晚期肝細(xì)胞癌系統(tǒng)治療的研究進(jìn)展

李世思， 郭志唐， 陳章彬， 滕毅山

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 肝膽胰外科三病區(qū)， 昆明 650101

目前肝細(xì)胞癌(HCC)是全世界第六大常見(jiàn)惡性腫瘤及腫瘤相關(guān)死亡的第三大病因，全球每年約有84萬(wàn)新增的肝癌病例，且近年來(lái)仍呈上升趨勢(shì)[1-2]。目前，HCC的治療包括肝臟切除術(shù)、肝移植、局部消融治療、放射治療、介入栓塞治療、藥物治療等多種方案，而手術(shù)治療(包括肝切除和肝移植)被認(rèn)為是治療肝癌最重要、最有效的方法[3]。 然而，在我國(guó)，大多數(shù)肝癌患者在明確診斷時(shí)已經(jīng)處于晚期，根治性治療機(jī)會(huì)喪失，切除率低，切除后腫瘤復(fù)發(fā)率高。以上原因極大地限制了肝癌的手術(shù)治療，因此，想要提高療效、延長(zhǎng)患者生存期，就必須提高藥物治療的有效性。本文就晚期HCC常用系統(tǒng)治療藥物及其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 一線治療

1.1 索拉非尼 索拉非尼是被美國(guó)食品和藥物管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療晚期肝癌的一線藥物，可以靶向作用于腫瘤細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞上的多種激酶，同時(shí)發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞增殖和抗血管生成的雙重作用。SHARP試驗(yàn)[4]顯示，服用索拉非尼患者的總生存期(OS)明顯長(zhǎng)于使用安慰劑組(10.7個(gè)月vs 7.9個(gè)月)，且隨后的多項(xiàng)研究[5-6]結(jié)果更進(jìn)一步證實(shí)了索拉非尼的有效性。這些令人鼓舞的結(jié)果使索拉非尼成為晚期肝癌的一線靶向系統(tǒng)治療藥物。應(yīng)該注意的是，上述試驗(yàn)中的患者主要是Child-Pugh A級(jí)肝硬化，這些結(jié)果不應(yīng)該推廣到更高級(jí)別的肝硬化患者。一項(xiàng)對(duì)3202例患者進(jìn)行的前瞻性研究顯示，索拉非尼可以用于治療Child-Pugh B級(jí)肝癌，且副作用不會(huì)顯著增加，但使用索拉非尼治療失代償性肝硬化患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎[7]。索拉非尼最常見(jiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)是手足綜合征、腹瀉、高血壓和食欲不振。

目前，尚無(wú)可用于評(píng)估和預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后效果的有效生物標(biāo)志物，有研究[8-9]顯示，血管侵犯、高甲胎蛋白(AFP)和高中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率是較差OS的強(qiáng)預(yù)后因素，使用PROSASH評(píng)分可對(duì)接受索拉非尼治療的晚期肝癌患者進(jìn)行個(gè)體化生存分析，評(píng)分內(nèi)容包括血管侵犯、年齡、ECOG-PS評(píng)分、ALP、AST、Alb、肌酐、肝外轉(zhuǎn)移和病因，用于預(yù)測(cè)索拉非尼治療患者的OS，對(duì)臨床治療有一定指導(dǎo)意義。

1.2 侖伐替尼 侖伐替尼也是一種多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶抑制藥物，可靶向作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)1-3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)1-4、血小板源性生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、以及原癌基因RET、KIT。Reflect試驗(yàn)[10]是一項(xiàng)比較侖伐替尼和索拉非尼治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果顯示，侖伐替尼的生存期改善不遜于索拉非尼(13.6個(gè)月 vs 12.3個(gè)月)，而在中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)和客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)等幾個(gè)次級(jí)終點(diǎn)方面卻有顯著改善。即使索拉非尼和侖伐替尼都有相似的靶點(diǎn)，但與索拉非尼相比，侖伐替尼的ORR(24.1% vs 9.2%)很高，這可能與侖伐替尼與VEGFR2復(fù)合物結(jié)合更快，而解離速率相對(duì)較慢有關(guān)，而過(guò)量的VEGF產(chǎn)生是腫瘤細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)的基礎(chǔ)[11]。因此，即使在肝功能基線水平較差或是其他不符合REFLECT納入標(biāo)準(zhǔn)的患者中，服用侖伐替尼也比使用索拉非尼受益得多,其在角色功能、疼痛、腹瀉、身體狀態(tài)和營(yíng)養(yǎng)方面出現(xiàn)惡化的時(shí)間更晚[12-14]。而且有研究[15]表明，將侖伐替尼作為一線治療與作為二線甚至三線治療進(jìn)行對(duì)比，Child-Pugh A級(jí)患者的PFS在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并沒(méi)有顯著差異。侖伐替尼最常見(jiàn)的各種不良反應(yīng)有高血壓、腹瀉、食欲減退和體質(zhì)量減輕。

