腎癌診療相關(guān)進(jìn)展

李凡 管維

腎癌是泌尿系統(tǒng)最常見的腫瘤之一，全球每年大約40萬人罹患腎臟惡性腫瘤，其中17.5萬人死于此疾病[1]。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)展和體檢篩查力度的加大，超過60%的病人在診斷時(shí)屬于無臨床癥狀的早期腫瘤，通過腎根治性切除或保留腎單位的手術(shù)治療，這些病人均能獲得良好的預(yù)后。但仍有部分病人在診斷時(shí)或逐步進(jìn)展至晚期腎癌，存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人約占所有病人的17%。這些病人需要進(jìn)行綜合治療才有望改善預(yù)后。腎癌的診療進(jìn)展也主要是集中在上述方向。

一、腎癌的藥物治療進(jìn)展

近年來，泌尿系腫瘤臨床藥物治療研究進(jìn)展最快的是免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)的應(yīng)用，其主要包括程序性細(xì)胞死亡-1(PD-1)、程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)以及細(xì)胞毒性T細(xì)胞淋巴抗原-4(CTLA-4)抑制劑的應(yīng)用。腎癌具有天然化療不敏感性，在使用mTOR抑制劑或者血管生成(VEGF)抑制劑后容易產(chǎn)生耐藥性，因而為ICI在腎癌的治療領(lǐng)域中的應(yīng)用提供了機(jī)遇。

目前，酪氨酸酶抑制劑(TKI)聯(lián)合ICI或者雙ICI聯(lián)合治療方案已經(jīng)成為晚期腎癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)、歐洲泌尿外科協(xié)會(EAU)等腎癌診療指南中對于低危晚期腎癌病人，推薦舒尼替尼、培唑帕尼或阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗(Pembrolizumab)作為一線治療方案。然而，對于低危病人使用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗雙ICI治療方案的療效并不優(yōu)于TKI單藥治療方案。相反，對于中高危晚期腎癌病人，指南推薦阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗，或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗雙ICI作為一線治療方案[2]。KEYNOTE-426的Ⅲ期研究中在對比阿西替尼聯(lián)合帕博利珠單抗對比舒尼替尼單藥后發(fā)現(xiàn)，前者能延長病人的總生存期和無進(jìn)展生存期，并顯著提高病人的客觀緩解率(ORR 59.3% vs.35.7%)[3]。Checkmate214研究結(jié)論指出，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗與舒尼替尼單藥相比，兩者中位總生存期分別為18個(gè)月和12個(gè)月，而無進(jìn)展生存期分別為11.6個(gè)月和8.6個(gè)月，聯(lián)合用藥療效顯著優(yōu)于舒尼替尼單藥療效[4]。然而，不論病人的危險(xiǎn)度如何，目前的研究均指出，如果不考慮ICI不良反應(yīng)對病人生存質(zhì)量(Qol)的影響，使用ICI組病人的完全緩解率(CR)均高于舒尼替尼單藥治療的病人[5]。這提示接受ICI治療的病人與以往TKI單藥治療相比，可能獲得更好的遠(yuǎn)期預(yù)后。

去年一項(xiàng)Ⅲ期、開放、多中心、隨機(jī)對照研究(CheckMate 9ER)的結(jié)論指出，對于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌病人，一線使用納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼(Cabozantinib)與舒尼替尼單藥對比，盡管尚未達(dá)到研究終點(diǎn)，無法判斷兩組病人總生存率(OS)之間的差異，但聯(lián)合ICI用藥組病人的中位無進(jìn)展生存期(mPFS)顯著延長(16.6個(gè)月 vs.8.3個(gè)月)。此外，兩組病人藥物總體不良事件的發(fā)生率相似，納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼組病人3級以上不良事件發(fā)生率略高(60.6% vs 50.9%)，聯(lián)合治療組中約有19%的病人需要采用皮質(zhì)類固醇治療不良反應(yīng)[6]。在另一項(xiàng)評估阿特珠單抗(Atezolizumab) 聯(lián)合卡博替尼一線治療腎細(xì)胞癌的安全性和有效性研究(COSMIC-021)里，研究者依據(jù)卡博替尼的使用劑量將病人分為40 mg和60 mg兩組。兩組病人的ORR分別為53%和58%，疾病控制率(DCR)均超過90%(94% vs 92%)。兩組病人mPFS分別為19.5個(gè)月和15.1個(gè)月。但40 mg組病人的腹瀉發(fā)生率低于60 mg組[7]。

