《腎綜合征出血熱防治專家共識》解讀

楊愛新 高志良 劉靜

腎綜合征出血熱(HFRS)又稱流行性出血熱(EHF)，是由漢坦病毒屬(HV)的各型病毒感染引起的一種自然疫源性疾病，臨床特征主要有發(fā)熱、滲出、出血、低血壓休克及腎臟損害，HFRS長期危害我國人民的生命健康。為了進一步規(guī)范和提高我國醫(yī)務工作者對該病的診療水平，在《全國流行性出血熱防治方案》(1997年)、《流行性出血熱診斷標準》(WS278-2008)、《腎綜合征出血熱診療陜西省專家共識》(2019年)的基礎上，結合最新研究成果，專家組經(jīng)充分討論形成《腎綜合征出血熱防治專家共識》(簡稱本共識)，形成了17條推薦意見，對我國HFRS的預防、診斷和治療提供了重要依據(jù)，并提出了尚待解決的問題，指明了未來幾年我國HFRS的研究方向。為便于閱讀和理解，現(xiàn)將本共識的重要內容做以下解讀。

一、流行病學和預防

本共識更新了最新的流行病學數(shù)據(jù)，自1950年底至2020年底我國HFRS的累計報告人數(shù)達1 688 031例，死亡人數(shù)達48 260例，總病死率達2.86%，較1950年～2014年的病死率有所下降[1]。近20年來，我國HFRS的總體發(fā)病率明顯下降，但部分地區(qū)疫情呈反復波動趨勢，防疫工作仍然不能放松。HFRS作為一種傳染性疾病，接種疫苗和防鼠滅鼠是預防的有效措施，專家共識對疫苗接種做了更詳細的說明：接種的對象為流行區(qū)16～60歲人群，尤其是戶外勞動者和從事HV試驗研究的人員；接種疫苗為雙價滅活疫苗；接種程序為每次1.0 ml，0、14天各接種1次，1年后應再加強免疫接種1次[2]；接種部位為上臂外側三角肌肌內。

二、病原學和發(fā)病機制

目前已發(fā)現(xiàn)約24個血清型的HV[3-4]，能引起HFRS的HV有4型，分別是Ⅰ型HV(HTNV)、Ⅱ型漢城病毒(SEOV)、Ⅲ型普馬拉病毒(PUUV)及多布拉伐病毒-貝爾格萊德病毒(DOBV)。我國主要存在Ⅰ型、Ⅱ型和混合型，Ⅰ型主要為野外黑線姬鼠攜帶，引起的HFRS較重[4]；Ⅱ型主要為褐家鼠攜帶，引起的HFRS病情相對較輕。HFRS的病理生理機制主要有3種：(1)病毒的直接作用：HV具有泛嗜性，能夠在多個器官中增殖，并釋放入血引起病毒血癥及細胞結構、功能障礙[5]；(2)免疫損傷作用：病毒引起的Ⅲ型變態(tài)反應是本病血管和腎臟損害的原因；(3)細胞因子和介質：病毒可誘發(fā)強烈的固有免疫應答和適應性免疫應答，多種免疫細胞及細胞因子和補體等參與了致病過程[6-7]。

三、臨床特征

本共識延用了2019年陜西省專家共識的內容，主要介紹典型病例的“5期經(jīng)過”(發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期、恢復期)和特殊人群(兒童、老年人、妊娠期女性)的疾病特征。

1.典型病程及臨床表現(xiàn)

(1)發(fā)熱期：一般持續(xù)4～6天，熱退后病情加重，所以體溫下降時更應該提高警惕。

(2)低血壓休克期：出現(xiàn)在病程第3～7天，多數(shù)患者在發(fā)熱末期或熱退同時或熱退后出現(xiàn)，持續(xù)1～3天，休克持續(xù)時間長短與病情輕重及治療有關，所以本期要注意及早發(fā)現(xiàn)休克并及時處理。

(3)少尿期：一般出現(xiàn)于病程第5～8天，持續(xù)時間約為2～5天，少數(shù)可達2周以上。本病少尿期的高血容量綜合征和出血更突出，而代謝性酸中毒及低鉀多不嚴重，應該注意的是，與低血壓休克期重疊的少尿應該與腎前性少尿相鑒別，若尿比重>1.20，尿鈉<40 mmol/L，尿尿素氮與血尿素氮之比>10∶1，應考慮腎前性少尿。

