化療聯(lián)合微波消融序貫治療結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的療效分析

羅 敏 莫娟梅 李 濤 王紅治 聞世龍 姚麗君

結(jié)直腸癌是世界第四大致命癌癥，每年可造成約90萬人死亡[1]。肝臟是結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的最常見部位，確診患者中近50%的患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，若不進(jìn)行治療，患者中位生存期僅為6～9個(gè)月，肝切除術(shù)是治療該病的首選，但由于肝轉(zhuǎn)移瘤無法清除，許多患者失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)[2～4]。目前，臨床上常采用化療、熱消融、免疫療法等治療結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移。然而，單純化療的控制效果遠(yuǎn)達(dá)不到預(yù)期，為進(jìn)一步提高治療效果，筆者采用化療序貫微波消融序貫化療方案治療結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移取得了較優(yōu)的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料：隨機(jī)選取2017年6月～2018年12月筆者醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者90例，且根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南需行FOLFIRI(伊立替康+四氫葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)或FOLFOX(奧沙利鉑+四氫葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)方案治療。采用數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為單純化療組、微波消融序貫化療組和化療序貫微波消融序貫化療組，每組30例，患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 患者一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)結(jié)直腸癌根治術(shù)治療，術(shù)后病理診斷出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移；②肝轉(zhuǎn)移瘤單個(gè)最大直徑≤6.0cm，數(shù)目<5個(gè)；③無其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④無微波及化療禁忌證；⑤無法手術(shù)或患者本人拒絕手術(shù)；⑥患者年齡為18～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者預(yù)期生存期<8周；②心臟、肝臟、腎臟等嚴(yán)重不全者；③發(fā)現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移灶。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有入組患者均知情并同意參與本研究。

2.治療方法：單純化療組根據(jù)患者病情給予FOLFIRI或FOLFOX方案治療，兩種治療方案均以14 天為1個(gè)周期，化療6個(gè)周期。微波消融序貫化療組先行超聲引導(dǎo)下微波消融術(shù)，術(shù)后2周再行化療6個(gè)周期?；熜蜇炍⒉ㄏ谛蜇灮熃M先行化療2個(gè)周期后再行微波消融術(shù)，術(shù)后2周再給予化療4個(gè)周期。微波消融術(shù)具體步驟為：術(shù)前1天根據(jù)CT進(jìn)行腫瘤定位，預(yù)估穿刺位點(diǎn)。使用2%利多卡因?qū)Υ┐厅c(diǎn)進(jìn)行局部麻醉，在超聲引導(dǎo)下將微波電極插入腫瘤中央偏深部區(qū)域，盡量沿腫瘤長軸進(jìn)針，設(shè)定微波頻率為2450MHz，微波功率為60～80W，根據(jù)腫瘤大小和位置確定消融時(shí)間6～15min，消融后緩慢拔出微波電極，于穿刺點(diǎn)行針道消融10～20s，然后局部消毒包扎。

3.觀察指標(biāo)：(1)臨床療效評(píng)價(jià)：各組行肝臟CT增強(qiáng)檢查評(píng)估治療后患者腫瘤控制狀況。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行臨床療效評(píng)估，記錄患者完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)例數(shù)，腫瘤緩解率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。(2)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：根據(jù)NCICTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行化療不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，分為0～4級(jí)，3～4級(jí)為嚴(yán)重不良反應(yīng)。(3)生存情況評(píng)價(jià)：各組患者經(jīng)治療后，對(duì)其進(jìn)行為期3年的隨訪，以電話形式隨訪(3～6)個(gè)月/次，記錄患者的無疾病進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)、總體生存期(overall survival, OS)。(4)腫瘤血清標(biāo)志物檢測：各組患者于治療前、后抽取外周血液3ml，離心分離血清，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測血清癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原(CA19-9)水平，記錄患者轉(zhuǎn)陰例數(shù)。

結(jié) 果

1.腫瘤療效比較：各組患者的臨床療效結(jié)果顯示，與單純化療組比較，微波消融序貫化療組和化療序貫微波消融序貫化療組的RR均顯著升高(P<0.05)，且化療序貫微波消融序貫化療組的RR顯著高于微波消融序貫化療組(P<0.05)，詳見表2。

