基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療膜性腎病用藥規(guī)律研究

王如夢(mèng) 趙明明 余 怡 常美瑩 馬思佳 張 昱

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腎病科，北京 100091

膜性腎病（membranous nephropathy，MN）是成年人特發(fā)性腎病綜合征最常見(jiàn)的類型，其病理特征為腎小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚，約1/3 的患者能夠自發(fā)性緩解（全部和部分），約49%的患者會(huì)在10 年后發(fā)展為終末期腎衰竭[1-2]。目前尚無(wú)特定療效藥，主要使用激素加免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物，但是副作用大，復(fù)發(fā)率高，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重[3]。近些年，中醫(yī)藥對(duì)MN 的治療取得了一定的療效，可改善患者癥狀，減輕激素引起的不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。因此，本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘的方法總結(jié)近20 年中醫(yī)藥治療MN 的用藥規(guī)律，為臨床治療MN 提供新思路。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源

在中國(guó)知網(wǎng)的高級(jí)檢索中以“膜性腎病”O(jiān)R“特發(fā)性膜性腎病”AND“中醫(yī)藥”為主題詞收集中藥復(fù)方治療MN 的文獻(xiàn)，發(fā)表文獻(xiàn)的時(shí)間限定在2000 年1 月至2020 年9 月，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)225 條。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

中藥組方治療MN 的臨床研究、名家醫(yī)案；文獻(xiàn)方劑中含有明確的藥物組成；中藥劑型為湯劑或顆粒。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

繼發(fā)性MN（如乙肝相關(guān)性MN、狼瘡性MN、高血壓性MN 等）；重復(fù)文獻(xiàn)；綜述、理論探討、meta 分析，以及動(dòng)物、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)；中成藥或者藥物組成不明確的文獻(xiàn)。

1.4 處方篩選及藥名規(guī)范

根據(jù)上述納排標(biāo)準(zhǔn)，在225 篇文獻(xiàn)中共篩選出72 篇符合要求的相關(guān)文獻(xiàn)，包含72 首方劑、118 味中藥。參照全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》第9 版[4]以及《中華人民共和國(guó)藥典》2020 年版[5]對(duì)中藥名稱、四氣五味、歸經(jīng)等進(jìn)行規(guī)范化，如“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊藿”、“廣木香”統(tǒng)一為“木香”、“大力子”統(tǒng)一為“牛蒡子”等。

1.5 數(shù)據(jù)分析

運(yùn)用SPSS Modeler 18.0 對(duì)納入的中藥進(jìn)行可視化網(wǎng)絡(luò)分析，并通過(guò)Apriori 算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，利用SPSS Statistics 21.0 對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析[6-7]。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻數(shù)分析

對(duì)篩選得到的72 首方劑進(jìn)行用藥頻次統(tǒng)計(jì)，共包含116 味中藥（其中藤梨根、薺菜花未被《中藥學(xué)》以及《中華人民共和國(guó)藥典》收錄，故不予納入），獲得用藥頻次≥10 次的高頻中藥26 味，其中前5 位藥物是黃芪、茯苓、丹參、白術(shù)、當(dāng)歸。見(jiàn)表1。

表1 中藥處方治療膜性腎病使用頻次≥10 次的藥物

2.2 四氣五味及藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

藥物四氣總頻次為176 次，其中溫性藥物所占比例最高，為37.5%，其次是寒性和平性藥物，分別為33.5%、22.2%，見(jiàn)表2。藥物五味總頻次為284 次，其中甘性藥物使用最多，為87 次，其次是苦性和辛性藥物，分別為78、73 次，見(jiàn)表3。藥物歸經(jīng)總頻次為442 次，歸腎經(jīng)的藥物最多，其次是肺經(jīng)、脾經(jīng)、肝經(jīng)，見(jiàn)表4。

表2 高頻藥物四氣頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

表3 高頻藥物五味頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

表4 高頻藥物歸經(jīng)頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

應(yīng)用SPSS Modeler 18.0 軟件中的Apriori 算法對(duì)使用頻次≥10 次的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，以支持度和置信度反映前項(xiàng)和后項(xiàng)的關(guān)聯(lián)關(guān)系。設(shè)置最低支持度為10%，最低置信度為80%，最大前項(xiàng)數(shù)為2，進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。并對(duì)其進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化，通過(guò)線條的粗細(xì)判斷關(guān)聯(lián)聯(lián)系的強(qiáng)弱，如藥對(duì)黃芪-丹參、黃芪-白術(shù)、黃芪-當(dāng)歸的關(guān)系較強(qiáng)，且黃芪為核心藥物。見(jiàn)圖1。

圖1 高頻藥物網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 聚類分析

應(yīng)用SPSS Statistics 21.0 對(duì)26 味中藥（頻次≥10 次）進(jìn)行系統(tǒng)聚類，提取核心藥物組合，并在核心藥物組合的基礎(chǔ)上進(jìn)行核心組方分析，共得到4 個(gè)聚類方。見(jiàn)圖2。

圖2 高頻藥物系統(tǒng)聚類樹(shù)狀圖

3 討論

MN 根據(jù)其臨床表現(xiàn)可辨證歸屬為中醫(yī)學(xué)的“水腫”“虛勞”“尿濁”等范疇。目前MN 的中醫(yī)治療缺乏統(tǒng)一的病因病機(jī)觀、辨證分型和療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8-9]，但就其本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)基本達(dá)成一致，肺、脾、腎虧虛為本，水濕、瘀血、熱毒為標(biāo)[10-13]。