(4)多尿期：此期多出現(xiàn)于病程第9～14天，根據(jù)尿量和氮質血癥情況可分為3期：移行期、多尿早期和多尿后期。本期要注意大量排尿甚至繼發(fā)休克或感染的可能。

(5)恢復期：多數(shù)患者病后第3～4周開始恢復，一般需要1～3個月體力才能完全恢復。

2.特殊人群的疾病特征

(1)兒童HFRS：兒童HFRS的發(fā)病率雖然較低[8]，預后較好[9]，但臨床癥狀并不典型，因而疫區(qū)兒童如有發(fā)熱癥狀，應行HV-IgM抗體檢測和腎臟超聲檢查，以免漏診并實現(xiàn)早期診斷。

(2)老年HFRS：老年HFRS常合并其他基礎疾病，容易出現(xiàn)并發(fā)癥，重癥及危重癥型的發(fā)生率高，病情重，恢復慢，病死率高[10]，且早期臨床表現(xiàn)不典型，多為中、低熱。所以對疫區(qū)老年患者也應該進行HV-IgM抗體檢測。

(3)妊娠合并HFRS：應特別注意，妊娠期女性患HFRS的病情常較重，容易出現(xiàn)并發(fā)癥，但目前尚未有資料發(fā)現(xiàn)HV對胎兒有致畸作用。對此類患者應該格外重視，密切觀察孕婦及胎兒情況，如果胎兒宮內死亡，應該及時人工引產(chǎn)并注意清宮以防胎盤殘留。

四、診斷要點

HFRS作為一種傳染性疾病，需要結合流行病學史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結果綜合診斷，可對患者行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血氣、HV特異性抗體、斑疹傷寒出血熱IgM、肥達試驗、傷寒IgM、心電圖、腎臟超聲、胸部CT檢查，進行輔助診斷、鑒別診斷、病情評估。2019年陜西省專家共識對診斷的描述已經(jīng)非常清楚，本共識在此基礎上將患者分為疑似病例、臨床診斷病例和確診病例，同時詳細列出了這3種病例的診斷標準，這種區(qū)分能夠在一定程度上提高臨床工作效率，確診病例的必要條件是血清特異性IgM抗體陽性或從患者標本中檢出HV-RNA?？贵w檢測方法有酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)、免疫熒光法和免疫層析法等，但目前我國僅有膠體金免疫層析法獲得批準被用于臨床檢測抗體，雖然HV-RNA檢測具有重要的臨床意義[11]，但其操作復雜，且國內尚缺乏商品化的臨床檢測試劑盒，因此較少應用于臨床。

本共識較為突出地指出了早期識別重癥患者的重要性，這對臨床上及早地判斷重癥、采取積極措施、降低死亡率有一定幫助。重癥預警指征為：體溫>40 ℃或發(fā)熱病程>1周，惡心、嘔吐頻繁、劇烈，煩躁不安、譫妄或意識障礙，球結膜重度水腫，有明顯出血傾向，白細胞計數(shù)>30×109/L，血小板計數(shù)<20×109/L，血清白蛋白<15 g/L。出現(xiàn)重癥預警指征時，應密切觀察患者的生命體征，監(jiān)測血白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血清白蛋白、血紅蛋白等。重癥患者出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、結膜出血、昏迷則提示預后不佳[12]。

五、治療要點

1.發(fā)熱的處理：建議以物理降溫為主。相較于之前，本共識對糖皮質激素的使用較為謹慎，使用指征為出現(xiàn)重癥預警或休克的患者，使用療程為3～5天，一般不超過7天。

2.液體治療的注意事項：液體治療是維持患者水電解質平衡和血壓穩(wěn)定的基本措施，貫穿于HFRS治療的全過程。過快過量的液體輸入可以加重心肺負荷，在急性腎損傷患者中，過度限制輸液、快速或早期過量清除液體也可能導致低血容量和復發(fā)性腎損傷[13]，所以應該根據(jù)病程和病情變化調整輸液種類、輸液量和輸液速度。

(1)液體種類的選擇

發(fā)熱期以平衡鹽、0.9%NaCl溶液等晶體液為主，低血壓休克期也是以晶體液為主，同時輸注復方醋酸鈉林格液、乳酸鈉林格液等晶體液和人血白蛋白、新鮮血漿等膠體。膠體液不僅能補充血容量，而且能減輕外滲，防治有效循環(huán)血量的進一步減少。由于葡萄糖液不能起到外滲的液體回流至血液的作用，所以切忌單純輸注葡萄糖液。

