肝性腦病
——異常門體分流處理的現(xiàn)代觀

錢帥杰， 吳 浩

四川大學(xué)華西醫(yī)院 消化內(nèi)科， 成都 610041

肝性腦病(HE)是由急、慢性肝功能障礙或門靜脈-體循環(huán)(以下簡(jiǎn)稱門-體分流)分流導(dǎo)致的以代謝紊亂為基礎(chǔ)、程度輕重不同的神經(jīng)精神異常綜合征。根據(jù)基礎(chǔ)肝病情況，HE分為三型。A型：急性肝衰竭相關(guān)HE；B型：門-體分流相關(guān)HE，但無(wú)肝臟基礎(chǔ)疾?。籆型：肝硬化伴門靜脈高壓或門-體分流相關(guān)HE。根據(jù)HE嚴(yán)重程度可分為隱匿性HE(covert hepatic encephalopathy，CHE)和顯著性HE(overt hepatic encephalopathy，OHE)[1-2]。C型HE是肝硬化失代償期嚴(yán)重并發(fā)癥之一，CHE患病率為20%～80%，肝硬化失代償期患者HE患病率為16%～21%，HE年發(fā)病率為0～21%，5年發(fā)病率為5%～43.7%[3-5]。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)術(shù)后HE發(fā)生率為18%～45%[6]。HE與肝硬化患者病死率及90天再住院率相關(guān)，因此帶來(lái)沉重的醫(yī)療及社會(huì)負(fù)擔(dān)[7-8]。

1 肝硬化HE的發(fā)病機(jī)制

肝硬化HE發(fā)病機(jī)制主要包括：氨中毒學(xué)說(shuō)、γ-氨基丁酸假說(shuō)、炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)等[2,9-10]，其核心要點(diǎn)是機(jī)體代謝產(chǎn)物未經(jīng)肝臟充分處理就進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致腦細(xì)胞功能障礙。肝硬化患者肝臟清除代謝產(chǎn)物能力下降，在此基礎(chǔ)上因門靜脈高壓部分血管代償性擴(kuò)張及肝外血管新生，側(cè)支循環(huán)形成，導(dǎo)致自發(fā)性門體分流(spontaneous portosystemic shunts，SPSS)[11]，部分血液未經(jīng)肝臟處理直接進(jìn)入體循環(huán)，體循環(huán)血液中代謝產(chǎn)物含量增加，促使HE發(fā)生。目前對(duì)肝硬化患者發(fā)生HE，臨床醫(yī)生普遍重視肝功能的評(píng)估及HE誘因的處理，而對(duì)肝硬化患者門體分流關(guān)注不夠，實(shí)際上這種異常的門體分流在HE發(fā)生中具有非常重要的作用，特別在復(fù)發(fā)、持續(xù)性HE患者中尤為突出。

2 自發(fā)性門體分流(SPSS)

SPSS是指門靜脈系統(tǒng)繞過(guò)肝臟與體循環(huán)系統(tǒng)直接交通，是肝硬化常見(jiàn)的門靜脈系統(tǒng)并發(fā)癥之一。根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)，SPSS主要分流血管為胃冠狀靜脈、臍旁靜脈及脾腎靜脈，其他包括胃腎靜脈、腸系膜上靜脈-腔靜脈、膽囊壁靜脈、系膜-腎靜脈等。在肝硬化患者中，60%～70%患者存在SPSS，30%～57%存在多個(gè)SPSS，且隨著肝功能惡化，SPSS患病率增加[12-15]。

肝硬化門靜脈高壓時(shí)，SPSS在一定程度上起到降低門靜脈壓力的作用，但同時(shí)也會(huì)分流正常的入肝血流，隨著肝硬化門靜脈高壓的進(jìn)展，SPSS的直徑及分流量逐漸增大，當(dāng)分流量足夠大，入肝血流過(guò)少時(shí)，將加速肝病進(jìn)展，表現(xiàn)為肝功能惡化、HE等臨床不良事件發(fā)生。當(dāng)門靜脈血栓形成，SPSS成為門靜脈血流的唯一出口，入肝血流減少，離肝血流增加。Saad等[16-17]將這種門靜脈血流動(dòng)力學(xué)異常描述為“門體分流綜合征”，該綜合征分為三個(gè)階段，早期：患者無(wú)癥狀或癥狀較輕，無(wú)腹水，少有顯性HE發(fā)作，肝功能相對(duì)較好；晚期：肝功能惡化，顯性HE增多，并可表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性或持續(xù)性HE，影像學(xué)表現(xiàn)為肝臟萎縮、門靜脈血流速度變慢、門靜脈分支消失，并可伴有門靜脈血栓形成；終末期：表現(xiàn)為肝衰竭，門靜脈血栓及HE常見(jiàn)，門靜脈血流已變?yōu)殡x肝血流。

