甲狀腺功能正常的新診斷型糖尿病患者促甲狀腺激素水平與體內(nèi)脂肪分布相關(guān)研究

桑誼荃 孫 妍 劉學(xué)奎 耿厚法 徐 偉 梁 軍

下丘腦-垂體-甲狀腺軸參與人體糖、脂代謝調(diào)節(jié)與能量平衡[1]。眾所周知，甲狀腺激素水平變化與體重的增減密切相關(guān)，其中以促甲狀腺激素(TSH)升高為主要表現(xiàn)的亞臨床甲狀腺功能減退或臨床甲狀腺功能減退患者易伴發(fā)肥胖、高血糖、高脂血癥及非酒精性脂肪肝等多種代謝綜合征組分，即使在正常范圍內(nèi)的TSH，相對(duì)高水平的TSH與體重指數(shù)、腰圍等體測(cè)指標(biāo)相關(guān)[2,3]。另有研究發(fā)現(xiàn)TSH對(duì)腹部脂肪分布及非酒精性脂肪肝的發(fā)生存在影響，而腹型肥胖與非酒精性脂肪肝均是2型糖尿病的發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，由于研究人群、樣本量、脂肪評(píng)估方法的不同，正常范圍內(nèi)的TSH及甲狀腺激素水平與腹部脂肪分布、肝臟脂肪含量關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振是評(píng)估體內(nèi)脂肪含量及分布的金標(biāo)準(zhǔn)，定量CT(QCT)是利用CT掃描數(shù)據(jù)，對(duì)脂肪面積和脂肪肝含量進(jìn)行精確測(cè)量的新技術(shù)，本研究旨以定量CT(QCT)測(cè)量體質(zhì)成分方法為手段，分析甲狀腺功能正常的新診斷2型糖尿病患者血清TSH水平與腹部脂肪分布、肝臟脂肪含量影響[4,5]。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：收集2016年2月～2019年1月于徐州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的新診斷的2型糖尿病患者的臨床資料126例，其中男性98例，女性28例。2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，非酒精性脂肪肝診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)會(huì)《非酒精性脂肪肝病診療指南(2010年修訂版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病急性并發(fā)癥。酗酒、病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、遺傳性及藥物性肝病及其他因素引起的肝損害。合并或既往診斷甲狀腺功能異常、甲狀腺手術(shù)史、甲狀腺激素替代治療史、下丘腦疾病、垂體疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤。肝腎功能或心功能不全。妊娠或哺乳女性。惡性腫瘤病史。急慢性炎癥、發(fā)熱、應(yīng)激、創(chuàng)傷。本研究經(jīng)徐州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，批件編號(hào)：XZXY-L-J-20200902-035，所有患者簽署知情同意書。

2.研究方法：記錄患者年齡、性別、職業(yè)，既往疾病史包括高血壓、冠心臟病、腦卒中病史等，生活方式包括吸煙、飲酒習(xí)慣。所有患者入院當(dāng)日測(cè)定身高、體重、腰圍及血壓，并計(jì)算BMI[體重/身高2(kg/m2)]。所有受試者于入院次日清晨空腹抽靜脈血，分離血清后，采用日立7600全自動(dòng)生化儀測(cè)定空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)的水平。高效液相色譜法(TOSOH，東曹上海生物科技公司)測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法(e601，瑞士羅氏公司)測(cè)定甲狀腺激素，包括游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)甲狀腺功能正常的診斷依據(jù)參照正常甲狀腺激素參考范圍TSH為0.3～5.0μIU/L，F(xiàn)T3為3.54～6.47pmol/L，F(xiàn)T4為7.93～14.56pmol/L。電化學(xué)發(fā)光方法(i2000，美國(guó)雅培公司)測(cè)定空腹胰島素(FINS)，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR=FPG×FINS/22.5)。

定量CT測(cè)量腹部脂肪及肝臟脂肪，采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的OPTIMA，680進(jìn)行上腹部CT平掃，將美國(guó)Mindway公司的5樣本固體體膜，置于掃描床上，掃描參數(shù)：管電流250mA，管電壓120kV，層厚1.25mm，掃描圖像上傳至QC Pro工作站，由兩名有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生運(yùn)用QCT Pro軟件中組織成分模塊測(cè)量L2中心層面腹部脂肪，軟件對(duì)脂肪成分自動(dòng)著色，以腹壁肌肉外緣界定腹內(nèi)脂肪與皮下脂肪。軟件自動(dòng)輸出腹部總脂肪(TFA)和腹內(nèi)脂肪(VFA)，兩者相減得腹部皮下脂肪(SFA)。運(yùn)用QCT Pro工作站腰椎骨密度測(cè)量功能，在肝右前葉、右后葉、肝左葉標(biāo)記感興趣區(qū)(ROI)，面積約290mm2，避開肝血管、膽管的影響，從QCT Pro軟件導(dǎo)出感興趣區(qū)的BMD值、校準(zhǔn)斜率、掃描野校準(zhǔn)系數(shù)，根據(jù)公式計(jì)算肝臟脂肪分?jǐn)?shù)將肝臟脂肪含量≥5%，定義為非酒精性脂肪肝(NAFLD)[6]。