多納非尼為我國(guó)澤璟制藥企業(yè)自主研發(fā)的Ⅰ類創(chuàng)新藥物，多納非尼可抑制VEGFR、PDGFR等多種受體酪氨酸激酶的活性，也可直接作用于各種Raf激酶，并抑制下游的Raf/ERK/MEK信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管的生成，起到雙抑制、多靶點(diǎn)阻斷的抗腫瘤作用。針對(duì)該藥進(jìn)行的多納非尼對(duì)比索拉非尼一線治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床研究(ZGDH3 研究)[16]顯示：接受多納非尼治療的患者有更好的生存預(yù)后(12.1個(gè)月 vs 10.3個(gè)月)，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降 17%，兩組的PFS、ORR和DCR無(wú)顯著性差異；在安全性方面，兩組患者的不良反應(yīng)基本相似，但由多納非尼引起的不良反應(yīng)導(dǎo)致減量或暫停用藥的不良事件均顯著低于索拉非尼組。多納非尼是多年來(lái)在晚期肝癌治療領(lǐng)域，第一個(gè)在大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)中生存期優(yōu)于索拉非尼的分子靶向藥物，且安全性及耐受性好。目前澤璟制藥已經(jīng)向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局新藥審評(píng)中心提交新藥上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)多納非尼可能成為晚期HCC的新一線靶向治療用藥。

1.3 阿替唑珠單抗和貝伐珠單抗 阿替唑珠單抗是一種程序性死亡受體配體1(PD-L1)抑制劑，通過(guò)阻斷PD-L1與其配體的結(jié)合，來(lái)促使活化的T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用；貝伐單抗除了通過(guò)抑制VEGF而具有抗血管生成的作用外，還可以沉默免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，從而提高阿替唑單抗的療效。GO30140研究[17]顯示，阿替唑珠單抗與貝伐單抗聯(lián)合治療可顯著延長(zhǎng)晚期HCC患者的PFS，并提高患者的ORR。

IMbrave150試驗(yàn)[18]是對(duì)不能切除的晚期肝癌患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，與索拉非尼相比，阿替唑珠單抗聯(lián)合貝伐單抗的中位生存期顯著延長(zhǎng)，在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，阿替唑珠單抗+貝伐單抗的總生存率分別為84.8%和67.2%，而索拉非尼組分別為72.2%和54.6%；另外，聯(lián)合用藥組的ORR為33.3%(10.2%完全緩解和23.1%部分緩解)，DCR為72.3%，而索拉非尼組的ORR僅為13.3%(1.9%完全緩解和11.4%部分緩解)，DCR為55.1%。聯(lián)合方案最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良事件包括高血壓、AST升高、血小板減少和蛋白尿，且與索拉非尼相比，聯(lián)合治療可顯著延緩患者報(bào)告的因病導(dǎo)致生活質(zhì)量、角色功能和身體功能惡化的時(shí)間，此外，食欲不振、腹瀉、疲勞、黃疸和疼痛等癥狀也較少出現(xiàn)[18-19]?；贗Mbrave150研究，F(xiàn)DA于2020年5月批準(zhǔn)阿替唑珠單抗聯(lián)合貝伐單抗作為晚期肝癌患者的一線治療藥物。

2 二線治療

2.1 瑞戈非尼 瑞戈非尼是一種多激酶抑制劑，可阻斷多種參與腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移的致癌途徑，如原癌基因RAF-1/KIT/RET、集落刺激因子1受體(CSF1R)、VEGFR1-3、PDGFR、FGFR。RESORCE研究[20]顯示：與使用安慰劑的對(duì)照組相比，瑞戈非尼可有效改善索拉非尼治療失敗后的晚期肝癌患者的OS(10.6 個(gè)月 vs 7.8 個(gè)月)、PFS(3.1個(gè)月 vs 1.5個(gè)月)、TTP(3.2個(gè)月 vs 1.5個(gè)月)以及DCR(65.2% vs 36.1%)。Finn等[21]對(duì)RESORCE試驗(yàn)進(jìn)行的探索性分析表明，與安慰劑相比，瑞戈非尼可為索拉非尼治療后的患者提供臨床益處，無(wú)論患者在索拉非尼治療期間疾病進(jìn)展的速度如何，以及使用索拉非尼劑量如何，索拉非尼繼之以瑞格非尼的序貫治療可使生存期延長(zhǎng)，從索拉非尼開(kāi)始到死亡的中位生存期，使用瑞格拉非尼為26.0個(gè)月(95%CI：22.6～28.1)，使用安慰劑為19.2個(gè)月(95%CI：16.3～22.8)。在接受瑞格非尼治療的患者中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是高血壓(13%)、手足綜合征(13%)、乏力(6%)、腹瀉(2%)和厭食(3%)。54%接受瑞格非尼治療的患者因藥物相關(guān)不良事件而減量，而只有10%的患者者因藥物毒性而停藥[20]。