表2 各組患者的臨床療效比較[n(%)]

2.不良反應(yīng)情況比較：監(jiān)測患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況，與單純化療組比較，微波消融序貫化療組和化療序貫微波消融序貫化療組的血小板計(jì)數(shù)減少、惡心、嘔吐、骨髓抑制反應(yīng)均顯著降低(P<0.05)，且化療序貫微波消融序貫化療組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和神經(jīng)毒性反應(yīng)也顯著降低(P<0.05)，各組腹瀉反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 各組患者不良反應(yīng)比較[n(%)]

3.患者生存情況比較：以PFS和OS評(píng)價(jià)患者的生存情況，單純化療組、微波消融序貫化療組和化療序貫微波消融序貫化療組的的病死率分別為76.67%(23/30)、46.67%(14/30)和30.00%(9/30)。其中，單純化療組、微波消融序貫化療組和化療序貫微波消融序貫化療組的中位PFS分別為12(95 % CI：8.1～15.9)、20(95 % CI：17.4～22.6)和21(95% CI：18.7～23.3)個(gè)月，與單純化療組比較，微波消融序貫化療組和化療序貫微波消融序貫化療組的PFS均顯著升高(Log-rankχ2=4.573，14.646，P<0.05)，且化療序貫微波消融序貫化療組的PFS顯著高于微波消融序貫化療組(Log-rankχ2=4.026，P<0.05)；單純化療組、微波消融序貫化療組、化療序貫微波消融序貫化療組的中位OS分別為23(95 % CI：18.3～27.7)、27(95 % CI：21.9～32.1)、34(95 % CI：32.6～35.4)個(gè)月，與單純化療組比較，微波消融序貫化療組和化療序貫微波消融序貫化療組的OS均顯著升高(Log-rankχ2=3.996，14.515，P<0.05)，且化療序貫微波消融序貫化療組的OS顯著高于微波消融序貫化療組(Log-rankχ2=3.914，P<0.05)，詳見表4、圖1、圖2。

圖1 各組患者PFS的Kaplan-Meier曲線

圖2 各組患者OS的Kaplan-Meier曲線

表4 各組患者的生存情況比較(月，中位生存時(shí)間)

4.患者腫瘤血清標(biāo)志物比較：血清CEA和CA19-9水平陽性是反映結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病情加重的常見標(biāo)志物，比較各組患者血清CEA和CA19-9轉(zhuǎn)陰率，結(jié)果顯示，與單純化療組比較，微波消融序貫化療組和化療序貫微波消融序貫化療組的CEA和CA19-9轉(zhuǎn)陰率均顯著升高(P<0.05)，且化療序貫微波消融序貫化療組的CEA轉(zhuǎn)陰率顯著高于微波消融序貫化療組(P<0.05)，詳見表5。

表5 各組患者血清CEA和CA19-9轉(zhuǎn)陰率比較[n(%)]

討 論

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌治療中的一大挑戰(zhàn)，也是影響患者預(yù)后的重要因素。對(duì)于可切除的單灶或多灶肝轉(zhuǎn)移，根治性肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)切除肝病變是可行的。然而，臨床上患者常因肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤多發(fā)、位置臨近大血管膽管、肝功能儲(chǔ)備差以及合并其他嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病等失去手術(shù)的機(jī)會(huì)。據(jù)報(bào)道，只有10%～15%的肝轉(zhuǎn)移患者可進(jìn)行肝部分切除術(shù)[5]。在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤的治療中，使用熱消融法安全、有效，被認(rèn)為是肝切除術(shù)的一種替代方式，且對(duì)于與其他器官和主要血管/膽管適當(dāng)位置的距離<3cm(最好距離<2cm)的腫瘤，消融治療是最有效的[6,7]。

