帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的長時(shí)程連續(xù)性監(jiān)測與評估的研究進(jìn)展

羅備，閻俊，劉衛(wèi)國，章文斌

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是第二常見的神經(jīng)退行性疾病，也是最常見的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，其臨床表現(xiàn)包括運(yùn)動(dòng)障礙癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀。運(yùn)動(dòng)癥狀以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢運(yùn)動(dòng)障礙為主要表現(xiàn)[1]。非運(yùn)動(dòng)癥狀主要有嗅覺障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙以及精神方面的障礙[2]。中國的PD患病率為2/100 000[3]。由于人們預(yù)期壽命的延長以及一般醫(yī)療保健的改善，這一晚期群體的患病率預(yù)計(jì)會(huì)增加[4]。男性和女性的患病率都隨著年齡的增長而增加，而且在高齡老年人中沒有下降[5]。PD的主要病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變性丟失，進(jìn)而導(dǎo)致多巴胺的減少。因此，PD的藥物治療主要是基于多巴胺替代療法。在疾病的早期使用多巴胺能藥物治療后，PD的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀會(huì)明顯好轉(zhuǎn)。然而隨著疾病的進(jìn)展，PD患者會(huì)出現(xiàn)左旋多巴藥效波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)。需要對PD的運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)行持續(xù)的監(jiān)測，才能更加精準(zhǔn)地調(diào)整治療藥物以改善癥狀。目前臨床對PD運(yùn)動(dòng)癥狀的評估主要依靠評估量表和患者的主訴，如統(tǒng)一帕金森病評定量表(unified Parkinson’s disease rating scale, UPDRS)和PD患者日記。UPDRS是臨床應(yīng)用最廣泛的量表，分為心理、行為、情緒評估和日常生活能力四個(gè)部分，包括運(yùn)動(dòng)評估和藥物治療的并發(fā)癥。但是這些只是對癥狀的一個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行評估，無法進(jìn)行持續(xù)的監(jiān)測評估；且不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間以及不同評估者之間的評估結(jié)果也存在差異。在這種情況下，研發(fā)長時(shí)程監(jiān)測設(shè)備提供關(guān)于日常運(yùn)動(dòng)癥狀變化的信息，而不需要依賴于時(shí)間和空間的限制以及患者或護(hù)理者的記憶或?qū)ΠY狀的理解，顯的尤為重要?，F(xiàn)就長時(shí)程運(yùn)動(dòng)監(jiān)測設(shè)備對PD運(yùn)動(dòng)癥狀監(jiān)測與評估的研究進(jìn)展綜述如下。

