壁面切應(yīng)力與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的研究進(jìn)展

鄒燕萍，徐鋒

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂是自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血最常見的原因，破裂后致殘致死率高。因此，對顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)評估的研究顯得尤為重要。除了流行病學(xué)危險(xiǎn)因素和動(dòng)脈瘤形態(tài)學(xué)外，血流動(dòng)力學(xué)在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)生、發(fā)展和破裂等過程中也起著重要作用。計(jì)算機(jī)流體力學(xué)(computational fluid dynamics，CFD)的研究顯示，許多參數(shù)可以預(yù)測動(dòng)脈瘤破裂，其中壁面應(yīng)切力(wall shear stress，WSS)被認(rèn)為是血流動(dòng)力學(xué)因素中最主要的影響因素[1-3]。由于缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，WSS這一參數(shù)如何影響動(dòng)脈瘤自然史仍存在爭議?，F(xiàn)對WSS與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的研究進(jìn)展綜述如下。

1 動(dòng)脈瘤血管壁結(jié)構(gòu)

血管壁可分為內(nèi)膜、中膜和外膜三層。內(nèi)膜主要由直接接觸血液的一層內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)彈力膜構(gòu)成，內(nèi)彈力膜將內(nèi)膜與中膜分開。中膜由平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cells,SMCs)和Ⅲ型膠原纖維構(gòu)成，顱內(nèi)動(dòng)脈分叉部的頂端往往缺乏平滑肌細(xì)胞。外膜由Ⅰ型膠原纖維、彈性蛋白、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)和滋養(yǎng)血管構(gòu)成。外彈力膜是外膜與中膜間的彈性纖維層，但顱內(nèi)動(dòng)脈缺乏外彈力膜。

動(dòng)脈瘤壁結(jié)構(gòu)的組織學(xué)改變表現(xiàn)為內(nèi)彈力膜缺失、中膜變薄和細(xì)胞外基質(zhì)降解。Kataoka等[4]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮損傷、血管壁結(jié)構(gòu)改變和炎癥細(xì)胞浸潤的程度與動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。破裂動(dòng)脈瘤的瘤壁脆性增加，與瘤壁中的巨噬細(xì)胞浸潤導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞缺失和基質(zhì)蛋白降解有關(guān)。Frosen等[5]根據(jù)破裂風(fēng)險(xiǎn)將動(dòng)脈瘤壁的組織學(xué)分為四類：(1)瘤壁內(nèi)皮層連續(xù)，SMCs線形排列整齊(不容易破裂)；(2)瘤壁增厚，SMCs排列紊亂(低破裂風(fēng)險(xiǎn))；(3)瘤壁細(xì)胞減少，伴有內(nèi)膜增生或血栓形成(高破裂風(fēng)險(xiǎn))；(4)瘤壁極薄，細(xì)胞過少，伴有血栓形成(極高危破裂風(fēng)險(xiǎn))。Marbacher等[6]發(fā)現(xiàn)未破裂動(dòng)脈瘤壁的內(nèi)膜增生伴腔內(nèi)血栓形成，而破裂動(dòng)脈瘤壁常表現(xiàn)為內(nèi)皮缺損、壁細(xì)胞缺失、細(xì)胞外基質(zhì)降解以及很少形成腔內(nèi)血栓。高分辨率MRI近年來也被用于評估動(dòng)脈瘤的穩(wěn)定性，瘤壁強(qiáng)化與破裂風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，動(dòng)脈瘤壁結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致動(dòng)脈瘤破裂。

2 WSS定義

血液流動(dòng)對血管壁產(chǎn)生的壓力統(tǒng)稱為血流應(yīng)力，包括切應(yīng)力、壓力和張應(yīng)力。WSS是血流對血管壁的切向摩擦力，平行作用于血管壁。壁壓力是垂直作用于血管壁的壓力，而壁張應(yīng)力是垂直于血管壁的環(huán)形張力。WSS被認(rèn)為是與動(dòng)脈瘤發(fā)生、生長和破裂關(guān)系最密切的。WSS的大小與血流速度和血液黏度有關(guān)。當(dāng)血流速度增高或降低時(shí)產(chǎn)生切應(yīng)力梯度(wall shear stress gradient,WSSG)，血流加速時(shí)產(chǎn)生正向WSSG。