2.2 卡博替尼 CELESTIAL研究[22]結(jié)果顯示：對(duì)于既往接受過(guò)治療的晚期肝癌患者，使用卡博替尼相比于安慰劑能夠明顯提高患者的OS及PFS，此外，接受卡博替尼治療患者的DCR達(dá)64%，幾乎是安慰劑組的2倍(33.4%)。在Kelley等[23]的研究中，卡博替尼相較于安慰劑在OS、PFS和ORR分析中均具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。68%服用卡博替尼的受試者出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是掌跖紅腫、AST升高、高血壓、腹瀉和疲勞，16%的患者因卡博替尼不良反應(yīng)而停止治療[22]。

卡博替尼也被研究用于晚期肝癌的三線治療藥物，研究[24-25]表明，卡博替尼對(duì)治療后疾病進(jìn)展或?qū)λ骼悄岵荒褪艿幕颊叨际怯幸娴?，其益處與AFP值、肝癌分期、大血管侵犯、肝外疾病、年齡或既往栓塞治療無(wú)關(guān)，使用卡博替尼治療患者的OS和RFS均能得到一定改善。實(shí)際上，卡博替尼還與阿替唑珠單抗聯(lián)合用于HCC的一線試驗(yàn)(COSMIC-312)，目前Ⅲ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中[26]。在國(guó)內(nèi)，該藥原研藥暫未獲批上市，但是已有豪森和江蘇奧賽康的3類仿制藥遞交上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)明年有望獲批。

2.3 雷莫蘆單抗 雷莫蘆單抗是一種VEGFR-2拮抗劑，可抑制VEGFR配體誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。在REACH研究[27]中，565例晚期肝癌患者被隨機(jī)分配接受雷莫蘆單抗或安慰劑作為二線治療，結(jié)果顯示雷莫蘆單抗的中位PFS、TTP和ORR均優(yōu)于安慰劑組，然而，與安慰劑相比，雷莫蘆單抗在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并沒(méi)有顯示出OS的顯著改善(9.2個(gè)月 vs 7.6個(gè)月)，而根據(jù)進(jìn)一步研究顯示，在AFP≥400 ng/mL的患者中，雷莫蘆單抗顯示出更好的療效。為了進(jìn)一步探索這個(gè)結(jié)果，在一線索拉非尼治療失敗且AFP≥400 ng/mL的患者中進(jìn)行了REACH-2研究[28]，結(jié)果顯示：雷莫蘆單抗在中位生存期(8.5個(gè)月 vs 7.3個(gè)月)、PFS(2.8個(gè)月vs 1.6個(gè)月)和DCR(59.9% vs 38.9%)方面均優(yōu)于安慰劑組。有趣的是，另外一項(xiàng)小型研究結(jié)果顯示，在12例AFP≥400 ng/mL的患者中，雷莫蘆單抗被應(yīng)用于倫伐替尼失敗后的二線治療，其6周時(shí)DCR為80%，中位TTP為3.1個(gè)月，5例患者在2周時(shí)出現(xiàn)AFP下降，其中3例在6周時(shí)出現(xiàn)下降[29]，但由于樣本量較小，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)在倫伐替尼失敗后，雷莫蘆單抗進(jìn)行序貫治療的潛在作用。雷莫蘆單抗的耐受性比酪氨酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor,TKI)更好，在3～4級(jí)不良反應(yīng)中，僅高血壓、低鈉血癥和AST升高比安慰劑組更常見(jiàn)，此外，雷莫蘆單抗可延緩患者惡心、疲勞和體質(zhì)量減輕等癥狀出現(xiàn)的時(shí)間[28-30]。

2.4 博利珠單抗 帕博利珠單抗是一種程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑，通過(guò)與T淋巴細(xì)胞上的PD-1受體結(jié)合，阻止該受體與腫瘤細(xì)胞上的PD-L1和PD-L2配體之間的相互作用,來(lái)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。Keynote-224[31]是一項(xiàng)針對(duì)索拉非尼治療失敗后晚期肝癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示使用帕博利珠單抗的PFS為4.9個(gè)月，OS為12.9個(gè)月，ORR為17%，DCR為64%。盡管進(jìn)一步的Ⅲ期臨床研究Keynote-240試驗(yàn)[32]的OS和 PFS均沒(méi)有達(dá)到研究的預(yù)定值，但是，其在有效性和生存率方面的改善與Keynote-224研究結(jié)果基本相近，證實(shí)了帕博利珠單抗在索拉非尼之后對(duì)晚期肝癌患者具有后續(xù)治療效果。