1 運(yùn)動(dòng)癥狀的監(jiān)測

1.1 運(yùn)動(dòng)遲緩的監(jiān)測 運(yùn)動(dòng)遲緩是PD典型的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀，包括運(yùn)動(dòng)的計(jì)劃、啟動(dòng)和執(zhí)行，以及執(zhí)行順序和同時(shí)任務(wù)的困難。其最初的表現(xiàn)往往是執(zhí)行日常生活活動(dòng)緩慢，運(yùn)動(dòng)和反應(yīng)時(shí)間慢。其他表現(xiàn)包括失去自發(fā)動(dòng)作和手勢，因吞咽障礙而流口水，單音和低音性構(gòu)音障礙，面部表情呆板和瞬目減少，行走時(shí)手臂擺動(dòng)減少[6]。UPDRS評估運(yùn)動(dòng)遲緩需要讓患者進(jìn)行快速、重復(fù)、交替的手部運(yùn)動(dòng)(捏、張手、閉合、旋前和旋后)和腳后跟輕拍等運(yùn)動(dòng)。在患者動(dòng)態(tài)活動(dòng)期間，臨床醫(yī)生通過觀察運(yùn)動(dòng)的速度快慢和振幅大小來評估運(yùn)動(dòng)遲緩[7]。但是評分者對同一癥狀的評分可因臨床經(jīng)驗(yàn)以及對疾病嚴(yán)重程度的認(rèn)識(shí)不同而會(huì)有所不同，且量表只測量某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的臨床狀態(tài)，不能評估一天中和每天發(fā)生的臨床狀態(tài)的變化。因此，要準(zhǔn)確地描述運(yùn)動(dòng)遲緩的時(shí)間演變、特征和嚴(yán)重程度，就需要更客觀的測評工具。Khodakarami等[8]研究發(fā)現(xiàn)，來自帕金森動(dòng)態(tài)監(jiān)測評估系統(tǒng)(personal kinetograph，PKG)的信息可以用來建立一個(gè)設(shè)備輔助治療分類器，分類器評分成功地確定了符合設(shè)備輔助治療PD患者的第一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：具有過長的運(yùn)動(dòng)遲緩和/或異動(dòng)癥。分類器評分可正確地評估患者是否需要行腦深部刺激(deep brain stimulation, DBS)術(shù)治療，從而不會(huì)讓患者失去DBS術(shù)治療的機(jī)會(huì)；這也是第一個(gè)用于管理設(shè)備輔助治療轉(zhuǎn)診的客觀評估工具。該設(shè)備分類的敏感性和特異性分別為89%和86.6%。但是這個(gè)設(shè)備輔助治療分類器評分是根據(jù)一個(gè)國家的幾家診所操作相對較少的臨床醫(yī)生的臨床決策而制定的，其有效性還需要與日記或者其他評級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較；因此還需要涉及多個(gè)國家或地區(qū)PD患者的試驗(yàn)去進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性。Martinez等[9]放置傳感器在25例PD患者和10例對照者的身體特定感興趣部位(食指近側(cè)指骨的背側(cè)、前臂背側(cè)、腳背)，獲取其做手指敲擊、坐位運(yùn)動(dòng)、腳趾敲擊等動(dòng)作時(shí)的運(yùn)動(dòng)信號(hào)，同時(shí)通過視頻錄像進(jìn)行UPDRS評分?；谒O(jiān)測的信號(hào)定義與UPDRS中描述的條目相關(guān)的特征，并用其訓(xùn)練支持向量機(jī)分類器，獲得每個(gè)動(dòng)作的自動(dòng)得分。手指敲擊、指腹擺動(dòng)和腳趾敲擊的分類誤差分別比UPDRSⅢ平均得分誤差小15%～16.5%、9.3%～9.8%和18.2%～20.2%。在運(yùn)動(dòng)遲緩的評估中引入客觀評分可能會(huì)消除評估者內(nèi)部的不一致和評價(jià)者之間的評估分歧，并可能改善對運(yùn)動(dòng)障礙的評估。使用具有客觀的監(jiān)測工具和分類算法，能更準(zhǔn)確地對UPDRS中與運(yùn)動(dòng)遲緩相關(guān)的項(xiàng)目進(jìn)行評分。

1.2 震顫癥狀的監(jiān)測 震顫是PD的核心特征之一，PD的典型震顫是靜止性震顫[10]。PD典型的震顫為4～6 Hz的不對稱震顫[11]，可被主動(dòng)運(yùn)動(dòng)抑制，并可能隨著體位變化重新出現(xiàn)。但PD患者中也會(huì)有體位性和運(yùn)動(dòng)性震顫[12]。因?yàn)闆]有識(shí)別震顫和區(qū)分正常與各種形式的不正常震顫的金標(biāo)準(zhǔn)[13]，所以經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生進(jìn)行體格檢查仍然是最好的診斷工具[14]。雖然一些量表如UPDRS等可以對震顫進(jìn)行評估，但是臨床醫(yī)師很難知道患者震顫的持續(xù)時(shí)間，也難以知道左旋多巴及用量調(diào)整對震顫的治療效果。患者及其家屬的運(yùn)動(dòng)日記有助于了解震顫癥狀波動(dòng)以及藥物治療的效果，但是常會(huì)混淆震顫與異動(dòng)癥。其次，記錄日記的患者可能不會(huì)及時(shí)記錄運(yùn)動(dòng)癥狀，往往是事后記錄，從而導(dǎo)致回憶偏差。而使用長時(shí)程監(jiān)測設(shè)備進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，可以解決以上問題。Braybrook等[15]通過在85例臨床評估存在震顫的PD患者的手腕上佩戴PKG腕表測量加速度數(shù)據(jù)，并使用專利算法計(jì)算患者9：00—18：00之間出現(xiàn)震顫的時(shí)間百分比(percent of time that tremor，PTT)。結(jié)果顯示，如果震顫不是精細(xì)的運(yùn)動(dòng)性和體位性震顫或不在上肢，PTT≥0.8%識(shí)別震顫的靈敏度和特異性分別為92.5%和92.9%。其后又對另外87例PD患者進(jìn)行了重新測試，結(jié)果相似。PKG腕表可監(jiān)測PD患者6～10 d的動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)數(shù)據(jù)。Salarian等[16]介紹了一種用于PD患者震顫和運(yùn)動(dòng)遲緩量化檢測的非臥床系統(tǒng)，在每個(gè)受試者的前臂安裝了一個(gè)傳感裝置，其中包括微型陀螺儀，并使用了一種檢測和量化震顫的算法和另一種量化運(yùn)動(dòng)遲緩的算法，對10例PD患者和10例對照者進(jìn)行45 min的17項(xiàng)典型日?；顒?dòng)的監(jiān)測。結(jié)果顯示，與視頻參考相比，震顫量化算法的總體靈敏度為99.5%，特異度為94.2%，評估震顫的幅度與UPDRS震顫分值高度相關(guān)(P<0.001)；表明這個(gè)系統(tǒng)在自由活動(dòng)的PD患者的日?；顒?dòng)中，可以實(shí)現(xiàn)對震顫和運(yùn)動(dòng)遲緩客觀、準(zhǔn)確和同步的評估。但其不足的是只能提供14 h的動(dòng)態(tài)監(jiān)測；而PKG可以持續(xù)監(jiān)測6～10 d，并且能夠提供震顫波動(dòng)監(jiān)測以及震顫與藥物療效的關(guān)系。

