左甲狀腺素鈉對孕中期亞臨床性甲狀腺功能減退癥患者血清鳶尾素水平、血脂及凝血功能的影響

鄧文娟 寧改君 王 靜 左麗娟

1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北張家口 075000

妊娠期臨床甲狀腺功能減退癥作為妊娠期婦女內(nèi)分泌性疾病之一，對孕產(chǎn)婦、胎兒及新生兒的生長發(fā)育帶來極大健康風(fēng)險[1-2]。臨床上，亞臨床性甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothroidism，SHT）較為常見[3]，SHT 的發(fā)生率占所有甲狀腺功能減退癥的90%以上[4]。鳶尾素是一種與糖脂代謝疾病密切相關(guān)的肌肉因子，近年來已被用作代謝性疾病的新診療靶點[5]。相關(guān)研究表明，SHT 患者的血清鳶尾素水平均明顯高于甲狀腺功能正常者，且SHT 患者血清鳶尾素水平與血清促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平有獨立相關(guān)性[6]。本課題組前期研究提示，血清鳶尾素水平對于妊娠期甲狀腺功能減退癥患者的臨床診斷具有一定價值[7-8]。此外，有學(xué)者研究表明，妊娠期SHT 患者存在一定的脂代謝和凝血功能異常的臨床表現(xiàn)[9]。既往關(guān)于左甲狀腺素鈉對妊娠期SHT 患者甲狀腺功能及妊娠結(jié)局的影響研究已有報道[10-12]，但其對孕中期SHT 患者血清鳶尾素水平、血脂水平及凝血功能的影響尚不清楚。本研究旨在探究左甲狀腺素鈉對孕中期SHT 患者的血清鳶尾素水平、血脂水平及凝血功能的影響，從而為孕中期SHT 患者的臨床診治提供新思路和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）倫理委員會審核并批準(zhǔn)通過（倫理審批號K2018146），所有研究對象對本研究知情。選取2018 年6 月至2020 年6 月于我院定期接受孕期檢查、圍產(chǎn)期保健的SHT 患者80 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對照組，各40 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①單胎妊娠；②年齡≥20 歲；③孕齡＜10 周前即完成首次孕期甲狀腺功能檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并多囊卵巢綜合征、糖尿病、高脂血癥、腫瘤等疾?。虎诤喜?yán)重心、肺、腎等臟器功能不全；③合并原發(fā)性高血壓及重度子癇前期；④有精神疾病史；⑤既往有甲狀腺功能減退癥病史，診斷為SHT[13]。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

對照組僅給予含碘飲食指導(dǎo)，避免放射性物質(zhì)接觸等常規(guī)性治療建議，并囑患者定期對甲狀腺功能與胎兒發(fā)育情況復(fù)查，治療4 周后檢測各項指標(biāo)。觀察組給予清晨空腹頓服左旋甲狀素鈉片（德國默克公司，生產(chǎn)批號：600UFE，規(guī)格：50 μg/片，100 片/盒）治療，并避免與妊娠時補(bǔ)充的鐵、維生素等劑同服。給藥劑量則依據(jù)患者血清TSH 水平檢測結(jié)果進(jìn)行制訂和階段調(diào)整，劑量控制在12.5～100.0 μg/d，1 次/d，每周復(fù)查1 次，治療4 周后檢測各項指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)

分別檢測兩組治療前后的如下指標(biāo)：①甲狀腺功能指標(biāo)及血脂指標(biāo)，抽取兩組清晨外周靜脈血清樣本后，利用7600 型全自動血液生化分析儀（日本日立公司）對血清TSH、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、甘油三脂（triglycerides，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平進(jìn)行檢測，檢測用TSH（生產(chǎn)批號：52368101）和FT4（生產(chǎn)批號：52813203）的試劑盒為羅氏公司生產(chǎn)，TG（生產(chǎn)批號：AUZ8790）、TC（生產(chǎn)批號：AUZ8183）、HDL-C（生產(chǎn)批號：AUZ8542）和LDL-C（生產(chǎn)批號：AUZ8357）試劑盒為貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)。②血清鳶尾素水平，采集兩組清晨外周靜脈血后，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗進(jìn)行血清鳶尾素水平的檢測，檢測過程嚴(yán)格遵照血清鳶尾素CUSABIO 公司提供的試劑盒（生產(chǎn)批號：HC5734）使用說明。③凝血功能指標(biāo)，采集兩組清晨外周靜脈全血樣本，利用CS 5100 型全自動血凝儀（日本Sysmex 公司）對凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶時間（activated partial thrombin time，APTT）和纖維蛋白原進(jìn)行檢測，檢測用PT（生產(chǎn)批號：565701A）、APTT（生產(chǎn)批號：562608A）和纖維蛋白原（生產(chǎn)批號：565061）試劑盒為德國西門子公司生產(chǎn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清甲狀腺功能指標(biāo)、鳶尾素水平比較

治療后，研究組TSH、鳶尾素水平低于治療前，且研究組TSH、鳶尾素水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清甲狀腺功能指標(biāo)、鳶尾素水平比較（）