隨著ICI進(jìn)入一線治療方案，對于使用ICI后進(jìn)展的病人，其治療決策逐漸成為治療晚期腎癌新的難題。為了使病人進(jìn)行治療前獲得精準(zhǔn)評估，BIONIKK Trial研究采用35個(gè)基因位點(diǎn)將ICI治療后進(jìn)展的病人分為4個(gè)亞型，各亞型對TKI及ICI的治療應(yīng)答效果不一。他們包括：(1)ccRCC1(immune-low)型：病人對舒尼替尼效果差，對納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗效果好；(2)ccRCC2(angio-high)型：病人對舒尼替尼效果優(yōu)于納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗；(3)ccRCC4(immune-high)型：病人對舒尼替尼效果差，對納武利尤單抗單藥或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用藥效果好；(4)ccRCC3(normal-like)型：目前的研究結(jié)果尚不成熟[8]。

另外，KEYNOTE-146研究對ICI治療后進(jìn)展的腎癌病人采用lenvatinib聯(lián)合帕博利珠單抗方案進(jìn)行了Ⅱ期臨床研究。在這項(xiàng)單臂研究中，病人的mPFS達(dá)11.9個(gè)月。說明在ICI治療進(jìn)展后，使用ICI聯(lián)合VEGFR-TKI抑制劑是一種可行的選擇。但60%的病人出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng)，14%的病人因此停藥，而61.5%的病人需要調(diào)整lenvatinib的用藥劑量，43%的病人需要延遲帕博利珠單抗給藥[5]?？梢娐?lián)合ICI治療后病人藥物不良反應(yīng)顯著增加，需在用藥期間密切監(jiān)測治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

在一項(xiàng)真實(shí)世界ICI治療失敗后二線舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的臨床研究中，病人一線采用ICI單藥或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗或ICI聯(lián)合VEGFR-TKI治療，疾病出現(xiàn)進(jìn)展后更換為舒尼替尼方案。所有病人中，二線舒尼替尼治療后的ORR為28.6%。一線采用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗雙ICI治療組的ORR(44.0%)高于一線采用ICI聯(lián)合VEGFR-TKI治療組的ORR(16.7%)，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.10)[5,9]。可見無論既往的ICI治療方案如何，續(xù)貫選擇TKI藥物也是可行的選擇之一。

ICI在腎癌綜合治療中的另一個(gè)新的應(yīng)用領(lǐng)域是術(shù)前的新輔助治療和術(shù)后的輔助治療。盡管目前TKI(如舒尼替尼)已經(jīng)獲批用于腎癌病人術(shù)后的輔助治療，但由于S-TRAC研究未能證實(shí)其在延長病人無進(jìn)展生存率方面的獲益，導(dǎo)致TKI在輔助及新輔助的治療中受到了一定的限制[10]。這種局面為ICI的應(yīng)用提供了新的機(jī)遇。目前，有五項(xiàng)Ⅲ期臨床研究尚在進(jìn)行，用于評價(jià)ICI在腎癌新輔助及輔助治療中的作用。其中包括：(1)納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗輔助治療研究(CheckMate 914)；(2)帕博利珠單抗新輔助治療研究(KEYNOTE-564)；(3)阿特珠單抗新輔助治療研究(IMmotion 010)；(4)durvalumab聯(lián)合tremelimumab輔助治療研究(RAMPART)；(5)納武利尤單抗輔助和新輔助治療研究(PROSPER)[5]。對于ICI在這些研究中究竟療效如何，我們尚需拭目以待。