1.3 運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的監(jiān)測 運(yùn)動(dòng)波動(dòng)是藥物治療PD的常見并發(fā)癥[17]。目前臨床對患者運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的發(fā)現(xiàn)和評估主要依賴于PD患者日記。但是日記的缺點(diǎn)有遵從性降低、回憶偏差、日記疲勞、不完整或難以辨認(rèn)等，所有這些都可能產(chǎn)生無法使用的數(shù)據(jù)或誤導(dǎo)評估者對患者的癥狀嚴(yán)重程度的評估。日記也很難評估運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的嚴(yán)重程度。Pérez-López等[18]通過給15例PD患者佩戴了一個(gè)主要由三軸加速度計(jì)組成的腰圍傳感器來監(jiān)測患者的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，同時(shí)進(jìn)行患者日記填寫，并使用了一種運(yùn)動(dòng)遲緩與異動(dòng)癥狀態(tài)分層算法，將算法識(shí)別的狀態(tài)與患者在標(biāo)準(zhǔn)日記中注釋的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)進(jìn)行對比。結(jié)果顯示，其平均特異度和敏感度均在90%以上，其值均大于80%；表明在日常生活中可以通過單個(gè)傳感器準(zhǔn)確、客觀地監(jiān)測PD患者的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。Tan等[19]根據(jù)疲憊問卷和UPDRS的評分將54例受試者分成了無波動(dòng)及輕微、中度、重度波動(dòng)4個(gè)組，進(jìn)行6天的PKG監(jiān)測，并完成了標(biāo)準(zhǔn)化的運(yùn)動(dòng)日記，將PKG波動(dòng)評分區(qū)分的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)程度與UPDRS評分評估的程度進(jìn)行比較；結(jié)果顯示PKG可明顯區(qū)分輕微和重度波動(dòng)組，以及異動(dòng)癥和無異動(dòng)癥受試者，然而運(yùn)動(dòng)日記不能區(qū)分4個(gè)波動(dòng)組。從以上兩個(gè)研究可以看出，長時(shí)程運(yùn)動(dòng)監(jiān)測設(shè)備能夠較好地對PD患者癥狀波動(dòng)進(jìn)行監(jiān)測評估。晚期PD患者因有精神癥狀而缺乏分辨力，不能對運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)行準(zhǔn)確地記錄，因此患者日記的記錄不準(zhǔn)確。UPDRS只能在臨床對PD癥狀進(jìn)行簡單的評估，不涉及也沒有能力評估PD患者可能隨著病程的推移而出現(xiàn)的癥狀波動(dòng)。對晚期PD患者的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)進(jìn)行有效的藥物管理和開發(fā)新的治療策略在很大程度上依賴于臨床評估工具；長時(shí)程運(yùn)動(dòng)監(jiān)測設(shè)備可對PD患者的癥狀進(jìn)行持續(xù)、客觀的監(jiān)測，可彌補(bǔ)日記和量表的不足，更可全面地監(jiān)測患者的癥狀來指導(dǎo)臨床治療。