表2 兩組治療前后血清甲狀腺功能指標(biāo)、鳶尾素水平比較（）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05。TSH：促甲狀腺素；FT4：游離甲狀腺素

2.2 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較

治療后，研究組TG、TC、LDL-C 高于治療前，HDL-C 高于治療前，且研究組TG、TC、LDL-C 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較（mmol/L，）

表3 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較（mmol/L，）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05。TG：甘油三脂；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

2.3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較

治療后，研究組PT、APTT 長于治療前，纖維蛋白原低于治療前，且研究組PT、APTT 長于對照組，纖維蛋白原低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較（）

表4 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05。PT：凝血酶原時間；APTT：活化部分凝血酶時間

3 討論

妊娠后，女性體內(nèi)代謝、免疫功能等會發(fā)生一定變化[14]，主要表現(xiàn)為人絨毛膜促性腺激素水平升高和腎臟對碘清除率增加等[15]。加之，胎兒會在妊娠期6～10 周開始增加甲狀腺激素的攝取，這導(dǎo)致妊娠期孕婦體內(nèi)甲狀腺功能的改變而增加SHT 的發(fā)生率。甲狀腺激素可直接參與胎兒的生長發(fā)育，其水平不足將引發(fā)早產(chǎn)等，水平升高則可增加先兆流產(chǎn)風(fēng)險，若不及時有效控制，可能導(dǎo)致流產(chǎn)、妊娠期高血壓、胎盤早剝等不良妊娠結(jié)局發(fā)生，甚至還可能會損害新生兒智力發(fā)育與行為能力[15-18]。左甲狀腺素鈉是目前臨床上治療妊娠期SHT 患者的首選藥物，但其對孕中期患者的各生理指標(biāo)的影響尚少見報道，而孕中期SHT 患者的各項生理指標(biāo)對于后期的調(diào)整用藥及妊娠結(jié)局十分關(guān)鍵。故研究孕中期SHT 患者的用藥后的各項生理指標(biāo)的變化有重要意義。

TSH、FT4是由腺垂體分泌，可促進(jìn)甲狀腺上皮細(xì)胞代謝，是評估甲狀腺功能的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)左甲狀腺素鈉治療4 周后，研究組血清TSH水平低于治療前和對照組，而FT4水平變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與其他學(xué)者研究結(jié)果基本一致[19-20]。值得注意的是，治療4 周后，研究組鳶尾素水平低于治療前和對照組。左甲狀腺素鈉是一種人工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉，進(jìn)入人體后與三碘甲狀腺原氨酸鈉受體結(jié)合并轉(zhuǎn)化為三碘甲狀腺原氨酸鈉，發(fā)揮與甲狀腺激素類似的作用，促進(jìn)機(jī)體物質(zhì)與糖脂代謝，反饋于腺垂體而減少TSH 的分泌。血清鳶尾素水平與TSH 水平呈正相關(guān)，血清TSH 水平的降低則抑制鳶尾素水平的代償性升高[21]，這對于孕中期SHT 患者的用藥后病情診斷有著重要意義。

毛玉山等[22]研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇、TG、載脂蛋白B 隨TSH 升高而逐漸升高，HDL-C 在TSH 異常組顯著降低，因此孕婦妊娠期甲狀腺功能減退時，會引起一定程度的血脂水平升高。血脂升高將直接導(dǎo)致患者血液黏稠度增加，使內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，抗凝血功能異常，從而激活內(nèi)源性凝血纖維蛋白溶解系統(tǒng)，凝血因子和血栓前物質(zhì)水平也顯著增加[23]，生化指標(biāo)上顯示為PT、APTT 的延長和纖維蛋白原水平的增加。本研究結(jié)果提示，經(jīng)左甲狀腺素鈉治療后，研究組血脂指標(biāo)TG、TC 和LDL-C 水平降低，而HDL-C 水平升高；凝血功能PT、APTT 延長，而纖維蛋白原降低?？赡芤驗榧谞钕偌に刈鳛轶w內(nèi)的調(diào)節(jié)因子參與機(jī)體代謝的各個環(huán)節(jié)，妊娠早期甲狀腺功能減退與糖脂代謝指標(biāo)變化密切相關(guān)[24]。妊娠期SHT 患者由于甲狀腺激素水平的降低，脂肪代謝減緩，且脂肪合成大于分解速度，表現(xiàn)為血脂相關(guān)的TG、TC 和LDL-C 水平的升高，而HDL-C 水平降低[25]。另外，甲狀腺激素可調(diào)節(jié)肝酯酶及脂蛋白酯酶的活性[26]，增加HDL-C 清道夫受體的表達(dá)，脂蛋白酯酶通過水解由TG 合成的脂蛋白而降低TG 水平，促進(jìn)膽固醇從這些脂蛋白到HDL-C的轉(zhuǎn)化，而脂蛋白酶水平在甲狀腺激素作用下增加[27]，因此研究組給藥后血脂水平和凝血功能得以糾正。

綜上所述，左甲狀腺素鈉不僅能提高孕中期SHT患者甲狀腺功能和降低血清鳶尾素水平，也在一定程度上改善了患者的血脂及凝血功能，對孕中期SHT患者生理指標(biāo)的糾正有著重要價值。