結(jié) 果

1.不同水平促甲狀腺激素各組基線資料比較：本研究共納入新診斷的2型糖尿病患者126例，其中男性98例，女性28例，不同TSH各組間BMI、HbA1c、TFA、SFA、AST比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，F(xiàn)BG、FINS、SBP、DBP、TC、TG、LDL、HDL、FT3、FT4、FT3/FT4、VFA、肝臟脂肪含量、非酒精性脂肪肝患病率組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 不同水平促甲狀腺激素各組基線資料比較

2.腹部脂肪分布與血清TSH水平的相關(guān)性：血清TSH與腹部皮下脂肪呈正相關(guān)(r=0.189，P=0.036)，與腹部總脂肪、腹內(nèi)脂肪無(wú)明顯相關(guān)性(圖1)。

圖1 血清TSH水平與腹部脂肪分布的相關(guān)性A.血清TSH與腹部總脂肪無(wú)明顯相關(guān)；B.血清TSH與腹內(nèi)脂肪無(wú)明顯相關(guān)；C.血清TSH與腹部皮下脂肪呈正相關(guān)

3.血清TSH與腹部皮下脂肪相關(guān)的線性回歸分析：多因素線性回歸方程顯示，在校正年齡、性別、血壓、血脂空腹胰島素和空腹血糖之后，TSH仍然是腹部皮下脂肪增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

討 論

隨著人們生活方式的改變，超重和肥胖患病人群日益增加，肥胖導(dǎo)致的體內(nèi)脂肪異常分布與沉積，如腹型肥胖、非酒精性脂肪肝，參與胰島素抵抗的發(fā)生，是2型糖尿病、高血壓、高脂血癥等心血管疾病相關(guān)的代謝綜合征的最重要的危險(xiǎn)因素，研究發(fā)現(xiàn)不同部位的體脂聚集與糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)程度影響不同，可能與不同部位的脂肪組織的生物學(xué)功能不同相關(guān)[7,8]。雖然肥胖的發(fā)生很大程度上歸因于能量攝入和消耗的不平衡，但同時(shí)也受體內(nèi)多種激素的調(diào)節(jié)，研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素、胰島素、甲狀腺激素對(duì)肥胖和體脂分布均可產(chǎn)生影響，同時(shí)體重增加對(duì)上述激素水平產(chǎn)生影響，下丘腦-垂體-甲狀腺軸及TSH受體軸是目前研究肥胖及能量平衡調(diào)節(jié)的研究熱點(diǎn)，在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中探討血清TSH及甲狀腺激素與肥胖、體脂分布、臟器脂肪沉積的關(guān)系，對(duì)防治肥胖及相關(guān)的2型糖尿病相關(guān)代謝疾病具有重要意義[9]。

表2 TSH與腹部皮下脂肪相關(guān)的線性回歸分析

本研究發(fā)現(xiàn)在新診斷的2型糖尿病患者中，正常甲狀腺功能范圍內(nèi)，血清TSH與BMI呈正相關(guān)。既往多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)在甲狀腺功能正常的非糖尿病肥胖及超重人群中，相對(duì)較高的TSH與BMI、腰圍等肥胖體測(cè)指標(biāo)呈正相關(guān)，其中美國(guó)開展的一項(xiàng)健康成人體檢人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在非糖尿病人群中，TSH與BMI、腰圍呈正相關(guān)，雖然BMI與肥胖相關(guān)，但并不能精確反映腹部脂肪含量與分布的差異及臟器脂肪沉積的真實(shí)情況，與其他人種比較，相同BMI情況下，亞洲人擁有更高的體脂含量[10,11]。本研究以QCT為手段，進(jìn)一步測(cè)量腹部總脂肪面積、腹部皮下脂肪面積、內(nèi)臟脂肪面積，發(fā)現(xiàn)在新診斷的2型糖尿病患者中，正常范圍內(nèi)高水平的TSH與腹部皮下脂肪面積呈正相關(guān)。校正年齡、性別、空腹血糖、空腹胰島素后上述相關(guān)性仍存在。Alevizaki等[12]較早運(yùn)用超聲方法評(píng)估健康體檢人群正常范圍內(nèi)TSH與體脂分布的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能正常超重患者較高的TSH與腹部皮下脂肪呈正相關(guān)，但校正年齡、性別、胰島素抵抗等指標(biāo)后上述相關(guān)性消失。賴亞新等[13]運(yùn)用核磁共振方法研究健康體檢人群腹部脂肪分布發(fā)現(xiàn)，在體檢人群中發(fā)現(xiàn)血清TSH與腹部皮下脂肪相關(guān)，與本研究結(jié)果一致，但該研究納入了亞臨床甲狀腺功能減退的人群。Kornetova等[14]運(yùn)用超聲方法研究66歲以上患有血管性疾病的人群，發(fā)現(xiàn)正常范圍內(nèi)高水平TSH與內(nèi)臟脂肪面積增加有關(guān)。

