真武湯治療糖尿病腎病臨床效果的meta 分析

陳仕飛 高芳穎 陸 文 孫成力 陶慧琳

上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，上海 201900

糖尿病腎病是糖尿病常見(jiàn)的微血管病變，據(jù)報(bào)道，中國(guó)是糖尿病患病人數(shù)最多的國(guó)家，而糖尿病腎病已成為終末期腎病的主要原因之一[1-6]。目前，糖尿病腎病的整體治療效果欠佳，臨床進(jìn)展快，帶來(lái)嚴(yán)重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年的研究顯示[7-17]，真武湯能有效治療糖尿病腎病。然而，目前關(guān)于真武湯治療糖尿病腎病的研究大多止步于臨床觀察階段且樣本量較小，缺少對(duì)于多項(xiàng)研究成果的系統(tǒng)性總結(jié)。本研究應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)真武湯治療糖尿病腎病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用RevMan 5.3 系統(tǒng)評(píng)價(jià)真武湯治療糖尿病腎病的效果，為真武湯治療糖尿病腎病提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②根據(jù)相關(guān)指南[5-6]診斷為糖尿病腎病的患者；③年齡、性別、種族不限；④干預(yù)措施：對(duì)照組為西醫(yī)常規(guī)治療，實(shí)驗(yàn)組為西醫(yī)常規(guī)治療+真武湯；⑤結(jié)局指標(biāo)：總有效率、24 h 尿蛋白定量、血肌酐（serum creatinine，Scr）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②無(wú)關(guān)注結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；③關(guān)鍵數(shù)據(jù)缺失且無(wú)法聯(lián)系研究者的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索：以 “糖尿病腎病”“糖尿病腎臟疾病”“糖尿病腎臟病”“糖尿病性腎小球硬化癥”“真武湯” “Diabetic Kidney Disease” “Zhenwu Decoction”“Zhenwu Tang”等為檢索詞檢索CBM、中國(guó)知網(wǎng)（China National Knowledge Internet，CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang Database）、維普（VIP）、Cochrane Library、PubMed 和EMbase。其中英文檢索詞采用自由詞及Mesh 主題詞結(jié)合的方式。所有數(shù)據(jù)庫(kù)均從建庫(kù)檢索至2020 年11 月。并手工檢索上海中醫(yī)藥大學(xué)圖書(shū)館過(guò)刊資料庫(kù)。對(duì)所有文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追溯檢索，摘要性文獻(xiàn)盡量同作者聯(lián)系以取得原文。

1.4 文獻(xiàn)篩查和質(zhì)量評(píng)價(jià)

2 名研究者對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選。2 名研究者獨(dú)立應(yīng)用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。如遇分歧，同其他研究者協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行meta 分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）表示，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean differences，MD）表示。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。如P ＞0.1，I2＜50%，同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型；如P≤0.1，I2≥50%，分析解釋異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)某個(gè)結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)≥10 篇時(shí)，進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

共檢索出文獻(xiàn)374 篇，納入文獻(xiàn)11 篇，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)特征

共納入11 篇文獻(xiàn)[7-17]，糖尿病腎病患者共838 例，其中實(shí)驗(yàn)組418 例，對(duì)照組420 例，所有文獻(xiàn)均指出基線均衡，具有可比性。納入文獻(xiàn)特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入11 篇文獻(xiàn)，4 篇文獻(xiàn)[10,13,15-16]隨機(jī)化方法正確，為低風(fēng)險(xiǎn)，1 篇文獻(xiàn)[17]以就診順序隨機(jī)化，為高風(fēng)險(xiǎn)；所有文獻(xiàn)均未提及盲法及分配隱藏。所有文獻(xiàn)均未獲得原始研究方案。所有文獻(xiàn)基線均衡，無(wú)其他偏倚。見(jiàn)圖2～3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.4 meta 分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 8 項(xiàng)研究[7-9,11,14-17]報(bào)道了有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.90，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=4.62，95%CI：3.05～7.02，P ＜0.05）。見(jiàn)圖4。

圖4 總有效率的森林圖

2.4.2 24 h 尿蛋白定量 3 項(xiàng)研究[7-8,15]報(bào)道了24 h尿蛋白定量。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.19，I2=41%，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組24 h 尿蛋白定量低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.73，95%CI：-0.90～-0.57，P ＜0.05）。見(jiàn)圖5。

圖5 24 h 尿蛋白定量的森林圖

2.4.3 Scr 7 項(xiàng)研究[7-8,10,12-14,16]報(bào)道了Scr。異質(zhì)性檢驗(yàn)P ＜0.05，I2=67%，通過(guò)敏感性分析發(fā)現(xiàn)，去除文獻(xiàn)[10]后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.20，I2=32%），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組Scr 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-16.61，95%CI：-17.10～-16.12，P ＜0.05）。見(jiàn)圖6。

圖6 血肌酐的森林圖

2.4.4 FPG 6 項(xiàng)研究[8,10-11,14,16-17]報(bào)道了FPG。異質(zhì)性檢驗(yàn)P ＜0.05，I2=68%，通過(guò)敏感性分析發(fā)現(xiàn)去除文獻(xiàn)[8]后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.66，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的FPG 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.42，95%CI：-0.61～-0.23，P ＜0.05）。見(jiàn)圖7。

圖7 空腹血糖的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚

各結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)均＜10 篇，故不進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病腎病病位在腎，涉及肝脾肺等臟腑，其病機(jī)為氣陰兩虛、燥熱內(nèi)盛，日久陰損及陽(yáng)，陰陽(yáng)兩虛，燥熱灼傷陰津，致瘀、痰、濕等病理產(chǎn)物內(nèi)生，故糖尿病腎病多為本虛標(biāo)實(shí)。中醫(yī)學(xué)辨證將糖尿病腎病分為氣陰兩虛、濕濁內(nèi)阻、肝腎陰虛、脾腎陽(yáng)虛和陰陽(yáng)兩虛5 個(gè)證型，兼夾血瘀、痰濕、濕熱等[18-19]。根據(jù)其辨證分型，治以益氣養(yǎng)陰、健脾除濕、滋養(yǎng)肝腎、溫陽(yáng)利水、陰陽(yáng)雙補(bǔ)。在辨證的基礎(chǔ)上，針對(duì)脾腎陽(yáng)虛的糖尿病腎病患者，應(yīng)用具有溫陽(yáng)利水的真武湯治療。真武湯出自《傷寒論》，方中以附子溫腎化氣行水，為君藥；茯苓、白術(shù)健脾滲濕，為臣藥；生姜助附子散寒溫陽(yáng)、白芍溫和附子燥烈之性，為佐藥[20]。諸藥配伍，既溫補(bǔ)脾腎、利水祛濕，又養(yǎng)血活血。

現(xiàn)代研究顯示[21-25]，真武湯通過(guò)減少蛋白尿、降低氧化應(yīng)激水平、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)控p38MAPK 信號(hào)通路、調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)分子，從而起到保護(hù)腎功能的作用。

meta 分析結(jié)果顯示，真武湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療能有效治療糖尿病腎病，控制血糖，減少蛋白尿，改善氮質(zhì)血癥。但本研究中納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低、研究人群代表性較局限和真武湯化裁沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，可能導(dǎo)致選擇偏倚、測(cè)量偏倚和實(shí)施偏倚。故仍需更多高質(zhì)量、多中心的臨床研究一步驗(yàn)證。