熱消融術(shù)中微波消融和射頻消融在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中較為普遍[8]。然而微波具有優(yōu)于射頻的優(yōu)勢：微波可穿透生物材料，改善了向周圍組織的傳導(dǎo)，組織加熱更均勻[9,10]。大量研究證實(shí)，微波消融治療結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移瘤避免了廣泛的肝切除，同時(shí)保證了治療效果，該手術(shù)具有安全、可行、重現(xiàn)性好、微創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，并且可以對(duì)切除困難部位的病變進(jìn)行消融[11,12]。另有相關(guān)文獻(xiàn)也顯示，射頻消融治療的患者中有4%～33%發(fā)生了嚴(yán)重并發(fā)癥，肝臟病變?cè)?2～49個(gè)月隨訪時(shí)的局部進(jìn)展率為2.8%～29.7%，而微波消融治療的患者中只有0%～19%發(fā)生了并發(fā)癥，肝臟病變?cè)?～19個(gè)月隨訪時(shí)的局部進(jìn)展率為2.7%～12.5%[13]。筆者認(rèn)為對(duì)于無法手術(shù)或拒絕手術(shù)的患者，微波消融術(shù)可作為治療結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的首選途徑。

然而，微波消融治療被歸類為局部治療，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移主要是血源性轉(zhuǎn)移。因此，微波消融和全身化學(xué)療法對(duì)于殺死循環(huán)中的癌細(xì)胞，抑制腫瘤復(fù)發(fā)和控制腫瘤進(jìn)展是必不可少的。FOLFIRI和FOLFOX均為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線化療方案，但FOLFOX易引起神經(jīng)病變，F(xiàn)OLFIRI易引起胃腸道不良反應(yīng)，且患者OS也并不理想[14]。近年來研究顯示，射頻消融聯(lián)合FOLFOX治療無法手術(shù)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的療效及OS顯著優(yōu)于單純FOLFOX，前者病死率為65.0%，中位OS為45.6個(gè)月，而后者病死率為89.8%，中位OS為40.5個(gè)月，表明在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)用消融可有效提高患者OS[15]。在腫瘤標(biāo)志物中，血清CEA和CA19-9水平常作為結(jié)直腸癌早期療效及疾病進(jìn)展的預(yù)測指標(biāo)[16]。研究表明微波消融術(shù)聯(lián)合化療夾心模式治療直結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移癌安全可靠，可有效促進(jìn)CEA和CA19-9轉(zhuǎn)陰，療效優(yōu)于單純化療，進(jìn)一步提示微波消融聯(lián)合化療效果更優(yōu)，但該研究樣本例數(shù)及觀察指標(biāo)較少，具有一定的局限性[17]。

本研究比較了單純化療、微波消融序貫化療、化療序貫微波消融序貫化療3種方案治療結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的療效，發(fā)現(xiàn)與單純化療組比較，微波消融序貫化療組和化療序貫微波消融序貫化療組的RR、PFS、OS及CEA、CA19-9轉(zhuǎn)陰率均顯著升高，血小板計(jì)數(shù)減少、惡心、嘔吐、骨髓抑制反應(yīng)均顯著降低，且化療序貫微波消融序貫化療組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和神經(jīng)毒性反應(yīng)均顯著降低，表明微波消融可增加局部療效，與全身化療相輔相成，減少不良反應(yīng)并增加患者生存時(shí)間，進(jìn)一步提高療效并改善預(yù)后；此外，化療序貫微波消融序貫化療組的RR、PFS、OS及CEA轉(zhuǎn)陰率均顯著高于微波消融序貫化療組，進(jìn)一步表明化療序貫微波消融序貫化療夾心模式的效果更優(yōu)，筆者推測其原因可能是全身化療首先抑制了腫瘤生長和血源性轉(zhuǎn)移，這是先行微波局部消融無法達(dá)到的，化療后序貫微波消融增加了局部療效，再輔以化療進(jìn)一步使患者達(dá)到完全緩解，這不僅同時(shí)兼顧了全身與局部治療，還一定程度上減少了醫(yī)療資源的浪費(fèi)。對(duì)于無法手術(shù)或拒絕手術(shù)的結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者，化療序貫微波消融序貫化療方案可能是其首選途徑。

綜上所述，本研究表明化療序貫微波消融序貫化療方案治療結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的療效優(yōu)于單純化療和微波消融序貫化療，可有效提高RR、PFS、OS及CEA、CA19-9轉(zhuǎn)陰率，且不良反應(yīng)較少，值得臨床進(jìn)一步應(yīng)用及推廣。