對于動(dòng)脈瘤內(nèi)的非穩(wěn)態(tài)流體，瞬間的WSS可以隨著空間和時(shí)間改變強(qiáng)度和方向。CFD研究者探索了WSS的不同定義，最常用的是時(shí)間平均WSS(time average wall shear stress,TAWSS)，用于解釋持續(xù)暴露于異常WSS會(huì)導(dǎo)致血管壁薄弱的假說；一般采用一個(gè)心動(dòng)周期作為平均時(shí)間。為了研究危險(xiǎn)度分層而比較不同動(dòng)脈瘤中WSS的整體水平，有時(shí)用TAWSS計(jì)算整個(gè)動(dòng)脈瘤體分布的切應(yīng)力平均值。然而，有些學(xué)者更喜歡用最大切應(yīng)力(maximum wall shear stress，MWSS)去分析。這些參數(shù)值均需要使用分割動(dòng)脈瘤頸和體的方法單獨(dú)定義瘤體。

為了消除WSS值對入口條件的依賴，時(shí)間和空間平均WSS被載瘤動(dòng)脈平均WSS值標(biāo)準(zhǔn)化。通過這一標(biāo)準(zhǔn)化的比值可以比較病理性動(dòng)脈瘤壁和患者正常血管壁，這與目前動(dòng)脈瘤的形態(tài)學(xué)研究相一致。除了直接對TAWSS反應(yīng)，內(nèi)皮細(xì)胞對暫時(shí)的震蕩和WSS的空間梯度也會(huì)發(fā)生反應(yīng)。震蕩剪切指數(shù)(oscillatory shear index，OSI)作為評價(jià)脈動(dòng)血流的一個(gè)重要參數(shù)，代表在收縮期和舒張期動(dòng)脈瘤內(nèi)的血流方向的快速變化引起的WSS的震蕩大小，大的OSI表示W(wǎng)SS的方向變化較大。這些參數(shù)衍生出的多種參數(shù)如低切應(yīng)力面積(low shear stress area，LSA)、切應(yīng)力空間梯度(spatialwall shear stress gradient,SWSSG)、沿著血流方向的WSS導(dǎo)數(shù)也被用于這類研究。

3 WSS與動(dòng)脈瘤形成

正常血管壁形成動(dòng)脈瘤是多因素造成的，但機(jī)械刺激如高WSS誘發(fā)的細(xì)胞水平改變在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)生階段中起著重要作用。

Meng等[7]通過犬頸動(dòng)脈建立血管分叉模型實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)血管分叉頂端附近血流加速區(qū)域出現(xiàn)血管破壞性重塑，表現(xiàn)為內(nèi)彈力層破壞、平滑肌細(xì)胞缺失、平滑肌細(xì)胞增殖減少以及纖維連接蛋白缺失，提示血管分叉處高WSS及高WSSG會(huì)使血管壁頂部易發(fā)生動(dòng)脈瘤。Metaxa等[8]結(jié)扎兔雙側(cè)頸總動(dòng)脈瘤增加基底動(dòng)脈血流，暴露于高WSS和正性WSSG的基底動(dòng)脈頂端周圍血流加快，呈現(xiàn)內(nèi)彈力層缺失、中膜變薄和凸起形成等動(dòng)脈瘤性血管壁重塑特征。Kulcsar等[9]隨訪觀察3例患者瘤前狀態(tài)到動(dòng)脈瘤形成的自然史，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈壁分析區(qū)域的WSS顯著增高，相鄰近端區(qū)域正向SWSSG加快。WSS值達(dá)到載瘤動(dòng)脈的時(shí)間平均WSS值約5倍以上，SWSSG均超過40 Pa/mm。這些結(jié)果表明一小段動(dòng)脈壁的高WSS和正性高SWSSG參與動(dòng)脈瘤形成的起始階段。Can等[10]對既往研究進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高WSS和高梯度振蕩數(shù)(gradient oscillation number,GON)與動(dòng)脈瘤形成密切相關(guān)。盡管部分研究認(rèn)為SWSSG與動(dòng)脈瘤形成無關(guān)，但此類研究的對象多為側(cè)壁動(dòng)脈瘤[11-12]；而分叉部動(dòng)脈瘤形成則與高WSS和正性高SWSSG密切相關(guān)[13-15]。

血管壁局部高WSS會(huì)觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能變化和血管重塑，以適應(yīng)局部血流動(dòng)力學(xué)的變化，這被認(rèn)為是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)生的早期血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制之一。當(dāng)血流量增加時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞感應(yīng)高WSS引起的血管緊張度，使動(dòng)脈血管擴(kuò)張，從而降低WSS而維持血管的正常生理狀態(tài)。持續(xù)升高的WSS降解細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致血管壁張力的降低進(jìn)而形成動(dòng)脈瘤。