Bocco等[15]運(yùn)用普通CT評(píng)估肥胖及超重患者腹部脂肪體積發(fā)現(xiàn)，正常范圍內(nèi)TSH與腹內(nèi)脂肪體積呈正相關(guān)，上述研究表明正常范圍內(nèi)微弱的TSH變化參與了體脂分布的調(diào)節(jié)，但研究結(jié)果存在差異，可能與人群的選擇、體脂分布的評(píng)估方法及血清TSH參考范圍有關(guān)，關(guān)于血清TSH與體脂含量及分布差異的影響可能機(jī)制，有研究認(rèn)為TSH受體廣泛的表達(dá)在脂肪組織、肝臟等器官和組織表面，TSH可促使前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞，誘導(dǎo)脂肪生成，導(dǎo)致體重增加[16]。與腹內(nèi)脂肪比較，皮下脂肪有更高的TSH受體基因的表達(dá)，這與皮下脂肪更高的脂肪儲(chǔ)存能力相當(dāng)，另有研究認(rèn)為瘦素是聯(lián)系下丘腦-垂體-甲狀腺軸與肥胖之間的重要因子，瘦素是由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的重要的脂肪因子，與肥胖發(fā)生密切相關(guān)，其與體內(nèi)脂肪組織含量呈正比，主要參與調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)以及食欲，其中皮下脂肪是瘦素的主要來(lái)源，瘦素可刺激下丘腦促甲狀腺激素釋放激素基因的表達(dá)，提高循環(huán)中TSH及甲狀腺激素水平，進(jìn)而提高機(jī)體的基礎(chǔ)代謝率，以對(duì)抗體內(nèi)脂肪積聚，從而維持能量平衡[17]。本研究?jī)H發(fā)現(xiàn)TSH與腹部皮下脂肪呈正相關(guān)，并未發(fā)現(xiàn)FT3、FT4及FT3/FT4與脂肪分布的影響，筆者推斷在2型糖尿病發(fā)生早期階段下丘腦-垂體-甲狀腺軸可能對(duì)機(jī)體能量的平衡的調(diào)節(jié)受到影響，相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是肥胖導(dǎo)致臟器脂肪沉積的最常見的表現(xiàn)，是2型糖尿病的高危因素，約為42.1%～75.2%[18]。本研究納入新診斷的2型糖尿病患者，以肝臟脂肪含量≥5%為切點(diǎn)，新診斷的2型糖尿病患者中，非酒精性脂肪肝的檢出率為53.3%，本研究和上述研究結(jié)論一致。血清TSH及甲狀腺激素是調(diào)節(jié)脂代謝的重要激素，可能參與了糖尿病患者非酒精性脂肪肝的發(fā)生，目前關(guān)于正常范圍內(nèi)甲狀腺功能與非酒精性脂肪肝的相關(guān)性，研究結(jié)論存在爭(zhēng)議，部分研究認(rèn)為FT3與非酒精性脂肪肝的發(fā)生相關(guān)，其中Chen等[19]在一項(xiàng)大樣本社區(qū)人群前瞻性隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3與女性非酒精脂肪肝發(fā)生密切相關(guān)。Huang等[20]在經(jīng)治療的甲狀腺功能正常的2型糖尿病人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)血清TSH與FT3是2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的危險(xiǎn)因素，但也國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為血清TSH與非酒精性脂肪肝的發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性，以上關(guān)于非酒精性脂肪肝的評(píng)估方法為超聲方法，但超聲方法僅是定性分析，而彩超脂肪浸潤(rùn)<20%的情況下出現(xiàn)低估的可能，關(guān)于甲狀腺功能正常的新診斷2型糖尿病患者甲狀腺功能與非酒精性脂肪肝的相關(guān)研究較少，筆者以定量CT為手段，精確測(cè)量肝臟脂肪含量，未發(fā)現(xiàn)血清TSH及甲狀腺激素與非酒精性脂肪肝的相關(guān)性。

綜上所述，以定量CT為手段，精確測(cè)量腹部脂肪分布與肝臟脂肪含量，在新診斷的2型糖尿病患者發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者血清TSH與腹部皮下脂肪相關(guān)，與內(nèi)臟脂肪、肝臟脂肪含量無(wú)明顯相關(guān)性，本研究結(jié)果提示在新診斷的2型糖尿病患者中，正常范圍內(nèi)，血清TSH可能參與了體內(nèi)脂肪分布的調(diào)節(jié)，但本研究為小樣本量、橫斷面研究，尚不能解釋血清TSH與腹部皮下脂肪增加的因果關(guān)系，今后仍需擴(kuò)大樣本量及開展前瞻性隨訪研究予以闡明相關(guān)機(jī)制。