二、腎癌的減瘤手術(shù)治療進(jìn)展

對于局限性腎癌病人手術(shù)治療能獲得較好的預(yù)后；對于轉(zhuǎn)移性或局部晚期的病人，以往泌尿外科醫(yī)生認(rèn)為減瘤性手術(shù)(CN)也能給病人帶來一定獲益。但由于CARMENA和SURTIME研究結(jié)論的推出，減瘤性腎切除的有效性受到質(zhì)疑。但在TKI-ICI等多模式治療方案背景下，其仍可能發(fā)揮著重要作用。

CARMENA研究是在TKI時(shí)代一項(xiàng)隨機(jī)對照的Ⅲ期臨床對照研究，目的用來評估MSKCC中度風(fēng)險(xiǎn)或不良預(yù)后病人采用減瘤性腎切除是否具有臨床獲益。該研究主要的研究結(jié)論包括：(1)并非所有的腎癌病人均能從減瘤性腎切除術(shù)中獲益，對于中高風(fēng)險(xiǎn)病人應(yīng)選用藥物治療，而非手術(shù)治療。對于高風(fēng)險(xiǎn)病人，手術(shù)治療非但無效，還會嚴(yán)重影響病人的生存質(zhì)量。(2)17.7%的病人在接受減瘤性腎切除術(shù)后，未能繼續(xù)采用舒尼替尼進(jìn)一步治療。(3)采用減瘤性腎切除術(shù)后，部分中高危組病人在維持舒尼替尼治療過程中藥物不良反應(yīng)減少，生活質(zhì)量有所提高。姑息性腎切除有望減少腎癌帶來的癥狀，改善病人的生活質(zhì)量[11-13]。

為了研究延期行減瘤性腎切除是否優(yōu)于即刻行減瘤性腎切除，SURTIME研究對比了中危腎癌病人采用減瘤性腎切除續(xù)貫舒尼替尼與使用3個(gè)周期舒尼替尼后采用減瘤性腎切除再續(xù)貫舒尼替尼兩組病人之間的差異。盡管兩組病人的無進(jìn)展生存率無顯著差異，但延遲手術(shù)病人的中位生存期顯著延長(32.4個(gè)月 vs.15.1個(gè)月)。此外，與延期手術(shù)相比，即刻手術(shù)組接受藥物治療的病人更少，用藥更晚，用藥時(shí)間更短。術(shù)前使用舒尼替尼可以更早、更有效的控制腫瘤進(jìn)展，并在計(jì)劃行手術(shù)前明確病人是否對藥物治療有效、有無疾病進(jìn)展等情況，進(jìn)而避免不必要的手術(shù)為病人帶來的創(chuàng)傷[14-15]。綜合上述兩個(gè)研究可以發(fā)現(xiàn)，對于中高危病人，與手術(shù)治療相比，TKI藥物治療處于更為重要的地位。

為了評估轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌病人經(jīng)ICI治療后轉(zhuǎn)移灶完全緩解(CR)后行減瘤性腎切除術(shù)清除殘留病灶的可行性、安全性和腫瘤學(xué)預(yù)后，法國目前一項(xiàng)研究對8個(gè)中心的11例病人進(jìn)行小樣本回顧性研究。上述病人中10例行根治性切除術(shù)，開放手術(shù)途徑7例，中位手術(shù)時(shí)間243分鐘(135～345分鐘)，平均失血量909 ml(40～4 000 ml)，手術(shù)困難(術(shù)中存在粘連/炎性反應(yīng))比率達(dá)81.8%。病人術(shù)后平均住院時(shí)間7天(2～15天)，術(shù)后30天內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率為54.6%。術(shù)后中位隨訪時(shí)間為15個(gè)月，73%(8/11例)的病人在1年后無疾病進(jìn)展。54%(6/11例)的病人在1年內(nèi)沒有接受后續(xù)藥物治療。因而，他們認(rèn)為對ICI治療后的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌病人施行減瘤性腎切除術(shù)有助于達(dá)到影像學(xué)完全緩解，并能改善短期療效。但藥物治療后炎癥浸潤引起的組織粘連，會增加手術(shù)的技術(shù)難度，進(jìn)而增加術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[16]。