3.1 高頻藥物及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

通過(guò)對(duì)72 首處方及其包含的116 味中藥進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)臨床常用于治療MN 的中藥可分為以下幾類：健脾益氣類，包括黃芪、白術(shù)、黨參、山藥；補(bǔ)肝益腎類，包括山茱萸、金櫻子、芡實(shí)、淫羊藿、生地黃；利水滲濕類，包括車前子、薏苡仁、澤瀉；活血解毒類，包括水蛭、當(dāng)歸、赤芍、地龍、僵蠶、紅花、牡丹皮、白花蛇舌草、丹參?？梢?jiàn)脾腎虛損是MN 的主要內(nèi)在因素，水濕和瘀毒是重要的致病因素[14-16]。因此MN 的中醫(yī)治療應(yīng)該以健脾益腎治其本，佐以化濕、祛瘀、解毒等法。

藥對(duì)中藥配伍的基本單位，也是方劑配伍最核心的組成部分[17]。關(guān)聯(lián)規(guī)則可以反映兩個(gè)變量或多個(gè)變量的某種潛在聯(lián)系[18]。本研究通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析對(duì)組方中可能存在的藥對(duì)組合進(jìn)行了探索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：黃芪與其他藥物有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)關(guān)系，為治療MN 的核心藥物，黃芪與當(dāng)歸是治療MN 的核心藥對(duì)。兩藥是當(dāng)歸補(bǔ)血湯的藥物組成，當(dāng)歸補(bǔ)血湯出自李東垣的《內(nèi)外傷辨惑論》，方中黃芪與當(dāng)歸的比例達(dá)5∶1，黃芪的大劑量使用可以培補(bǔ)元?dú)?，助?dāng)歸以生血，當(dāng)歸養(yǎng)血和血，得黃芪補(bǔ)氣而血速生，藥味雖簡(jiǎn)，藥效頗佳。研究證實(shí)，當(dāng)歸補(bǔ)血湯能夠減輕糖尿病腎病的腎臟炎癥，保護(hù)腎功能[19]。

3.2 中藥歸經(jīng)及四氣五味分析

在歸經(jīng)方面以腎、肺、脾以及肝經(jīng)為主。用藥藥性以溫、寒為主，體現(xiàn)了各位醫(yī)家治療MN 時(shí)寒溫并用、相互佐制、平調(diào)陰陽(yáng)的治療思想。藥味以甘、苦、辛為主，體現(xiàn)了當(dāng)代醫(yī)家辛苦并進(jìn)、補(bǔ)瀉兼施的用藥特色。用藥基本符合肺脾腎虧虛為本，水濕、瘀血、熱毒為標(biāo)的病機(jī)。

3.3 系統(tǒng)聚類分析

聚類分析的思想就是先將所有樣品看成n 類，然后將距離最近的兩類合成新的一類，重復(fù)進(jìn)行下去直到所有樣品聚為一類[20]。通過(guò)聚類分析得到4 個(gè)聚類方。C1：金櫻子、芡實(shí)、白術(shù)、薏苡仁、丹參、益母草、白花蛇舌草。金櫻子、芡實(shí)相伍組成“水陸二仙丹”，能益腎澀精，固精縮尿；白術(shù)、薏苡仁健脾益氣，利水滲濕；丹參、益母草活血利水；白花蛇舌草清熱解毒。共奏補(bǔ)益脾腎、化瘀利水、清熱解毒之功，可用于MN 兼有熱毒血瘀患者的選方配伍。C2：黨參、淫羊藿、黃芪、當(dāng)歸、川芎、紅花、水蛭、地龍。方中黃芪、黨參健脾益氣；淫羊藿補(bǔ)腎助陽(yáng)，化生腎氣；川芎、紅花活血化瘀，與當(dāng)歸相伍補(bǔ)血活血，祛瘀而不傷正；水蛭、地龍祛風(fēng)通絡(luò)，活血消癥。全方共奏補(bǔ)脾益腎、化瘀通絡(luò)之效，用于脾腎虧虛兼有瘀血者。這與經(jīng)驗(yàn)方參芪蛭龍湯治療脾腎虧虛兼有瘀血的MN 治療思路相吻合[21]。C3：生地黃、丹皮、山茱萸、山藥、茯苓、澤瀉、車前子。該方以六味地黃湯加減組成，不過(guò)由原方中熟地?fù)Q為滋陰清熱力較強(qiáng)的生地黃，更能反映出本方傾向于清熱的治法，山藥平補(bǔ)肺脾腎三臟；山茱萸補(bǔ)益肝腎，澀精固脫；茯苓、澤瀉、車前子利水滲濕；牡丹皮清熱涼血活血。全方共奏滋陰益腎、清熱祛濕，可用于陰虛水停、津液輸布失常、濕熱內(nèi)停之證。C4：甘草、赤芍、黃芩。全方治療濕熱偏重、兼有瘀血之證。

通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘的方法總結(jié)現(xiàn)代醫(yī)家治療MN 的用藥規(guī)律，得出了治療MN 的高頻藥物以及藥物的四氣五味、歸經(jīng)情況、核心配伍和組方規(guī)律，為臨床用藥提供一定的參考。但是尚有一些不足之處，一方面，僅對(duì)中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了檢索，數(shù)據(jù)收集量較少，可能存在文獻(xiàn)遺漏的情況。另一方面，本文通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘的方法進(jìn)行了MN 的用藥經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，尚不能全面系統(tǒng)地詮釋當(dāng)代醫(yī)家治療MN 的治療特色，后續(xù)可進(jìn)行更深一步的挖掘與探討。