3 SPSS與HE

與無(wú)OHE的肝硬化患者相比，持續(xù)性或復(fù)發(fā)性HE的肝硬化患者中，SPSS的患病率更高[18]。在肝硬化患者中，SPSS增加HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。單個(gè)分流靜脈最大直徑大于8 mm時(shí)，HE及持續(xù)性或復(fù)發(fā)性HE風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[12]。也有學(xué)者認(rèn)為，單個(gè)分流靜脈最大直徑不能有效反映總分流效果，而應(yīng)使用總分流靜脈橫截面積或等效直徑來(lái)評(píng)估SPSS分流效果。因此，將多個(gè)分流靜脈面積相加，得到SPSS總橫截面面積。一般而言，當(dāng)SPSS總橫截面面積>83 mm2時(shí)，OHE患病風(fēng)險(xiǎn)增加，且被認(rèn)為是肝硬化患者1年生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[13]。此外，SPSS還與患者肝功能Child-Pugh分級(jí)、門靜脈血栓形成、血氨水平相關(guān)。Child-Pugh B級(jí)或C級(jí)患者中，SPSS明顯增加；SPSS直徑與門靜脈血栓形成呈正相關(guān)[14]。

SPSS的部位與HE發(fā)生也有直接關(guān)系，發(fā)源于脾靜脈的SPSS主要分流脾靜脈血流，相對(duì)不易發(fā)生HE，除非門靜脈主干出現(xiàn)血栓或發(fā)生海綿樣變導(dǎo)致腸系膜上靜脈血流大部分經(jīng)SPSS進(jìn)入體循環(huán)。起源于門靜脈主干以上的SPSS則發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)較大，特別是粗大的臍旁分流明顯增加HE的發(fā)生[12,19]。超聲下觀察到，在臍旁分流患者中，門靜脈主干血流速度較快，但肝內(nèi)門靜脈根部及門靜脈分支消失，提示臍旁分流減少了肝臟的有效灌注[17,20]。由于臍旁靜脈分流屬于肝內(nèi)分流，其分流的血液含有大量來(lái)自腸系膜上靜脈未經(jīng)代謝的毒物，因此增加了HE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

臨床上對(duì)反復(fù)HE發(fā)作的肝硬化患者，除了常規(guī)評(píng)估肝功能及尋找誘因外，需要仔細(xì)了解門靜脈系統(tǒng)全貌，尤其應(yīng)關(guān)注胃冠狀靜脈及臍靜脈是否存在明顯SPSS等。

4 SPSS診斷

超聲成像、CT及MRI等影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，使SPSS的診斷更加容易，認(rèn)識(shí)也更深入和全面。超聲成像是SPSS診斷及隨訪常用的檢查方式，可以檢查特定分流靜脈的大小、血流方向及血流速度，判斷靜脈狹窄情況等，超聲成像無(wú)電離輻射及造影劑使用，對(duì)患者健康狀態(tài)要求最低。但由于胃腸道氣體的干擾，超聲成像對(duì)位于深部的分流靜脈檢測(cè)效果不佳，如脾腎分流，且其檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性及精確度受檢查者水平影響最大。相較超聲成像，增強(qiáng)CT及MRI可提高SPSS檢測(cè)的空間分辨率、橫斷面及完整分流靜脈顯像，同時(shí)還可完成分流靜脈直徑或面積測(cè)量及明確分流靜脈與門靜脈的解剖關(guān)系，有利于診療計(jì)劃的制訂。特別是血管成像技術(shù)在臨床的廣泛開(kāi)展，對(duì)門靜脈全貌有更直觀全面的展示，同時(shí)也能更好顯示門靜脈有無(wú)血栓及海綿樣變等情況。但較超聲成像，增強(qiáng)CT及MRI經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更高，且需使用造影劑，存在造影劑過(guò)敏反應(yīng)及腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)，雖然其風(fēng)險(xiǎn)較小。此外CT還存在電離輻射風(fēng)險(xiǎn)[21-22]。

