糖尿病患者合并抑郁癥的危險(xiǎn)因素及干預(yù)措施的研究進(jìn)展

戈欣 蔡春鳳

隨著生活水平提高、飲食結(jié)構(gòu)改變、社會(huì)壓力不斷增大，糖尿病的全球發(fā)病率不斷升高。據(jù)報(bào)道，截至2015年，共有160萬(wàn)人死于糖尿病及其代謝綜合征，預(yù)計(jì)2030年糖尿病患病人數(shù)將達(dá)到3.36億。糖尿病患者抑郁的患病率是普通人群的2倍。糖尿病合并抑郁的嚴(yán)重程度、并發(fā)癥、治療阻力和死亡率比單獨(dú)發(fā)病更嚴(yán)重[2]。近年來(lái)，糖尿病的發(fā)病率不斷增高，糖尿病合并抑郁的發(fā)病率也隨之上升。目前，關(guān)于糖尿病合并抑郁相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究較多，但綜合其發(fā)病原因探討臨床評(píng)估工具、干預(yù)方法的研究較少。本文從發(fā)病原因、危險(xiǎn)因素、評(píng)估工具和干預(yù)措施幾個(gè)方面闡述糖尿病合并抑郁的研究現(xiàn)狀，旨在為醫(yī)護(hù)人員提供糖尿病合并抑郁系統(tǒng)性的認(rèn)識(shí)。

一、糖尿病合并抑郁的原因

目前，糖尿病合并抑郁的發(fā)病原因尚不清楚。與歐洲和美國(guó)比較，東亞地區(qū)的2型糖尿病(T2DM)患者的抑郁患病率較低(英國(guó)9.3%、美國(guó)10.6%、西班牙32.7%、中國(guó)6.1%)[3]。有研究指出兩病之間存在雙向關(guān)聯(lián)，并認(rèn)為這種聯(lián)系可能以環(huán)境、遺傳因素為介導(dǎo)，存在共同的潛在生物學(xué)機(jī)制[4]。目前，大部分關(guān)于糖尿病共病抑郁生理病理機(jī)制的研究集中在下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸、免疫炎癥系統(tǒng)、胰島素抵抗的作用及神經(jīng)影像學(xué)改變方面。具體包括：(1)HPA軸與炎癥系統(tǒng)激活后導(dǎo)致皮質(zhì)醇和促炎細(xì)胞因子水平增加。一方面，高水平皮質(zhì)醇通過(guò)激活交感神經(jīng)促進(jìn)去甲腎上腺素和腎上腺素釋放，抵消胰島素的合成作用，導(dǎo)致胰島素抵抗和T2DM；另一方面，血漿高皮質(zhì)醇作用于海馬中豐富的糖皮質(zhì)激素受體，長(zhǎng)期血糖控制不佳及微小血管損害可導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性減低、海馬細(xì)胞凋亡，最終引起情緒改變。(2)胰島素作用于下丘腦，通過(guò)改變神經(jīng)元的電興奮性來(lái)調(diào)解某些特定的效應(yīng)神經(jīng)元，進(jìn)而調(diào)節(jié)進(jìn)食行為、維持下丘腦能量及海馬記憶。中樞胰島素抵抗可能導(dǎo)致神經(jīng)可塑性受損、受體調(diào)節(jié)或神經(jīng)遞質(zhì)釋放過(guò)程受損及胰島素的穩(wěn)態(tài)或炎癥反應(yīng)功能受損，表現(xiàn)為調(diào)節(jié)代謝能力障礙，導(dǎo)致認(rèn)知和情緒功能受損[5]。(3)糖尿病和抑郁患者可見(jiàn)大腦皮層視覺(jué)誘發(fā)電位(VEP)成分P300潛伏期明顯延長(zhǎng)，腦電圖(EEG)定量分析A波段的功率降低[4]。

二、糖尿病合并抑郁的危險(xiǎn)因素

1.社會(huì)人口學(xué)因素：糖尿病并發(fā)抑郁與年齡、性別和居住環(huán)境有關(guān)[1,4,6]。研究表明，40～65歲糖尿病患者抑郁癥的發(fā)病率高于40歲以下及65歲以上的糖尿病患者。糖尿病并發(fā)抑郁男性的發(fā)病率為14%，女性為43%[4]。