另一方面，對于非透明細(xì)胞癌的病人，一項(xiàng)對SEER數(shù)據(jù)庫的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，采用減瘤性腎切除術(shù)的非透明細(xì)胞癌病人2年死亡率為52.6%，遠(yuǎn)低于未手術(shù)的病人(77.8%)。而對IMDC數(shù)據(jù)庫的分析也得出類似的結(jié)論。對散發(fā)性乳頭狀細(xì)胞癌病人采用減瘤性腎切除手術(shù)聯(lián)合靶向藥物治療組病人的中位生存期達(dá)16.3個(gè)月，而未手術(shù)組病人僅8.6個(gè)月[17-18]。上述研究均為回顧性研究，而在CARMENA和SURTIME隨機(jī)對照前瞻性研究中，病人未能表現(xiàn)出從減瘤性腎切除術(shù)中獲益。因此，尚需更多的前瞻性研究來探討減瘤性手術(shù)在非透明細(xì)胞癌病人中的應(yīng)用價(jià)值[11]。

隨著微創(chuàng)手術(shù)的廣泛開展，對于傳統(tǒng)開放手術(shù)與微創(chuàng)手術(shù)在病人預(yù)后方面差異的探討從未停止。為了探討開放手術(shù)與微創(chuàng)手術(shù)對轉(zhuǎn)移性腎癌病人接受減瘤性腎切除治療生存結(jié)局的影響，一項(xiàng)來自REMARCC注冊中心的多機(jī)構(gòu)回顧性分析，對2004～2019年期間接受減瘤性腎切除病人進(jìn)行了隨訪。結(jié)果顯示，接受開放手術(shù)的病人的中位生存期顯著縮短(23.1個(gè)月 vs 39.6個(gè)月，P<0.05)。但兩組病人手術(shù)類型、臨床病理分期等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，微創(chuàng)手術(shù)方式并不會降低病人的生存預(yù)后[19]。另一項(xiàng)來自REMARCC注冊分析對不同風(fēng)險(xiǎn)組轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(mRCC)病人轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)對生存率的影響進(jìn)行了研究。研究采用Motzer RCC標(biāo)準(zhǔn)將病人分成低、中、高風(fēng)險(xiǎn)組，并對轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行切除。術(shù)后隨訪時(shí)間長達(dá)19.2個(gè)月。結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)與高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌病人的生存獲益無關(guān)，但與低風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌病人腫瘤特異生存期(CSM)的改善和中低風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌病人的OS的改善相關(guān)。研究者希望通過進(jìn)一步的研究分析完善轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)[16]。

雖然減瘤性腎切除術(shù)地位今非昔比，但對于如下特殊的轉(zhuǎn)移性腎癌病人群體，減瘤性腎切除術(shù)仍具有一定的臨床價(jià)值：(1)病人身體狀況良好，低瘤負(fù)荷、低風(fēng)險(xiǎn)度。(2)對于因藥物毒性而不適合立刻治療的病人也可先行減瘤性手術(shù)，術(shù)后進(jìn)行嚴(yán)密隨訪。(3)對于具有中低風(fēng)險(xiǎn)的轉(zhuǎn)移性腎癌病人，經(jīng)過藥物治療后，病情穩(wěn)定或腫瘤縮小的病人可考慮行減瘤性腎切除。在這種情況下，病人對藥物治療的有效反應(yīng)能作為是否手術(shù)治療的評判標(biāo)準(zhǔn)。(4)對于有癥狀的病人，采用減瘤手術(shù)治療能改善病人的生活質(zhì)量[20]。

綜上所述，自從腎癌的治療進(jìn)入VEGFR-TKI時(shí)代，腎癌的綜合治療發(fā)生了前所未有的改變。隨著ICI時(shí)代的到來，我們已經(jīng)進(jìn)入了腎癌綜合治療新的時(shí)代。對不同階段的腎癌病人，采用一線或二線ICI單藥、聯(lián)合TKI、雙ICI藥物的臨床研究均顯示出ICI較好的療效和安全性。同時(shí)，外科手術(shù)的地位和治療方式也產(chǎn)生了新的變化。今后腎癌的診療向著個(gè)體化、精準(zhǔn)化、多模式方向發(fā)展，將為病人提供更為安全有效的治療方案。