5 SPSS的治療

SPSS既然是復(fù)發(fā)性或持續(xù)HE的重要原因，因此也就成為治療HE的一個(gè)主要靶點(diǎn)。SPSS的治療主要有外科斷流和血管介入栓塞。

5.1 SPSS外科治療 外科斷流指通過(guò)外科手術(shù)結(jié)扎SPSS靜脈。單純因?yàn)镠E采取外科手術(shù)處理SPSS的報(bào)道較少。在肝移植患者中，外科斷流結(jié)扎SPSS，可改善HE癥狀，降低肝移植后HE的患病率[23-24]。除了肝移植，目前外科手術(shù)治療肝硬化的主要適應(yīng)證是難以控制的曲張靜脈出血及明顯的脾功能亢進(jìn)患者[25]，但需要引起外科醫(yī)生重視的是，外科手術(shù)切除脾臟時(shí)，術(shù)前應(yīng)仔細(xì)評(píng)估門靜脈全貌，特別要重視異常門體分流道，如發(fā)現(xiàn)粗大脾腎分流道，在手術(shù)時(shí)需要對(duì)脾腎分流道進(jìn)行結(jié)扎處理，否則患者會(huì)因分流道竊血導(dǎo)致門靜脈入肝血流減少，增加HE發(fā)生和加速肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。筆者就觀察到數(shù)例肝硬化患者脾臟切除術(shù)后，由于沒(méi)有處理巨大脾腎分流道，而導(dǎo)致術(shù)后新發(fā)HE的臨床案例。

5.2 SPSS的血管介入栓塞治療 對(duì)于有明顯SPSS的肝硬化患者，一些學(xué)者嘗試采用血管介入微創(chuàng)技術(shù)栓塞SPSS，治療HE，取得了較好的臨床療效。在一項(xiàng)納入37例肝硬化難治性HE患者的研究[26]中，介入栓塞粗大SPSS，使59.4%患者達(dá)到短期HE癥狀完全緩解，48.6%患者長(zhǎng)期HE癥狀完全緩解。約75%患者行介入栓塞后，住院次數(shù)減少，HE嚴(yán)重程度降低，未見(jiàn)明顯增加胃食管靜脈曲張及腹水嚴(yán)重程度。但該研究存在無(wú)對(duì)照組，未統(tǒng)計(jì)SPSS分流類型，粗大SPSS診斷標(biāo)準(zhǔn)及介入栓塞流程不一致等缺陷，需要設(shè)計(jì)更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。TIPS術(shù)聯(lián)合SPSS栓塞，可降低單獨(dú)TIPS術(shù)后OHE風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)患者術(shù)后分流道障礙及存活率的改善存在爭(zhēng)議[27]。

經(jīng)球囊導(dǎo)管阻塞逆行靜脈曲張閉塞術(shù)(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO)是目前常用的栓塞SPSS介入術(shù)式，主要適用于脾腎分流患者。經(jīng)右側(cè)頸靜脈或右側(cè)股靜脈穿刺，導(dǎo)管到達(dá)下腔靜脈或腎靜脈后，再到達(dá)門體分流處，球囊擴(kuò)張阻斷血流，向遠(yuǎn)端注射硬化劑，達(dá)到栓塞SPSS效果。BRTO可緩解OHE癥狀，但可能引起新發(fā)或加重腹水及胃冠狀靜脈曲張，以筆者的經(jīng)驗(yàn)，腹水加重的發(fā)生率還是比較低，但確有一部分患者出現(xiàn)新發(fā)食管靜脈曲張或原食管靜脈曲張程度加重，這種情況可以采取內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)預(yù)防出血。BRTO手術(shù)過(guò)程中需長(zhǎng)時(shí)間于分流處擴(kuò)張球囊阻斷血流，存在一定風(fēng)險(xiǎn)，如：球囊破裂、分流靜脈破裂、硬化劑進(jìn)入體循環(huán)引起肺水腫、彌散性血管內(nèi)凝血、門靜脈血栓、腎功能障礙及過(guò)敏反應(yīng)等，雖然以上并發(fā)癥發(fā)生率較低，但仍應(yīng)引起重視[28-29]。目前，BRTO治療難治性HE以小樣本、回顧性研究居多，期待設(shè)計(jì)良好的多中心、大樣本、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究證明其在HE治療中的有效性、安全性及規(guī)范化操作標(biāo)準(zhǔn)。