1.4 異動(dòng)癥的監(jiān)測 異動(dòng)癥是PD患者長期使用左旋多巴藥物治療后的一種主要并發(fā)癥[20]，主要表現(xiàn)為頭頸部、肢體難以控制的舞蹈樣或簡單重復(fù)的不自主運(yùn)動(dòng)。Delrobaei等[21]通過具有17個(gè)放置在全身的傳感單元的可穿戴運(yùn)動(dòng)捕捉系統(tǒng)，對13例PD患者(DBS術(shù)前后)和12例對照者在休息、姿勢及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的異動(dòng)數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)測采集，并用算法將其轉(zhuǎn)化為異動(dòng)癥嚴(yán)重評分，評估患者各種狀態(tài)下的異動(dòng)癥嚴(yán)重程度評分與UPDRS評分的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)兩者之間存在很強(qiáng)的正相關(guān)性。因此，用此客觀方法評估DBS術(shù)治療患者的異動(dòng)癥嚴(yán)重程度是可行的。Rodríguez-Molinero等[22]使用一個(gè)基于加速度計(jì)的傳感器設(shè)備固定在進(jìn)行正常日常生活活動(dòng)的13例有異動(dòng)癥的PD患者腰部，進(jìn)行平均30 min的監(jiān)測；同時(shí)對每例患者的活動(dòng)進(jìn)行錄像。結(jié)果顯示，PD患者異動(dòng)癥的傳感器得分與UPDRS評分呈正相關(guān)性(r=0.70，P=0.01),而當(dāng)傳感器得分僅與軀干和下肢UPDRS評分進(jìn)行相關(guān)分析時(shí)，相關(guān)系數(shù)增加到0.91(P<0.001)。因此，采用測試設(shè)備測評的異動(dòng)癥程度與臨床評估的程度之間有很好的相關(guān)性?？傊?，運(yùn)動(dòng)監(jiān)測設(shè)備顯示出在現(xiàn)實(shí)生活狀況下對異動(dòng)癥的檢測有良好的效果，并且該傳感器可以舒適地佩戴在腰部，可在臨床用于識(shí)別因異動(dòng)癥而需要調(diào)整治療的患者。

1.5 步態(tài)障礙的監(jiān)測 在PD早中期，步態(tài)障礙主要表現(xiàn)在手臂擺動(dòng)減少、步速及步幅下降，并無明顯特異性。隨著病情進(jìn)展，在PD晚期，出現(xiàn)較嚴(yán)重及具有特征性的步態(tài)障礙，如慌張步態(tài)和凍結(jié)步態(tài)。UPDRS被廣泛用于評估PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，但是其不能量化步態(tài)和姿勢改善或惡化的趨勢。此外，情緒應(yīng)激效應(yīng)等有意的控制可以改善實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的短距離步行的步態(tài)和姿勢。因此，只有評估在日常生活中PD患者步行過程中的癥狀，才能更準(zhǔn)確地量化步態(tài)障礙。Rodríguez-Martín等[23]介紹了一種腰佩式慣性測量裝置，可以采集慣性數(shù)據(jù)，也適合執(zhí)行基于嵌入式機(jī)器學(xué)習(xí)的算法，并向外部設(shè)備發(fā)送信息，能夠檢測到步態(tài)凍結(jié)和步態(tài)減速。經(jīng)用此測量裝置對12例PD患者的監(jiān)測顯示，其靈敏度和特異度均在80%以上。Iijima等[24]通過使用附著在腰部的便攜式步態(tài)節(jié)律圖設(shè)備，對14例PD患者加入或增加司來吉蘭前后日常生活中的步態(tài)進(jìn)行監(jiān)測,并同時(shí)用UPDRS和凍結(jié)步態(tài)問卷評估患者的步態(tài)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在加入或增加司來吉蘭后，連續(xù)24 h的便攜式步態(tài)節(jié)律圖監(jiān)測顯示14例PD患者的步態(tài)加速幅度、加速范圍及步速均有部分變化。然而，其中6例PD患者的UPDRS步態(tài)相關(guān)評分卻沒有變化。因此，應(yīng)用便攜式步態(tài)節(jié)律圖設(shè)備監(jiān)測PD患者加入或增加司來吉蘭后日常生活中步態(tài)障礙的改善狀況，較UPDRS評分具有更高的敏感性。