2.疾病因素：研究表明，糖尿病合并抑郁的發(fā)生與使用胰島素治療[7]、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平高、糖尿病并發(fā)癥多[6]、病程較長(zhǎng)[8]有關(guān)。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，抑郁的發(fā)生與糖尿病并發(fā)癥明顯相關(guān)，包括糖尿病足、心血管病變、眼部并發(fā)癥及性功能障礙[9]。另有研究報(bào)道，維生素B6缺乏與抑郁有關(guān)，補(bǔ)充足量的維生素B6可能預(yù)防糖尿病合并抑郁的發(fā)生[10]。

3.分子遺傳學(xué)因素：近年來(lái)研究表明，T2DM的同胞復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和家族性糖尿病聚集與炎癥基因有關(guān)，這可能也在抑郁癥的起源中發(fā)揮了作用[11]。華深等[12]認(rèn)為囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2基因(VMAT2)上的rs363371增加了糖尿病患者發(fā)生抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。李艷艷等[13]則通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，微小RNA(miR)-25不僅調(diào)節(jié)胰島?細(xì)胞insulin1基因控制胰島素合成，且其相對(duì)表達(dá)量可反映T2DM并發(fā)抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)，其水平越低，抑郁癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高；血清miR-107相對(duì)表達(dá)量≥9.242或miR-124相對(duì)表達(dá)量≥4.595時(shí)，T2DM并發(fā)抑郁的風(fēng)險(xiǎn)增加。

4.社會(huì)心理因素：研究發(fā)現(xiàn)，影響糖尿病合并抑郁的社會(huì)心理因素包括社會(huì)支持、文化程度、婚姻狀況、社會(huì)地位[10]、經(jīng)濟(jì)狀況[14]、負(fù)性生活事件(包括童年逆境)、職業(yè)等。Leone等[14]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病并發(fā)抑郁與較低的經(jīng)濟(jì)收入有關(guān)。Simayi等[10]研究表明，文化程度和社會(huì)地位偏低是糖尿病并發(fā)抑郁的危險(xiǎn)因素。

5.生活方式因素：一項(xiàng)納入879例T2DM患者的基礎(chǔ)護(hù)理研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥狀評(píng)分每增加1分，就會(huì)導(dǎo)致水果蔬菜攝入不足和足部護(hù)理的風(fēng)險(xiǎn)增加10%[14]，表明可能存在一種相互強(qiáng)化的現(xiàn)象，即較差的自我護(hù)理依從性可能會(huì)升高血糖水平，進(jìn)而可能導(dǎo)致抑郁癥狀[15]。研究也證實(shí)，睡眠質(zhì)量低、低水平的慢波睡眠可能是糖尿病并發(fā)抑郁的危險(xiǎn)因素[10]。Simayi等[10]認(rèn)為，目前尚無(wú)足夠的證據(jù)證實(shí)規(guī)律性鍛煉與糖尿病并發(fā)抑郁的相關(guān)性。

三、糖尿病合并抑郁的評(píng)估工具

貝克抑郁自評(píng)量表(BDI)[16]是應(yīng)用最為廣泛的抑郁癥狀自評(píng)量表之一，第一版BDI-Ⅰ于1961年編制，第二版BDI-Ⅱ于1996年修訂，共包含21個(gè)條目。抑郁量表(CES-D)[17]由美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所于1977年編制，該量表共有20個(gè)條目，與其他抑郁自評(píng)量表相比，更著重于個(gè)體的情緒體驗(yàn)，較少涉及抑郁時(shí)的軀體癥狀?；颊呓】祮?wèn)卷(PHQ)-9[18]共有9個(gè)條目，是一個(gè)簡(jiǎn)便、有效的抑郁障礙自評(píng)量表，在抑郁癥診斷的輔助和癥狀嚴(yán)重程度評(píng)估方面，均具有良好的信度和效度。抑郁自評(píng)量表(SDS)由Zung等[19]于1965年編制，由20個(gè)條目構(gòu)成，分?jǐn)?shù)越高提示抑郁程度越高，目前已在國(guó)內(nèi)普遍應(yīng)用。