4 WSS與動(dòng)脈瘤生長

早期動(dòng)脈瘤形成之后，瘤體內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，多以低WSS為主，瘤體發(fā)生形態(tài)改變[16]。血管壁內(nèi)皮細(xì)胞層暴露于異常低WSS區(qū)，內(nèi)皮功能失調(diào)，動(dòng)脈重塑，導(dǎo)致動(dòng)脈瘤生長[17]。Acevedo-Bolton等[18]發(fā)現(xiàn)巨大基底動(dòng)脈瘤的迅速增長發(fā)生于WSS最低的區(qū)域。然而，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)高切應(yīng)力亦與動(dòng)脈瘤生長相關(guān)。Sugiyama等[19]發(fā)現(xiàn)1例多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者其中兩枚小腦后下動(dòng)脈動(dòng)脈瘤的血流動(dòng)力學(xué)特征和增長方式不同，近端多葉形的動(dòng)脈瘤生長區(qū)域WSS高水平，遠(yuǎn)端圓形動(dòng)脈瘤在瘤囊生長處表現(xiàn)為低血流、低WSS和高OSI。Sforza等[20]隨訪33例未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者，發(fā)現(xiàn)生長動(dòng)脈瘤較穩(wěn)定動(dòng)脈瘤具有更小的切率比、渦流比、粘性耗散比(viscous dissipation ratio,VDR)和更高的壁面切應(yīng)力聚集。前者低WSS區(qū)域更大，高頸比(aspect ratio,AR)更大。生長動(dòng)脈瘤的瘤內(nèi)血流形式更為復(fù)雜，并非均一的WSS分布，這與集中的高WSS區(qū)域和大范圍的低WSS區(qū)域相關(guān)。考慮到動(dòng)脈瘤部位和大小等條件因素對WSS的影響，有學(xué)者選擇相同部位和大小均一的未破裂動(dòng)脈瘤進(jìn)行配對分析研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定動(dòng)脈瘤LSA明顯高于穩(wěn)定動(dòng)脈瘤[21]。

5 WSS與動(dòng)脈瘤破裂

目前更多學(xué)者認(rèn)為低WSS與動(dòng)脈瘤破裂高度相關(guān)。Shojima等[22]通過CFD研究20例大腦中動(dòng)脈瘤發(fā)現(xiàn)，MWSS位于近瘤頸處，而非瘤頂或小泡處；動(dòng)脈瘤區(qū)域的平均WSS明顯低于血管區(qū)，而破裂動(dòng)脈瘤瘤頂?shù)钠骄鵚SS顯著降低；因此其認(rèn)為高WSS導(dǎo)致動(dòng)脈瘤形成，低WSS導(dǎo)致瘤壁退行性變，從而促進(jìn)動(dòng)脈瘤生長和破裂。Miura等[23]對106例大腦中動(dòng)脈瘤患者的形態(tài)學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)多因素分析也發(fā)現(xiàn)，低WSS是大腦中動(dòng)脈瘤破裂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Jou等[24]對破裂和未破裂頸內(nèi)動(dòng)脈動(dòng)脈瘤患者進(jìn)行對比分析，發(fā)現(xiàn)兩組患者M(jìn)WSS值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但破裂動(dòng)脈瘤壁的LSA明顯增加。Xiang等[25]研究了119例動(dòng)脈瘤患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)改變與動(dòng)脈瘤破裂的關(guān)系，結(jié)果顯示低WSS、低MWSS、高OSI、高LSA和NV與破裂動(dòng)脈瘤顯著相關(guān)；進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)低WSS和高OSI是破裂動(dòng)脈瘤的獨(dú)立相關(guān)因素。

然而，Cebral等[26]一項(xiàng)210例動(dòng)脈瘤患者的分析研究得出相反的結(jié)論。其發(fā)現(xiàn)較大的MWSS、流入道集中指數(shù)(inflow concentration index，ICI)、切應(yīng)力集中指數(shù)(shear stress concentration index,SCI)和較低的VDR與破裂動(dòng)脈瘤相關(guān)，而LSA、能量動(dòng)力指數(shù)和低切指數(shù)無相關(guān)性。研究結(jié)果的差異可能與研究對象的差別有關(guān)，如側(cè)壁動(dòng)脈瘤的分析結(jié)果往往相反；另外，對LSA定義也各有不同。大多研究定義低于載瘤動(dòng)脈WSS 10%作為低WSS，而Cebral等[26]將低于載瘤動(dòng)脈瘤WSS一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的閾值作為低WSS。因此，兩項(xiàng)研究結(jié)果缺乏可比性。

