安吖啶合成工藝優(yōu)化

王宇斌

（海南卓科制藥有限公司，海南?？?571127）

1 概述

安吖啶為第一個吖啶類抗癌藥。它與腺嘌呤-胸腺嘧啶堿基對相互作用，阻止DNA復制和DNA合成。此外，它還可用于干擾細胞蛋白質的構象。臨床主要用于治療急性淋巴細胞性白血病和惡性淋巴瘤，對原發(fā)性肝癌以及轉移入肝的腫瘤也有一定的治療作用，與其他抗腫瘤藥聯(lián)合使用可明顯提高難治性與復發(fā)性白血病治療的有效率。

1.1 安吖啶基本情況

安吖啶，中文化學名N-[4-（9-吖啶基胺）-3-甲氧基苯基]-甲磺酰胺，英文化學名N-[（9-acridinylamino）-3-methoxypheny]-methanesulfonamide，分子式C21H19N3O3S，分子量393.47。

安吖啶原料藥為橙紅色結晶性粉末，在二甲基乙酰胺中易溶，在甲醇或氯仿中微溶，在乙醇中極微溶解，在水中不溶，在冰醋酸中略溶。

1.2 安吖啶的合成方法

根據(jù)文獻報道，目前安吖啶的合成工藝主要有3種，經(jīng)相關文獻研究并選擇了最優(yōu)的工藝，經(jīng)實驗證明，該工藝方法縮短了反應時間，同時對環(huán)境污染相對較小，處理過程簡便，總收率達39%（以9-氯吖啶計）。

該工藝方法為以2-甲氧基-4-硝基苯胺為原料，與9-氯吖啶發(fā)生親核取代反應生成3-甲氧基-4-（9-吖啶基氨基）硝基苯①，經(jīng)氫氣還原得3-甲氧基-4-（9-吖啶基氨基）苯胺②，然后甲磺酰化得安吖啶③。制備3-甲氧基-4-（9-吖啶基氨基）硝基苯①時用無水乙醇和氯仿混合作為溶劑，反應時間為12h，制備3-甲氧基-4-（9-吖啶基氨基）苯胺②使用氯化亞錫在濃鹽酸中進行還原反應，制備安吖啶③時以二氯甲烷作溶劑，三乙胺作為縛酸劑。首先從制備①來看，溶劑中使用到氯仿，毒性大，有麻醉性，可致癌，并且為易制毒管制品，使用、采購均有一定限制。制備②時用到濃鹽酸為易制毒管制品，且易揮發(fā)、刺激性強，使用、采購均有一定限制。制備③時用到三乙胺，有強烈的氨臭味，毒性大且易燃易爆，使用上有一定危險性，該工藝方法雖相對其他工藝方法較優(yōu)，但要產(chǎn)生更大的經(jīng)濟效益并更加適合工業(yè)化生產(chǎn)，仍可進一步優(yōu)化。

2 實驗部分

2.1 安吖啶合成反應方程式

如圖1所示。

圖1 安吖啶合成反應方程式

2.2 實驗操作

實驗批號為Y-20210401，所購起始物料9-氯吖啶（遼寧博美醫(yī)藥科技有限公司，批號：20210301），3-甲氧-4-胺基-苯基甲磺酰胺（遼寧博美醫(yī)藥科技有限公司，批號：20210301），操作步驟為：將30g 9-氯吖啶加入240g 95%乙醇中，溫度加熱至80℃，依次加入13.7g碳酸氫鈉和33.6g 3-甲氧-4-胺基-苯基甲磺酰胺，保持溫度反應時間約4h，取樣進行HPLC檢測反應終點，反應完全，降溫至常溫，依次加入500g水和200g乙酸乙酯，攪拌析晶2h后抽濾，得安吖啶粗濕品51.6g。將安吖啶粗濕品50.6g加入101.2g N，N-二甲基乙酰胺中攪拌溶解，抽濾，濾液中緩慢滴加入253g水，滴加完畢攪拌析晶2h后抽濾，用101.2g水打漿洗滌濾餅，抽干，于90℃真空干燥至恒重，得安吖啶44.6g，總收率（以9-氯吖啶計）80.73%。

2.3 分析方法及標準

2.3.1 反應終點檢測條件

①色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；

②洗脫方式：等度洗脫；

③流動相：甲醇∶水：磷酸=60∶39∶1，三乙胺調節(jié)pH至5.5；

④柱溫：30℃；

⑤檢測波長：266nm；

⑥檢測時間：30min；

⑦流速：1.0mL/min；

⑧進樣量：20μL；

⑨供試品溶液配制：精密量取1mL，加流動相稀釋至100mL，搖勻；再精密量取5mL，加流動相稀釋至50mL，搖勻，稀釋成0.2mg/mL的溶液；

⑩標準：以面積歸一化法計算，安吖啶的含量（轉化率）不得低于90%。

2.3.2 安吖啶有關物質檢測條件

①色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；

②洗脫方式：等度洗脫；

③流動相∶甲醇∶水∶磷酸=60∶39∶1，三乙胺調節(jié)pH至5.5；

④柱溫：30℃；

⑤檢測波長：266nm；

⑥檢測時間：主峰Rt的4倍；

⑦流速：1.0mL/min；

⑧進樣量：20μL；

⑨供試品溶液配制：取本品18.0～22.0mg，精密稱定，置于50mL量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2mL，置于20mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，制成每1mL中約含40μg的溶液；

⑩對照品溶液配制：精密量取供試品1ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度搖勻；

3 檢驗結果

Y-20210401批反應終點檢測安吖啶的含量（轉化率）為95.696%，保留時間3.82，高效液相色譜檢驗結果，如表1所示；成品有關物質高效液相色譜檢驗結果，如表2所示，經(jīng)計算得出單個雜質0.4%，雜質總量0.4%。

表1 Y-20210401批反應終點高效液相色譜檢驗結果

表2 Y-20210401批有關物質供試品高效液相色譜檢驗結果

4 結束語

通過對安吖啶工藝優(yōu)化的研究，掌握了生產(chǎn)周期短、操作方便的合成工藝，不僅起始物料在市場上容易購買，生產(chǎn)過程中用到的溶劑均為普通易得，對人員、環(huán)境傷害性不大，安全風險較小，制備的產(chǎn)品純度高，收率也很高。所以該合成工藝，對制藥企業(yè)來說，能很好地實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，而且對物料采購、人員生產(chǎn)操作、設備選型配置、產(chǎn)品檢驗及質量等方面，都能有效的實施和控制，在抗腫瘤藥物中能得到很好的發(fā)展。