四、糖尿病合并抑郁的干預(yù)措施

1.藥物管理

(1)抗抑郁藥物：在糖尿病合并抑郁患者的藥物治療中，主要包括抗抑郁藥物和降糖藥物。常用的抗抑郁藥物主要有三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、選擇性5-羥色胺(HT)再攝取抑制劑(SSRI)、5-HT及去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑(SNRI)。TCA導(dǎo)致食欲和體重增加、血糖增高，糖尿病患者不宜使用。SSRI可降低食欲和血糖水平，但不同程度地升高羅格列酮、甲苯磺丁脲、格列吡嗪的血藥濃度，因此使用SSRI時(shí)需注意監(jiān)測(cè)血糖。SNRI比SSRI起效更快、療效更顯著，因此適用于SSRI治療效果不滿意的患者[4]。有報(bào)道第二代抗抑郁藥物(SGAs)在美國(guó)抑郁癥治療中使用頻率增高[7]。除了氯氮平，口服的SGAs還包括阿立哌唑、阿塞那平、布雷哌唑、伊潘立酮、魯拉西酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或齊拉西酮。雖然研究證實(shí)使用SGAs有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，但在進(jìn)行血糖控制和強(qiáng)化治療的糖尿病患者中使用SGAs的影響并不明確。Xing等[7]在單純抑郁和已有糖尿病的美國(guó)人群中直接比較了SGAs和非SGAs抑郁治療在糖尿病相關(guān)住院或藥物強(qiáng)化的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)使用SGA并未增加事件風(fēng)險(xiǎn)。這可能是因?yàn)镾GAs通過(guò)生化效應(yīng)和體重增加對(duì)HbA1c產(chǎn)生負(fù)面影響，而對(duì)抑郁的有利影響可能會(huì)減輕這些影響。因此，在臨床用藥方面，不僅需要考慮藥物本身的安全性，還要取決于該藥物的有效性以及臨床實(shí)踐中對(duì)患者使用藥物期間的安全監(jiān)測(cè)能力。

(2)降糖藥物：Bai等[20]對(duì)降糖藥物與抑郁相關(guān)性的研究進(jìn)行了Meta分析，包括胰島素和非胰島素治療、胰島素和口服降糖藥物、胰島素和非藥物治療。其中，有13項(xiàng)研究比較了胰島素和非胰島素治療，結(jié)果表明，與非胰島素治療的患者比較，使用胰島素治療會(huì)增加T2DM患者的抑郁風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.59,95%CI1.41～1.80,P<0.001)；17項(xiàng)研究比較了胰島素和口服降糖藥物，結(jié)果表明，胰島素顯著增加了抑郁風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.61,95%CI1.35～1.93,P<0.001)；6項(xiàng)研究對(duì)比胰島素和非藥物治療，結(jié)果表明，使用胰島素增加了抑郁風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.89,95%CI1.25～2.88,P=0.002)。以上結(jié)果均提示胰島素雖然為治療藥物，但同時(shí)對(duì)糖尿病合并抑郁的發(fā)生具有較大風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床在選擇降糖藥物上，對(duì)于有糖尿病合并抑郁風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)慎用胰島素治療。

近來(lái)有報(bào)道顯示，二甲雙胍可通過(guò)逆轉(zhuǎn)腦損傷發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[21]。Akimoto等[3]通過(guò)對(duì)日本T2DM成年患者進(jìn)行用藥觀察，發(fā)現(xiàn)二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑可降低糖尿病患者抑郁的風(fēng)險(xiǎn)，這可能是因?yàn)镈PP-Ⅳ降解胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和胃抑制肽等腸促胰素。而DPP-Ⅳ抑制劑可阻斷DPP-Ⅳ的降解過(guò)程，升高體內(nèi)GLP-1的濃度。GLP-1及其受體分布在大腦的不同區(qū)域并表達(dá)，一旦海馬、新皮質(zhì)和小腦、大腦中的GLP-1受體被激活，就可促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病如阿爾茲海默病、帕金森病和多發(fā)性硬化癥的神經(jīng)保護(hù)。另外，GLP-1及其受體激動(dòng)劑也被證實(shí)可通過(guò)血腦屏障，激活大鼠大腦中GLP-1受體，改善抑郁行為。