既往研究表明動(dòng)脈瘤越大越易破裂，且WSS受載瘤動(dòng)脈直徑和動(dòng)脈瘤大小影響[27-28]。因而，為了消除動(dòng)脈瘤大小對血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響，有些研究選擇大小、部位配對或鏡像動(dòng)脈瘤進(jìn)行CFD分析[29-30]。Lauric等[27]研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈瘤體積與WSS呈負(fù)相關(guān)，體積部位配對的破裂動(dòng)脈瘤中低WSS更低，而平均WSS和MWSS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Xu等[29]研究8例雙側(cè)后交通動(dòng)脈鏡像動(dòng)脈瘤的形態(tài)學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)改變，發(fā)現(xiàn)低WSS、高LSA和高AR與動(dòng)脈瘤破裂密切相關(guān)。Doddasomayajula等[30]則發(fā)現(xiàn)，同側(cè)鏡像破裂動(dòng)脈瘤患者表現(xiàn)為高WSS振幅，具有更高的最大WSS和更低的最小WSS。

未破裂動(dòng)脈瘤壁的薄壁被認(rèn)為是動(dòng)脈瘤破裂的危險(xiǎn)因素之一。Kadasi等[31]通過術(shù)中所見判定動(dòng)脈瘤壁情況，發(fā)現(xiàn)薄壁與低WSS有關(guān)。Suzuki等[32]研究50例大腦中動(dòng)脈動(dòng)脈瘤患者的瘤壁與CFD參數(shù)，發(fā)現(xiàn)最大壓力差發(fā)生于約82%的動(dòng)脈瘤薄壁區(qū)域。Cebral等[33]將動(dòng)脈瘤壁分為動(dòng)脈粥樣硬化、厚壁、薄壁、破裂點(diǎn)和正常等5種瘤壁，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低的慢血流渦流模式和震蕩WSS與瘤壁動(dòng)脈粥樣硬化和增殖改變有關(guān)，血流沖擊區(qū)附近常呈高血流條件模式表現(xiàn)為更高或更低的震蕩WSS，引起局部瘤壁變??；表明WSS的改變在血管壁重塑中起著一定作用。

關(guān)于動(dòng)脈瘤破裂的研究多采用橫斷面數(shù)據(jù)研究，通過提取破裂動(dòng)脈瘤的幾何圖像重建研究血流動(dòng)力學(xué)，將其與未破裂動(dòng)脈瘤相比較，篩選預(yù)測破裂風(fēng)險(xiǎn)的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。動(dòng)脈瘤破裂后形態(tài)發(fā)生改變，也會(huì)引起WSS約20%～30%的改變。這種未破裂動(dòng)脈瘤與破裂動(dòng)脈瘤的對比研究預(yù)測動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)所得出的CFD參數(shù)(如WSS)是不精確的。因此，使用破裂前動(dòng)脈瘤圖像預(yù)測動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)顯得尤為必要[34-35]。Takao等[34]隨訪觀察50例后交通動(dòng)脈瘤和50例大腦中動(dòng)脈瘤患者；其中6例后交通動(dòng)脈瘤和7例大腦中動(dòng)脈瘤患者隨訪期間發(fā)生動(dòng)脈瘤破裂出血，提取破裂前動(dòng)脈瘤圖像進(jìn)行CFD分析，發(fā)現(xiàn)僅頸內(nèi)動(dòng)脈后交通部位破裂動(dòng)脈瘤的最低WSS低于未破裂組，破裂組動(dòng)脈瘤能量丟失(energy loss,EL)高于未破裂組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，頸內(nèi)動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈部位的破裂動(dòng)脈瘤壓力丟失系數(shù)(pressure loss coefficient,PLc)均明顯低于未破裂動(dòng)脈瘤；推測高PLc可使動(dòng)脈瘤生長，形態(tài)改變，以避免血流沖擊。

