兒童抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎合并橫紋肌溶解癥 4 例分析

侯 池 李小晶 田 楊 曾意茹 朱海霞 張雅妮 鄭可魯 廖寅婷 彭炳蔚 梁惠慈 高媛媛 陳文雄

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（廣東廣州 510120）

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-Daspartate-receptor，NMDAR）腦炎年發(fā)病率約為1.5/1000000，約37%患者的起病年齡＜18 歲[1]?？筃MDAR 腦炎在急性期可能非常嚴(yán)重，少數(shù)重癥患者預(yù)后不佳[2-3]。目前關(guān)于抗NMDAR 腦炎神經(jīng)系統(tǒng)以外的并發(fā)癥及治療報(bào)道不多，暫無針對(duì)兒童抗NMDAR 腦炎合并橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis,RM）的系統(tǒng)性研究。本文報(bào)告4例抗NMDAR腦炎合并RM患兒的臨床特點(diǎn)及治療、預(yù)后。

1 臨床資料

回顧分析2016 年10 月至2020 年3 月于廣州市婦女兒童醫(yī)療中心確診抗NMDAR 腦炎（符合2016年Graus 等[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)）合并RM（血清肌酸激酶急劇升高，大于正常上限值的5 倍以上，一般高于 5 000 U/L，血和尿中的肌紅蛋白陽性，伴肌痛、肌緊張，除外遺傳或代謝性疾病所致的慢性肌酸激酶升高即可診斷[5]）的4 例患兒的臨床資料。其中男3 例、女1 例，平均起病年齡（9.3±4.3）歲，起病至確診抗NMDAR 腦炎的時(shí)間為14.0（10.0～20.0）天。患兒既往均體健，其中1 例起病前1 周有急性上呼吸道感染。首發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為肢體不自主運(yùn)動(dòng)2 例，抽搐1 例，精神行為異常1 例。病程中所有患兒均有精神行為異常、抽搐發(fā)作、不自主運(yùn)動(dòng)、癱瘓、語言障礙及睡眠障礙，3 例存在癲癇持續(xù)狀態(tài)、意識(shí)障礙、自主神經(jīng)功能紊亂及中樞性低通氣，2 例有共濟(jì)失調(diào)。所有患兒入院時(shí)經(jīng)評(píng)估均無RM，患病至確診RM 的時(shí)間為29（22～40）天，3 例患兒出現(xiàn)高熱（體溫＞ 39.0 ℃）及茶色尿，2例同時(shí)合并休克、少尿及胸腹腔積液，常規(guī)檢測(cè)肝腎功能、心肌酶譜及尿液檢查，診斷為RM。

所有患兒入院時(shí)血肝、腎功能、心肌酶譜、血?dú)狻㈦娊赓|(zhì)、血及腦脊液病原學(xué)檢查均無異常。入院時(shí)首次腰椎穿刺，腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)中位數(shù)為26.0（7.0～70.0）×106/L，蛋白、葡萄糖及氯化物正常，腦脊液抗NMDAR抗體滴度中位數(shù)為1:10（1:10～1:32）。發(fā)生橫紋肌溶解時(shí)，肌酸激酶（creatine kinase，CK）峰值中位數(shù)為24 710.0（10 308.0～44 000.0）U/L，肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）峰值中位數(shù)為376.0（189.0～640.0）U/L，血肌紅蛋白峰值中位數(shù)為5 237.8（1 210.0～10 220.0）U/L，尿肌紅蛋白均陽性。3例存在癲癇持續(xù)狀態(tài)的患兒發(fā)生RM時(shí)病原學(xué)檢查提示感染，1 例血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)均分離出大腸埃希菌；1例血培養(yǎng)分離出屎腸球菌；1例尿培養(yǎng)分離出肺炎克雷伯桿菌，同期痰培養(yǎng)分離出大腸埃希菌。

所有患兒急性期腦電圖均可見背景活動(dòng)彌漫性慢波，發(fā)作間期可見棘波、棘慢波發(fā)放，1例患兒可見極度δ 刷。2 例患兒聽性腦干誘發(fā)電位異常，表現(xiàn)為Ⅲ、Ⅴ波潛伏期延長(zhǎng)，其中1 例為雙側(cè)受累、1 例為右側(cè)受累。急性期僅1 例患兒頭顱磁共振成像（MRI）異常，表現(xiàn)為右側(cè)顳葉、島葉及腦干長(zhǎng)T 1 長(zhǎng)T 2 及T 2 Flair 高信號(hào)病灶，增強(qiáng)后無強(qiáng)化。所有患兒入院時(shí)胸片、彩色多普勒超聲心動(dòng)圖及腹部超聲均無異常。3 例合并癲癇持續(xù)狀態(tài)者發(fā)生RM 時(shí)胸片提示肺炎；其中1 例彩色多普勒超聲心動(dòng)圖見全心大，左室收縮功能減低（射血分?jǐn)?shù) 33%）且雙側(cè)胸腔積液及腹腔積液，1 例超聲提示雙側(cè)胸腔及腹腔積液。所有患兒胸部、上腹部CT 及下腹部MRI 檢查未發(fā)現(xiàn) 腫瘤。

急性期首選一線免疫治療（靜脈滴注大劑量甲基潑尼松龍沖擊聯(lián)合人免疫球蛋白），所有患兒在入院第3～5 天除外禁忌證接受靜脈滴注甲基潑尼松龍（intravenous methylprednisolone，IVMP）[10～15 mg/（kg·d），每隔3～5 天對(duì)半減量至2 mg/（kg·d）維持]聯(lián)合靜脈滴注人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG），總量2 g/kg，分3～5天。1例治療反應(yīng)好；3 例存在癲癇持續(xù)狀態(tài)者治療反應(yīng)差，在一線治療無效后7～10 天接受血漿置換。3 例均無效，1例死于膿毒性休克，其余2例分別在血漿置換后第30天、40天接受利妥昔單抗治療（rituximab，RTX）[375 mg/（m2·周）靜脈滴注，共4周為1個(gè)療程]。1例無效，1例mRS由5分降至2分。入院時(shí)3例接受持續(xù)靜脈咪達(dá)唑侖0.1～0.5 mg/(kg·h)止驚及氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣?；純簭娜朐旱絾?dòng)RM治療的中位時(shí)間為18.0（13.0～30.0）天。確診RM 當(dāng)天即接受水化堿化治療，1例肌酶降至正常；3例存在癲癇持續(xù)狀態(tài)者治療無效進(jìn)而接受持續(xù)血液濾過治療，2 例肌酶降至正常，1例死亡。發(fā)生RM時(shí)的其他治療包括3例患兒接受靜脈美羅培南聯(lián)合利奈唑胺抗感染，及靜脈補(bǔ)液擴(kuò)容、多巴胺聯(lián)合多巴酚丁胺持續(xù)靜脈輸注抗休克；2例接受胸腹腔積液穿刺引流術(shù)。

3 例存活患兒出院時(shí)血常規(guī)、CRP、AST、ALT、CK、CK-MB及肌紅蛋白、肌酐均恢復(fù)正常。出院后分別隨訪8、36 及50 個(gè)月。1 例存在癲癇持續(xù)狀態(tài)者在末次隨訪時(shí)遺留嚴(yán)重認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)障礙及難治性癲癇，僅可與人簡(jiǎn)單眼神交流，發(fā)“yiya”聲，臥床，不會(huì)自主進(jìn)食，每日抽搐發(fā)作2、3 次；復(fù)查腦電圖示背景活動(dòng)慢，可見極度δ刷；頭顱MRI大腦輕度萎縮；用托吡酯、硝基安定及拉考沙胺抗癲癇治療。

2 討論

抗NMDAR 腦炎是最常見的一種自身免疫性腦炎，昏迷、驚厥持續(xù)狀態(tài)及自主神經(jīng)功能紊亂往往提示病情危重、預(yù)后不良[2,6-7]。本組4例患兒，3例病程中存在昏迷、中樞性低通氣及癲癇持續(xù)狀態(tài)，提示神經(jīng)系統(tǒng)病變危重。4 例患兒除RM 外，2 例合并膿毒性休克及胸腹腔積液。提示抗NMDAR 腦炎最終可發(fā)展為全身多系統(tǒng)病變，對(duì)于重癥患者需密切關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)外的并發(fā)癥，后者可能導(dǎo)致原有的神經(jīng)系統(tǒng)病變 加重。

橫紋肌溶解綜合征是指骨骼?。M紋?。┢茐?、溶解，釋放大量肌紅蛋白、磷酸肌酸激酶等肌細(xì)胞內(nèi)容物進(jìn)入血液的臨床綜合征，可導(dǎo)致腎損傷[5]。引起橫紋肌溶解綜合征的病因包括創(chuàng)傷、極端體力活動(dòng)、制動(dòng)、藥物、功能異?；蚋邿岬萚8-13]。神經(jīng)內(nèi)科某些疾病如頻繁的癲癇發(fā)作和精神運(yùn)動(dòng)性躁動(dòng)也可導(dǎo)致 RM[12-13]。此外在兒童中感染也是導(dǎo)致橫紋肌溶解的常見原因[13-14]。兒童抗NMDAR腦炎合并RM的報(bào)道不多[16-17]。既往研究和本研究均提示抗NMDAR腦炎患者病程中導(dǎo)致橫紋肌溶解的因素是多方面的，包括躁動(dòng)不安、難以控制的不自主運(yùn)動(dòng)、頻繁的抽搐發(fā)作及感染等。

橫紋肌溶解綜合征的典型三聯(lián)征是無力、肌痛及茶色尿，同時(shí)伴有血清CK異常升高，大多數(shù)專家認(rèn)為CK 水平達(dá)正常極限值的5 倍及以上即構(gòu)成橫紋肌溶解綜合征[5,9]。本組患兒存在意識(shí)障礙或語言障礙，不能明確表達(dá)肌痛。腦炎與橫紋肌溶解所致無力較難鑒別，橫紋肌溶解的癥狀相對(duì)隱匿，主要是基于尿液改變、血清CK 異常升高及尿肌紅蛋白陽性診斷。因此存在相關(guān)高危因素的患者應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清肌酶及尿肌紅蛋白警惕橫紋肌溶解的發(fā)生。

抗NMDAR腦炎的治療包括免疫治療、對(duì)癥支持治療及康復(fù)治療[1,6]。橫紋肌溶解綜合征的治療包括病因治療及水化、堿化尿液治療，病情危重者可予血液凈化治療[5,9]。本組4例患兒中3例病情危重，同時(shí)合并感染、癲癇持續(xù)狀態(tài)，一線免疫治療及常規(guī)的水化堿化治療效果不佳，給予血漿置換及血液凈化治療后仍有1例死亡，1例遺留嚴(yán)重后遺癥。因此對(duì)于危重患者，如常規(guī)治療效果不佳時(shí)，需及時(shí)啟動(dòng)血液凈化治療[16-17]。