(3)其他藥物：在過(guò)去十年里，研究已證明大腦是一個(gè)對(duì)胰島素敏感的器官，胰島素受體廣泛分布于大腦。胰島素對(duì)大腦的作用包括調(diào)節(jié)認(rèn)知和情緒在內(nèi)的神經(jīng)行為。Cai等[22]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，星形膠質(zhì)細(xì)胞是胰島素信號(hào)控制情緒和行為的重要靶點(diǎn)。星形膠質(zhì)細(xì)胞胰島素信號(hào)調(diào)節(jié)Munc18c磷酸化和syntaxin-4依賴的ATP胞排作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)突觸前多巴胺能神經(jīng)元活動(dòng)和多巴胺釋放。因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞胰島素受體缺陷的小鼠腦片多巴胺釋放受損，抑郁行為增加。在未來(lái)，開(kāi)發(fā)針對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)這方面的新藥物，可以為糖尿病和非糖尿病患者的情緒和行為障礙治療提供一種新的方法。此外，Penckofer等[23]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明補(bǔ)充維生素D可以改善T2DM女性患者的心情和健康狀態(tài)，提示在預(yù)防或治療女性T2DM患者合并抑郁時(shí)可適當(dāng)補(bǔ)充維生素D。

2.心理干預(yù)：糖尿病作為一種慢性終身性疾病，由此所引發(fā)的各種臨床癥狀和并發(fā)癥本身會(huì)產(chǎn)生一定的負(fù)性情緒，這可能與糖尿病病程長(zhǎng)、需要長(zhǎng)期控制飲食、接受藥物治療、疾病無(wú)法治愈等有關(guān)[24]。糖尿病合并抑郁后，由于兩病的雙向作用會(huì)導(dǎo)致負(fù)面情緒相互影響，患者可能出現(xiàn)情緒波動(dòng)，最嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致患者自殺。美國(guó)一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，在有抑郁癥狀的T2DM患者中，87%沒(méi)有咨詢過(guò)心理健康專業(yè)人員，77%沒(méi)有服用抗抑郁藥物，這與病恥感有很大關(guān)系[25]。因此，治療糖尿病患者除了控制血糖，還需注意患者的心理狀態(tài)，及時(shí)、徹底地治療抑郁障礙不僅對(duì)改善患者情緒、提高生活質(zhì)量非常重要，而且對(duì)于T2DM患者控制血糖水平、延緩并發(fā)癥發(fā)生、降低心血管疾病等發(fā)病率和死亡率也有重要意義[26]。心理干預(yù)作為一種非藥物性的治療手段，對(duì)T2DM患者的各種生理、心理障礙具有調(diào)節(jié)作用。近年來(lái)已有多項(xiàng)研究證明正念干預(yù)等心理干預(yù)可有效提高老年T2DM合并抑郁患者的整體生存質(zhì)量，對(duì)其生理、心理和社會(huì)關(guān)系也有改善作用。

3.自我管理教育：Reimer等[8]發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)加強(qiáng)自我管理教育減輕糖尿病患者的痛苦，改善糖尿病相關(guān)的抑郁癥狀。糖尿病合并抑郁患者由于情緒波動(dòng)較大，在血糖控制、依從性等方面的管理難度更大，因此臨床醫(yī)護(hù)人員在治療期間和隨訪方面需要更加耐心和精細(xì)化。蔣菊芳等[27]將75例糖尿病合并抑郁患者隨機(jī)分為干預(yù)組和對(duì)照組，干預(yù)內(nèi)容包括院內(nèi)評(píng)估、提供支持性教育、與患者共同制定自我管理計(jì)劃、電話回訪12個(gè)月，結(jié)果表明延續(xù)性自我管理教育有助于提高患者的健康知識(shí)水平，改善其糖代謝及抑郁癥狀，提高生活質(zhì)量。

綜上，糖尿病和抑郁作為威脅人類健康的兩大疾病，互為彼此的影響因素。近年來(lái)，糖尿病合并抑郁的發(fā)病率不斷上升，是典型的生理合并心理性疾病。因此，醫(yī)護(hù)人員要正確認(rèn)識(shí)糖尿病合并抑郁的發(fā)生原因和影響因素，及時(shí)采取措施，避免誘發(fā)因素的同時(shí)制定有效的干預(yù)策略，對(duì)預(yù)防疾病發(fā)生、減輕患者痛苦、提高其生活質(zhì)量具有重要作用。