現(xiàn)有資料顯示帕博利珠單抗單藥治療效果有限,而聯(lián)合療法顯示出了更好的抗腫瘤活性，目前開(kāi)展的帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療晚期肝癌患者的STUDY-116研究[33]結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的DCR可達(dá)88%、ORR為36%、中位生存期為22.0個(gè)月、緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為12.6個(gè)月、中位PFS為8.6個(gè)月，目前該療法正在更大樣本量的患者中進(jìn)行研究。

2.5 納武單抗 基于CheckMate -040的 Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結(jié)果[34]顯示，納武單抗被批準(zhǔn)用于晚期肝癌的二線治療，在該研究中，納武單抗的DCR為64%、ORR為20%、中位生存期為15.0個(gè)月、PFS為4.0個(gè)月、DOR為9.9個(gè)月，該藥耐受性良好，最常見(jiàn)的3級(jí)以上不良事件是瘙癢、疲勞以及ALT水平升高。進(jìn)一步的Ⅲ期試驗(yàn)CHECKMATE 459研究[35]比較了納武單抗和索拉非尼在晚期肝癌一線治療中的作用，結(jié)果顯示納武單抗的ORR是索拉非尼的2倍(15% vs 7%)，雖然兩組在生存期方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但納武單抗的中位生存期明顯更長(zhǎng)(16.4個(gè)月 vs 14.7個(gè)月)，并且是單劑藥物療法治療晚期HCC的最長(zhǎng)時(shí)間，另外，與索拉非尼相比，納武單抗還顯示出了更好的安全性和生活質(zhì)量，3級(jí)及以上的治療相關(guān)不良事件的報(bào)告頻率相對(duì)較低(22% vs 49%)。

伊匹木單抗是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)抑制劑，可與T淋巴細(xì)胞活性的負(fù)性調(diào)節(jié)因子CTLA-4結(jié)合，并阻斷與其配體CD80/CD86的相互作用，增加T淋巴細(xì)胞的活化和增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。最先研究[36]結(jié)果顯示，聯(lián)合使用納武單抗+伊匹木單抗可使索拉非尼治療后病情惡化或?qū)λ骼悄岵荒褪艿耐砥诟伟┗颊叩腛S提高到22.8個(gè)月、ORR達(dá)到32%?；谶@項(xiàng)試驗(yàn)，納武單抗+伊匹木單抗組合被批準(zhǔn)用于肝癌二線治療。

3 小結(jié)及展望

目前，肝癌一線治療方案包括索拉非尼、侖伐替尼以及阿替唑珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗。聯(lián)合治療是現(xiàn)階段最具前景的治療策略，雖目前尚沒(méi)有Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)TKI聯(lián)合 PD-1/PD-L1抗體在生存期上的益處，但“可樂(lè)組合”(侖伐替尼+帕博利珠單抗)和“雙艾組合”(阿帕替尼+卡瑞利珠單抗)在單臂Ⅱ期研究(KEYNOTE-524 和 RESCUE 研究)中的ORR數(shù)據(jù)都非常亮眼(>30%)；而最新的ORIENT-32 研究結(jié)果也顯示出信迪利單抗(達(dá)伯舒)+貝伐珠單抗生物類似物(達(dá)攸同)組成的“雙達(dá)組合”在 OS 和 PFS 兩個(gè)終點(diǎn)上也均優(yōu)于索拉非尼，這些聯(lián)合治療方案的療效在臨床實(shí)踐也已深入人心，相信在未來(lái)也可能成為新一線治療方案。當(dāng)然，聯(lián)合治療仍有許多問(wèn)題需要探索，比如在具體的臨床實(shí)踐中如何平衡藥物治療有效性和安全性，從而選擇最佳的治療模式？如何確定用藥順序，是直接聯(lián)合治療還是序貫治療？以及如何確定各種藥物的劑量和用藥間隔時(shí)限？最后就是如何準(zhǔn)確評(píng)估和預(yù)測(cè)腫瘤治療的療效，尋找有效的生物標(biāo)志物？在未來(lái)，希望有更成功的治療策略進(jìn)入臨床，個(gè)體化精準(zhǔn)匹配合適的肝癌患者，并尋找出可識(shí)別治療反應(yīng)的潛在預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，造?；颊?。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李世思負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)、資料分析、撰寫(xiě)論文；郭志唐、陳章彬擬定寫(xiě)作思路、指導(dǎo)撰寫(xiě)文章；滕毅山修改文章、最后定稿。