彈簧圈輔助逆行閉塞靜脈術(shù)(coil-assisted retrograde transvenous obliteration，CARTO)是BRTO術(shù)的改良，導(dǎo)管到達(dá)門體分流處，于分流道行球囊閉塞逆行造影后移除球囊，再于分流道遠(yuǎn)端明膠海綿栓塞，近端行彈簧圈閉塞，該技術(shù)可達(dá)到完全閉塞脾腎分流道效果。在一項(xiàng)CARTO治療43例存在可經(jīng)下腔靜脈或腎靜脈進(jìn)入的SPSS的難治性O(shè)HE研究[30]中，平均手術(shù)時(shí)間為(2.1±1.6)h。術(shù)后OHE緩解率為81%，HE治愈率為67%。門體分流部分栓塞患者HE改善低于完全栓塞患者，且HE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，但該結(jié)果可能與行部分栓塞患者存在多發(fā)的SPSS相關(guān)。術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月，患者血氨水平明顯降低。術(shù)后39.6%患者出現(xiàn)輕度并發(fā)癥：新發(fā)或加重的腹水及食管靜脈曲張，1例患者發(fā)生食管靜脈曲張破裂出血的嚴(yán)重并發(fā)癥，無(wú)手術(shù)相關(guān)死亡。該研究表明，CARTO治療SPSS導(dǎo)致的OHE，有良好的有效性和安全性。

血管塞輔助逆行閉塞靜脈術(shù)(vascular plug-assisted transvenous obliteration，PARTO)是BRTO另一種改良術(shù)式，其用血管塞及明膠海綿代替球囊及硬化劑。在一項(xiàng)納入73例(其中16例HE)胃底靜脈曲張的肝硬化患者的多中心、前瞻性研究[31]中，PARTO術(shù)后3個(gè)月，患者均無(wú)HE發(fā)作。但因HE非該研究主要臨床結(jié)局指標(biāo)，仍需進(jìn)一步的多中心、大樣本臨床研究，證明PARTO在肝硬化OHE患者中的療效及安全性。

SPSS的栓塞阻斷了門體分流，降低HE的發(fā)生，但會(huì)導(dǎo)致門靜脈壓力的升高，理論上有增加腹水形成的風(fēng)險(xiǎn)，因此在手術(shù)操作時(shí)也要考慮門靜脈壓力升高帶來(lái)的后續(xù)問(wèn)題，建議術(shù)中評(píng)估門靜脈壓力，平衡門靜脈壓力與分流道間關(guān)系，必要時(shí)采取SPSS部分?jǐn)嗔骰蛳蘖?，以及選擇最佳的斷流部位，將有助于減少術(shù)后不良并發(fā)癥，考慮在門靜脈壓力梯度不高、門靜脈入肝血流量低、流速緩慢或SPSS直徑非常大的高?；颊咧薪Y(jié)扎SPSS，患者受益可能大于風(fēng)險(xiǎn)。在SPSS的治療方案選擇方面尚需更多的研究探索。

6 小結(jié)

HE是肝硬化常見(jiàn)并發(fā)癥之一，可增加肝硬化患者住院率及病死率，肝硬化合并SPSS可增加HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。HE與SPSS大小、數(shù)量及位置相關(guān)。BRTO、CARTO及PARTO是OHE合并SPSS患者常用的血管介入治療措施，可改善患者OHE癥狀，減少OHE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但目前缺乏大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估HE血管介入治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：錢帥杰負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫(xiě)論文；吳浩負(fù)責(zé)擬定文章寫(xiě)作方向與思路，查閱文獻(xiàn)，指導(dǎo)論文撰寫(xiě)、修改和定稿。