6 高-低WSS理論

Meng等[16]推測高WSS和低WSS通過不同的生物學(xué)機(jī)制引起顱內(nèi)動(dòng)脈瘤生長和破裂，高WSS和正WSSG誘發(fā)壁細(xì)胞介導(dǎo)的破壞-重塑過程，低WSS和高OSI誘發(fā)炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的破壞-重塑過程。動(dòng)脈瘤的生長是由高WSS和正WSS梯度誘導(dǎo)的，通過內(nèi)皮細(xì)胞的機(jī)械傳導(dǎo)，當(dāng)超過一定閾值時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)會(huì)啟動(dòng)生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，血管壁細(xì)胞局部生成和激活蛋白酶，大量彈力層被破壞和出現(xiàn)細(xì)胞凋亡，引起胞膜變薄和隆起形成。值得注意的是，在動(dòng)脈瘤形成早期并未發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤，提示動(dòng)脈瘤的血流動(dòng)力學(xué)并非浸潤的炎癥細(xì)胞調(diào)控的。在動(dòng)脈瘤形成后，隆起進(jìn)一步發(fā)展成動(dòng)脈瘤囊，而形成低切應(yīng)力。次級(jí)漩渦形成或流量不穩(wěn)定增加時(shí)，這一狀況就會(huì)進(jìn)一步惡化。低振蕩剪切力可誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，上調(diào)血管壁表面的黏附分子和細(xì)胞因子表達(dá)，增加管腔滲透性，促進(jìn)白細(xì)胞在動(dòng)脈瘤發(fā)展過程中遷移至瘤壁。這些浸潤的白細(xì)胞可產(chǎn)生大量基質(zhì)金屬蛋白酶，降解細(xì)胞外基質(zhì)；因此打破了動(dòng)脈瘤合成與降解之間的平衡，導(dǎo)致顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的增長和破裂。這種“干擾流”環(huán)境還可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，進(jìn)一步加劇炎癥細(xì)胞的影響。此外，這種炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的降解反應(yīng)在血栓形成時(shí)更為明顯。由于壁細(xì)胞降解依賴白細(xì)胞浸潤，因此稱之為炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的破壞-重塑過程。

7 存在問題及展望

由于缺乏合適的動(dòng)脈瘤模型研究血流動(dòng)力學(xué)的生物學(xué)機(jī)制，研究者多使用CFD分析顱內(nèi)動(dòng)脈瘤圖像的方法尋找特征性血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤生長破裂相關(guān)的潛在機(jī)制。目前CFD的研究比較深入，從理想化的幾何模擬到患者特異性的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤幾何模型，從穩(wěn)態(tài)瘤體到按心動(dòng)周期的血流，從定性的流體狀態(tài)描述到復(fù)雜的定量化統(tǒng)計(jì)分析。然而，所有CDF研究僅有形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)，未將實(shí)時(shí)血壓、血液粘性和動(dòng)力學(xué)改變等因素考慮在內(nèi)。模型研究均基于血液為牛頓液體，忽略動(dòng)脈瘤壁的特征和載瘤動(dòng)脈的幾何形狀等因素。目前大量分析工具和方法被應(yīng)用于CFD研究，包括分割工具、分析軟件和計(jì)算機(jī)條件等。樣本量小、不同的參數(shù)定義和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，均會(huì)影響研究結(jié)果的均一性。

目前大多數(shù)動(dòng)脈瘤數(shù)據(jù)庫都是橫斷面數(shù)據(jù)，將計(jì)算機(jī)工具用于臨床診療有助于更好地縱向隨訪和分析動(dòng)脈瘤血流動(dòng)力學(xué)和自然史。從橫斷面數(shù)據(jù)建立有效的預(yù)測模型，隨著時(shí)間發(fā)展新模型。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤CFD和影像學(xué)測量結(jié)合縱向動(dòng)脈瘤數(shù)據(jù)庫，創(chuàng)建新的模型如流固耦合生長模型模擬動(dòng)脈瘤生長，并結(jié)合高分辨MRI對血管壁評估，可以為研究者建立更有效的動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)評估[36]。

總之，CFD不能單獨(dú)作為動(dòng)脈瘤破裂的絕對預(yù)測指標(biāo)，生物遺傳學(xué)因素在動(dòng)脈瘤破裂的過程中也起著重要作用。盡管預(yù)測動(dòng)脈瘤破裂的危險(xiǎn)因素仍存在爭議，但WSS可以作為額外的參數(shù)評估動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)，能夠?qū)εR床治療策略或血管內(nèi)介入材料有效性的評價(jià)提供幫助。