(2)輸液量和輸液速度的選擇：本共識指出，發(fā)熱期每日輸液量為1 000～2000 ml；在搶救HFRS休克時，應該在1小時內快速輸入液體1 000 ml，如血壓回升至基本正常，其后2小時內輸液1 000 ml，血壓基本穩(wěn)定后繼續(xù)維持輸液，每小時200～300 ml，直至血壓穩(wěn)定6小時以上，補液時應檢測患者血壓、平均動脈壓、血紅蛋白量、末梢循環(huán)、組織灌注和尿量動態(tài)調整輸液量和輸液速度；少尿期應該限制補液量，量入為出；多尿期的補液量應該根據(jù)尿量而定，稍欠為宜。

3.出血的防治：在HFRS病程中多個重要臟器都可能發(fā)生出血，是患者死亡的原因之一，應該予以重視。本共識建議當患者血小板計數(shù)≤20×109/L并伴有出血傾向時，建議輸注血小板懸液預防出血。如果有活動性出血時，即使血小板計數(shù)為20～50×109/L，也應該輸注血小板懸液。當患者出現(xiàn)臟器出血時，應該首選內科止血治療，內科治療效果不佳時可選擇介入治療止血。

4.休克的治療：本共識在擴容、糾酸、血管活性藥物、腎上腺皮質激素使用4個方面介紹了休克的治療。糾正酸中毒常用5%碳酸氫鈉靜脈滴注，使用劑量需要參考血氣分析結果，動脈血pH>7.25時，通常不需要糾正酸中毒。休克患者液體復蘇效果不佳時可使用血管活性藥物，并且借鑒膿毒癥休克治療原則，分作用機理不同而分別使用去甲腎上腺素和多巴胺。

5.抗病毒治療 ：HV感染尚無特效抗病毒藥物，研究較多的抗病毒藥物是利巴韋林。雖然俄羅斯的一項臨床研究表明利巴韋林并不能降低普瑪拉病毒的病毒載量[14]，但有臨床研究表明早期使用利巴韋林能夠降低病死率[15]和少尿發(fā)生率[16]，2019年陜西專家共識和本共識都推薦在感染早期使用利巴韋林。也有其他抗病毒藥物在研究中，如法匹拉韋[17]被證實能夠降低倉鼠血液中新世界HV的病毒載量和抗原數(shù)量。

6.血液凈化的注意事項：本共識指出，血液透析類型的選擇如下：腎衰竭及嚴重內環(huán)境紊亂患者應及時進行血液透析治療，通常使用間歇性血液透析(IHD)。血流動力學不穩(wěn)定、不宜搬動的危重型患者優(yōu)先選用連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)。存在嚴重凝血機制紊亂的患者建議使用枸櫞酸體外抗凝或無抗凝劑透析方案。

六、尚待解決的問題

待解決問題中，在HFRS的預防方面，本專家共識特別指出了16歲以下和60歲以上人群的疫苗接種問題；需要探索HV臨床快速檢查方法來輔助疾病的早期診斷；血管損傷和血管滲漏的發(fā)生機制不明及明確機制能夠更加有效的治療疾病；尋找腎臟損傷修復的治療方法能夠改善患者腎功能；明確HFRS肺損傷的機制，以及如何提高呼吸衰竭的治愈率；HFRS凝血紊亂的發(fā)生機制，以及如何減少內臟出血發(fā)生。

綜上所述，本共識參與的專家眾多，匯集了各學科專家的智慧，進一步明確了疫苗的接種人群，對于糖皮質激素的使用更加謹慎。在商討待解決的問題中，提出了較多發(fā)病機制方面的問題，指明了進一步研究的方向，以便更好的為診治該疾病提供理論基礎。需要指出的是，本共識是以成人為主要患者人群進行編寫，兒童、老年人、妊娠期女性等特殊人群的診療應該根據(jù)患者的具體情況進行個體化處理。本共識主要針對常見共性問題提供推薦意見，未能涵蓋HFRS防治過程中的所有問題。在面對具體患者時，需結合專業(yè)知識和醫(yī)療資源等具體情況，制定合理可行的診療方案。