2 左旋多巴藥物的監(jiān)測

左旋多巴是治療PD最有效的藥物。然而晚期PD患者的左旋多巴治療效果變差，要實(shí)現(xiàn)癥狀控制，藥物可能需要不同的劑量計(jì)劃或升級(jí)，或者更頻繁、更復(fù)雜的劑量滴定。其次相比于其他疾病的藥物治療，PD藥物治療的劑量和服用時(shí)間更嚴(yán)格，因此需要患者具有良好的依從性。然而，因PD治療藥物劑量的復(fù)雜性和嚴(yán)格的服藥時(shí)間安排，致使多達(dá)一半的PD患者長期用藥沒有按規(guī)定服用，服藥依從性也不好[25]。PKG是一種遠(yuǎn)程可穿戴帕金森評估設(shè)備，可在患者日常生活活動(dòng)中收集患者的癥狀數(shù)據(jù)。既往文獻(xiàn)報(bào)道的長時(shí)程運(yùn)動(dòng)監(jiān)測設(shè)備大多只能監(jiān)測PD的一個(gè)或二個(gè)癥狀，而PKG可監(jiān)測患者的全日/多日的運(yùn)動(dòng)遲緩[8]、異動(dòng)癥[26]、震顫[15]、睡眠[27]、運(yùn)動(dòng)波動(dòng)[19]以及藥物反應(yīng)[28]等多個(gè)癥狀。同時(shí)PKG腕表可以設(shè)置服藥提醒時(shí)間，到相應(yīng)的時(shí)間會(huì)通過振動(dòng)提醒患者服藥，并要求患者在服用左旋多巴藥物后進(jìn)行滑動(dòng)腕表屏幕來應(yīng)答服藥提醒，并可直接反映患者服藥后的效果。Stuijt等[28]的研究將對PD患者的常規(guī)護(hù)理與逐步引入的3種干預(yù)措施進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)單位劑量包裝、PKG和藥劑師主導(dǎo)的藥物評價(jià)的聯(lián)合干預(yù)在患者的服藥依從性、按時(shí)服藥和生活質(zhì)量方面有顯著改善。PD患者如不按照PD藥物治療的劑量和時(shí)間規(guī)律服用，會(huì)導(dǎo)致PD癥狀控制不佳，生活質(zhì)量下降，也增加了直接和間接的醫(yī)療費(fèi)用。因此，迫切需要采取干預(yù)措施來提高PD患者的依從性。干預(yù)措施有給藥輔助設(shè)備和報(bào)警系統(tǒng)，通過提醒并督促患者服藥，有助于患者養(yǎng)成服藥準(zhǔn)時(shí)的觀念。同時(shí)，監(jiān)測藥物治療后癥狀的改變，可以了解藥物治療效果與癥狀改善的關(guān)系，從而更好地調(diào)整用藥方案或治療策略。同時(shí)，長時(shí)程監(jiān)測設(shè)備也可以替代UPDRS評估左旋多巴沖擊試驗(yàn)時(shí)PD患者的癥狀改善程度，進(jìn)而更精確地預(yù)測DBS的療效，有助于篩選出適合DBS術(shù)治療的患者。并且長時(shí)程運(yùn)動(dòng)監(jiān)測設(shè)備在指導(dǎo)臨床醫(yī)生為DBS術(shù)后程控患者調(diào)控刺激參數(shù)也有廣大的應(yīng)用前景。

3 結(jié)論與展望

長時(shí)程運(yùn)動(dòng)監(jiān)測設(shè)備可監(jiān)測評估PD患者的全日或多日的運(yùn)動(dòng)遲緩、異動(dòng)、震顫、運(yùn)動(dòng)波動(dòng)以及藥物反應(yīng)。臨床醫(yī)生可以使用此設(shè)備監(jiān)測的信息評估或追蹤PD運(yùn)動(dòng)障礙癥狀的范圍和嚴(yán)重程度，從而幫助臨床決策，優(yōu)化病程管理，以獲得最佳治療效果。其對有語言、認(rèn)知功能障礙的PD患者也可進(jìn)行運(yùn)動(dòng)障礙癥狀的監(jiān)測，并且不受時(shí)間和空間上的限制，使精準(zhǔn)評估癥狀控制、是否需要治療以及是否達(dá)到控制成為可能。隨著其有效性和優(yōu)點(diǎn)被認(rèn)同，長時(shí)程運(yùn)動(dòng)監(jiān)測設(shè)備將會(huì)更廣泛地應(yīng)用于其他運(yùn)動(dòng)障礙性疾病的運(yùn)動(dòng)癥狀監(jiān)測,為疾病的診斷和治療提供指導(dǎo)。但是目前所研發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病監(jiān)測設(shè)備尚不能對自主神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀進(jìn)行持續(xù)測評。此外，PD隨著病情進(jìn)展會(huì)對上肢和下肢產(chǎn)生不同的影響，也會(huì)影響軸向運(yùn)動(dòng)；因此，僅在一個(gè)或兩個(gè)肢體上安裝記錄設(shè)備可能無法充分地監(jiān)測與評估PD的癥狀。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，相信未來會(huì)研發(fā)出更全面精準(zhǔn)的設(shè)備去監(jiān)測PD的運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀。