從腸道微生態(tài)角度論治銀屑病

金 娟，王 淼，張志明，雍文興，宋忠陽（甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000）

銀屑病是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性的皮膚病，皮損表現(xiàn)為鱗屑、紅斑，甚至發(fā)生膿皰、關(guān)節(jié)炎、紅皮病等，臨床難治，且發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，嚴重影響患者身心健康，已成為亟待解決的難題，其發(fā)病機制主要涉及免疫炎癥、遺傳易感性和內(nèi)外因素。免疫因素是該病近年來研究的重點和熱點。越來越多研究提示該病與腸道菌群變化密不可分。因此，本文從中醫(yī)理論及西醫(yī)發(fā)病機制兩方面探討腸道菌群與銀屑病之間的相互關(guān)系，為臨床治療銀屑病提供新思路。

1 腸道微生態(tài)與銀屑病中醫(yī)研究的理論依據(jù)

中醫(yī)的整體觀和恒動觀與腸道微生態(tài)的整體性、可調(diào)節(jié)性特征相契合，中醫(yī)探索銀屑病與腸道微生態(tài)關(guān)系的研究眾多，如“脾主為衛(wèi)”的思想、“腸-腦-皮膚軸”學(xué)說、“皮腸同病”理論、“肺主皮毛、肺與大腸相表里”等觀點。本文將傳統(tǒng)中醫(yī)與客觀的微生態(tài)學(xué)相結(jié)合，進一步研究腸道微生態(tài)與銀屑病的關(guān)聯(lián)性。

1.1 “脾主為衛(wèi)”思想

中醫(yī)“脾”的功能可涵蓋現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中消化代謝、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)、腸道微生態(tài)等多方面。中醫(yī)脾胃學(xué)說與腸道菌群關(guān)系最為直接，大量臨床觀察研究及動物實驗研究均表明腸道微生態(tài)失衡與中醫(yī)“脾虛”理論密切相關(guān)。肖沖等[1]提出從“脾主為衛(wèi)”論治皮膚病，脾胃功能可影響衛(wèi)氣，衛(wèi)氣功能亦可影響脾胃。《脾胃論》曰：“夫飲食入胃，陽氣上行，津液與氣，入于心，貫于肺，充實皮毛，散于百脈。”《存存齋醫(yī)話稿》曰“營衛(wèi)非谷不能充，谷非營衛(wèi)不能化”，說明衛(wèi)氣化生于水谷精微。皮膚行衛(wèi)通津，主御邪衛(wèi)外，賴營衛(wèi)以潤養(yǎng)，喜潤惡燥。皮膚之為病，其病理要素當屬氣津盈虛通滯失常，病機以“氣”“津”為要。“氣”體現(xiàn)在衛(wèi)氣，表現(xiàn)為“溫分肉，肥腠理，充皮膚，司開闔”功能失常，或因外邪導(dǎo)致衛(wèi)氣郁閉不通，或因脾胃內(nèi)傷導(dǎo)致衛(wèi)氣生成乏源而致衛(wèi)氣虧虛；“津”體現(xiàn)在皮膚濡養(yǎng)不及而出現(xiàn)一系列皮膚病證，或因腠理阻滯，津液不布；或因脾胃清陽不升，津液不能隨清陽達于膚表，均可導(dǎo)致皮膚濡養(yǎng)失常而為病[1]，因此脾胃虛弱，衛(wèi)表失榮，發(fā)為皮膚病。

1.2 “腦-腸-皮膚軸”中醫(yī)理論

一個健康的大腦及平衡的神經(jīng)免疫依賴于許多內(nèi)源性和環(huán)境線索的整合，其中，來自腸道微生態(tài)的分子信號在調(diào)節(jié)腦細胞功能中發(fā)揮重要作用。與腸道一樣，皮膚也代表著一個動態(tài)而復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，具有大量本地化的共生微生物并與之作用。中醫(yī)藏象理論與“腸-腦-皮膚軸”的理論在許多方面存在相似之處，而中醫(yī)學(xué)里的脾胃泛指整個消化系統(tǒng)，脾胃乃“后天之本，氣血化生之源”，腸道菌群被認為是第二基因組，主要受后天環(huán)境、飲食等因素影響，正如人的“后天之本”[2]。腸-腦軸的關(guān)系也早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有所體現(xiàn)，《靈樞·本神》說“脾藏營、營舍意”,說明了脾胃功能正常才能確保敏捷的思維活動。脾氣健運，生化有源，氣血旺盛，營衛(wèi)充盈，腠理固密，則邪不可干，臟腑調(diào)和，毛發(fā)潤澤[3]。

1.3 “皮腸同病”理論

中醫(yī)學(xué)認為，皮主人一身之表，可抵御外邪入侵，是保護人體的第一道防線。從微生態(tài)學(xué)角度來看，正常腸道微生物參與宿主吸收消化，為宿主提供物質(zhì)能量，形成生理屏障和免疫防御系統(tǒng)，因此二者具有互通性。中醫(yī)學(xué)中將腸分為大腸和小腸，小腸主要功能助脾運化水谷，并吸收精微物質(zhì)，大腸則傳出糟粕并吸收殘留津液，如《靈樞·本藏》第四十七有言：“皮厚者，大腸厚；皮薄者，大腸薄；皮緩，腹里大者，大腸大而長；皮急者，大腸急而短；皮滑者，大腸直；皮肉不相離者，大腸結(jié)?！薄鹅`樞·五變》第四十六有言：“皮膚薄而不澤，肉不堅而淖澤，如此則腸胃惡，惡則邪氣留止，積聚乃傷?！眱烧叨荚谏砼c病理層面上闡述了皮膚與腸道的關(guān)系[4-5]。

1.4 “肺與大腸相表里”理論

肺與大腸經(jīng)脈之間的相互屬絡(luò)構(gòu)成了表里關(guān)系，生理上相互協(xié)調(diào)，病理上相互影響。肺氣的肅降促進大腸傳導(dǎo)，糟粕下行，同時，糟粕下行，亦助于肺氣的肅降；反之，大腸傳導(dǎo)功能失司，肺失宣肅，阻礙大腸傳導(dǎo)功能。因此，兩者共同調(diào)節(jié)氣機升降，且在津液代謝、水谷傳導(dǎo)等方面聯(lián)系密切，共同維持人體的消化功能?！鹅`樞·決氣》[6]云：“上焦開發(fā)，宣五谷味，熏膚，充身，澤毛，若霧露之溉?！狈沃餍l(fā)，溫養(yǎng)皮毛肌膚，皮毛又助肺呼吸。肺、腸、皮毛三者生理上相互協(xié)調(diào)，病理上又相互影響，肺在體合皮，與大腸相表里，肺與大腸的病變，其邪常波及皮膚，影響皮膚的生理功能[7]。

筆者認為中醫(yī)脾胃學(xué)說與腸道菌群關(guān)系最為直接，因此，銀屑病與脾、胃、腸關(guān)系最為密切，脾主升清，胃主降濁，大腸主傳導(dǎo)，三者相互為用，相輔相成，共同完成飲食水谷的消化、精微的轉(zhuǎn)輸、糟粕的傳導(dǎo)，三者功能正常才能保證氣血化生，氣血化生充足，方可濡養(yǎng)皮膚，若三者功能失衡，一則痰濕內(nèi)生，停滯于經(jīng)脈，致經(jīng)絡(luò)阻滯，氣血運行不暢，久而化瘀化熱，發(fā)為白疕；二則運化失常，氣血化生乏源，肌膚失養(yǎng)，且血虛又可致瘀，久而化熱，進一步損傷氣血津液，皮毛失濡。

2 腸道微生態(tài)與銀屑病的機制探討

腸道菌落結(jié)構(gòu)、菌群功能以及與宿主三者之間相互作用，共同構(gòu)成腸道微生態(tài)。腸道微生態(tài)參與人體健康、疾病發(fā)生發(fā)展的全過程，發(fā)揮著非常重要的作用[8]。腸道菌群在機體的整個生命過程中與性別、年齡、生理病理狀態(tài)、生活習(xí)慣、心理因素等眾多因素相關(guān)。人體腸道菌群組成龐大，腸道菌群編碼的基因組大約是人類本身基因組的150倍，故將其稱為“人體第二基因組”，參與人體的正常生理和代謝進程[9-11]，具有抑制致病菌繁殖、抵抗病原體入侵、調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫應(yīng)答等作用。

2.1 腸道微生態(tài)與銀屑病發(fā)病機制研究

有研究表明銀屑病患者存在菌群種類與數(shù)量的異常，副擬桿菌屬、普拉梭菌等在銀屑病患者腸道中顯著降低，而在銀屑病患者局部皮損部位存在異常[12]，通過DNA檢測銀屑病皮損區(qū)優(yōu)勢菌為厚壁菌門、放線菌門和變形菌門，其中厚壁菌門較正常皮膚增多，放線菌門較正常皮膚減少，也說明了腸道菌群與皮損的相關(guān)性。有研究探究益生菌-戊糖乳桿菌GMNL-7對類銀屑病小鼠的影響，發(fā)現(xiàn)該藥用于小鼠后，其紅斑、鱗屑和表皮增厚等癥狀均比未用益生菌小鼠有明顯改善[13]。王麗瑋等[14]通過細菌16SrDNA的擴增、測序及生物信息學(xué)分析，探討了銀屑病疾病狀態(tài)下腸道菌群的多樣性特征，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者較健康人的腸道菌群多樣性顯著降低。亦有研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者腸道菌群多樣性和相對豐度明顯減少，其中雙歧桿菌屬、布勞特氏菌屬、糞球菌屬等在銀屑病患者腸道中顯著降低[15]。孫超楠[16]認為銀屑病患者發(fā)生反酸、背痛、惡心或嘔吐、排氣增多、排便緊迫感和排便不盡感等癥狀顯著高于大眾人群，并通過16SrRNA高通量測序分析了銀屑病患者治療前后的腸道菌群特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘤胃菌科（Ruminococcaceae）、糞球菌屬（Coprococcus）和勞特氏菌屬（Blautia）在患者治療后和正常對照腸道中均顯著降低，該研究證實了胃腸道與銀屑病的密切關(guān)系。王群等[17]提出尋常型銀屑病患者對人體皮膚正常菌群的嗜脂性馬拉色菌存在免疫應(yīng)答異常，斑塊狀尋常型銀屑病的發(fā)病和（或）病情加重可能與嗜脂性馬拉色菌有關(guān)。

2.2 腸道微生態(tài)與銀屑病關(guān)系

近年來研究表明，銀屑病患者出現(xiàn)胃腸道不適癥狀及并發(fā)炎性腸病的幾率均高于健康人群，反之亦然[18]。另一項研究顯示，7%～11%的炎性腸病患者合并有銀屑病，可見銀屑病與胃腸道炎癥的關(guān)系尤為密切[19]，胃腸道炎癥可引起腸道菌群失調(diào)，腸道菌群失調(diào)亦可誘發(fā)或加重銀屑病，其發(fā)病機制主要包括兩個方面：首先，腸道菌群失衡導(dǎo)致致病菌落比例上升，形成慢性感染源，產(chǎn)生一系列細菌代謝物，如腸桿菌內(nèi)毒素、鏈球菌的外毒素等，這些物質(zhì)可激活T細胞，從而促進多種免疫因子的釋放，導(dǎo)致阮細胞快速增殖和形成斑塊[20]；其次，致病菌移位或直接侵犯宿主，引起免疫系統(tǒng)紊亂，加重皮膚慢性炎癥[21]。

總之，基于對銀屑病患者的觀察及其發(fā)病機制的研究，諸多學(xué)者認為，一些胃腸道疾病使得腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)被打破，菌群發(fā)生移位或致病菌的數(shù)量異常增多，導(dǎo)致毒性代謝產(chǎn)物堆積，引起慢性炎癥及免疫功能紊亂，誘發(fā)或加重銀屑病，同時，銀屑病患者亦存在腸道菌群紊亂和屏障功能受損，二者相互作用，相互影響。

3 從腸道微生態(tài)角度論治銀屑病

3.1 中醫(yī)治療

中醫(yī)認識銀屑病有其獨特的理論體系，基于腸道微生態(tài)與銀屑病中醫(yī)研究的理論依據(jù)，分析總結(jié)臨床治療銀屑病的經(jīng)驗。

3.1.1 從脾論治現(xiàn)代許多醫(yī)家認識到脾虛在銀屑病發(fā)病中的重要性，提出了“從脾論治”的觀點。李佃貴認為脾失健運，產(chǎn)生“濁毒”，從調(diào)理脾胃、化濁解毒治療銀屑病[22]；劉朝霞等[23-24]采用健脾祛毒法治療銀屑病，臨床效果均良好。名老中醫(yī)張志禮[25]認為濕邪黏滯，氣血運行不暢，脾胃運化失常，導(dǎo)致脾虛，故運用除濕胃湯加減治療銀屑病，其臨床療效顯著。高如宏教授根據(jù)濕毒致脾虛的特點，將銀屑病分為邪阻肌表證、寒濕困脾證、濕毒蘊膚證及脾虛濕蘊證，提出了健脾除濕、扶正祛邪的治療大法，其治療效果顯著[26]。艾儒棣教授提出分期論治銀屑病的思想，將其分為進展期、消退期、恢復(fù)期，初期以邪盛為主，治療當以健脾除濕、清熱解毒；中期邪熱內(nèi)蘊，久而傷陰，以健脾除濕、養(yǎng)陰潤燥為法；后期肺衛(wèi)不固易反復(fù)感邪，以健脾除濕、益肺固表為法，選方用藥，以四君子湯為基礎(chǔ)方，加清熱化濕解毒、養(yǎng)陰、益氣固表等藥物[27]。且有研究采用四君子湯復(fù)方劑灌喂脾虛型小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠胃腸道中乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量明顯增加，而腸球菌數(shù)量明顯減少，表明腸道菌群恢復(fù)正常[28-30]。筆者導(dǎo)師張志明教授在治療銀屑病時，亦注重調(diào)理脾胃，認為銀屑病多為濕熱相合，單純運用衛(wèi)、氣、營血辨證，只能解決熱，從脾胃入手，健脾祛濕，杜生痰之源，濕、熱同治，其臨床療效顯著。

3.1.2 從肺、腸論治臨床眾多醫(yī)者提出“從肺論治”銀屑病，李淑華等[31]提出宣暢肺氣的治療原則，并重用桔梗，治療效果顯著。邢錦秀等[32]以宣肺潤燥，滋陰清熱為大法論治銀屑病，自擬宣肺潤燥湯加減治療，臨床效果良好。顧敏婕等[33]從肺論治銀屑病，臨床上將其分為6個證型，分別為風(fēng)寒襲表證、風(fēng)熱犯肺證、濕熱蘊肺證、熱邪壅肺證、肺熱毒盛證、肺胃津傷證，辨證施治，其總有效率為92%。范叔弟等[34]治療銀屑病常用銀翹散、麻黃湯、桑白皮湯合五味消毒飲、自擬銀五號方加減，效果較好。張楚翹等[35-36]從肺論治銀屑病，注重清熱肺，清熱解毒藥物也多選用輕靈透達、清解發(fā)散的藥物，如金銀花、連翹、野菊花等，同時強調(diào)在運用苦寒藥物的同時注重宣肺氣，通陽氣，如加用麻黃、細辛等。

3.2 西醫(yī)治療

腸道菌群紊亂參與了炎癥性和免疫性疾病的生理病理過程，因此糾正腸道菌群失調(diào)、保持腸道微生態(tài)平衡是預(yù)防和治療銀屑病的新靶點。

益生菌是一類通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡對宿主產(chǎn)生有益的活性微生物，在免疫調(diào)節(jié)、代謝過程和神經(jīng)內(nèi)分泌等方面發(fā)揮重要作用[37]。益生菌、益生元對皮膚具有免疫調(diào)節(jié)作用，通過降低皮膚細菌負荷和拮抗侵襲性共生，增強皮膚屏障修復(fù)功能[38]。Rather等[39]在一項為期6 d的動物試驗中，發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌益生菌-65改善了咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病皮損嚴重程度，還降低了銀屑病相關(guān)的促炎細胞因子。Chen等[13]也證實了這一觀點，經(jīng)過益生菌處理的小鼠明顯較少出現(xiàn)紅斑、鱗屑和表皮增厚。國外研究證實，使用嗜酸乳酸桿菌（Lactobacillus acidophilus）CBT LA1（KCTC 11906BP）等七株雙歧桿菌和乳酸菌組成的核心菌群可顯著改善二硝基氯苯誘發(fā)的皮炎小鼠模型的皮損嚴重程度，包括Th1/Th2平衡和皮膚屏障指標恢復(fù)，以及Treg細胞的上調(diào)[40]。也有研究證實，銀屑病患者口服8周雙歧桿菌（Bifidobacterium infantis）35624后，與對照組比較，IL-6和TNF-α等細胞因子顯著下降[41]。

4 結(jié)語

近年來，隨著對腸道菌群的深入研究，逐步證明腸道菌群與多種疾病相關(guān)。腸道菌群與銀屑病之間亦存在諸多聯(lián)系，中醫(yī)探索銀屑病與腸道微生態(tài)關(guān)系的研究眾多，但與脾、胃、腸關(guān)系最為密切，三者功能的正常才能保證氣血的化生，氣血化生充足，方可濡養(yǎng)皮膚，若三者功能失衡，影響氣血津液，發(fā)為銀屑病。西醫(yī)認為，腸道菌群移位或致病菌的增多，導(dǎo)致毒性代謝產(chǎn)物堆積，引起慢性炎癥及免疫功能紊亂，發(fā)為銀屑病，同時，銀屑病患者亦存在腸道菌群紊亂和屏障功能受損，二者相互影響?；谀c道微生態(tài)與銀屑病中西醫(yī)關(guān)系的理論基礎(chǔ)，探索銀屑病的發(fā)病機制，從調(diào)節(jié)和恢復(fù)腸道菌群的角度進一步探討中西醫(yī)治療銀屑病的新思路和新靶點，中西醫(yī)合力，為銀屑病的治療發(fā)揮各自的優(yōu)勢。