肝性腦病
——異常門體分流處理的現(xiàn)代觀

錢帥杰， 吳 浩

四川大學(xué)華西醫(yī)院 消化內(nèi)科， 成都 610041

肝性腦病(HE)是由急、慢性肝功能障礙或門靜脈-體循環(huán)(以下簡稱門-體分流)分流導(dǎo)致的以代謝紊亂為基礎(chǔ)、程度輕重不同的神經(jīng)精神異常綜合征。根據(jù)基礎(chǔ)肝病情況，HE分為三型。A型：急性肝衰竭相關(guān)HE；B型：門-體分流相關(guān)HE，但無肝臟基礎(chǔ)疾病；C型：肝硬化伴門靜脈高壓或門-體分流相關(guān)HE。根據(jù)HE嚴(yán)重程度可分為隱匿性HE(covert hepatic encephalopathy，CHE)和顯著性HE(overt hepatic encephalopathy，OHE)[1-2]。C型HE是肝硬化失代償期嚴(yán)重并發(fā)癥之一，CHE患病率為20%～80%，肝硬化失代償期患者HE患病率為16%～21%，HE年發(fā)病率為0～21%，5年發(fā)病率為5%～43.7%[3-5]。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)術(shù)后HE發(fā)生率為18%～45%[6]。HE與肝硬化患者病死率及90天再住院率相關(guān)，因此帶來沉重的醫(yī)療及社會負(fù)擔(dān)[7-8]。

1 肝硬化HE的發(fā)病機制

肝硬化HE發(fā)病機制主要包括：氨中毒學(xué)說、γ-氨基丁酸假說、炎癥反應(yīng)學(xué)說等[2,9-10]，其核心要點是機體代謝產(chǎn)物未經(jīng)肝臟充分處理就進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致腦細(xì)胞功能障礙。肝硬化患者肝臟清除代謝產(chǎn)物能力下降，在此基礎(chǔ)上因門靜脈高壓部分血管代償性擴張及肝外血管新生，側(cè)支循環(huán)形成，導(dǎo)致自發(fā)性門體分流(spontaneous portosystemic shunts，SPSS)[11]，部分血液未經(jīng)肝臟處理直接進(jìn)入體循環(huán)，體循環(huán)血液中代謝產(chǎn)物含量增加，促使HE發(fā)生。目前對肝硬化患者發(fā)生HE，臨床醫(yī)生普遍重視肝功能的評估及HE誘因的處理，而對肝硬化患者門體分流關(guān)注不夠，實際上這種異常的門體分流在HE發(fā)生中具有非常重要的作用，特別在復(fù)發(fā)、持續(xù)性HE患者中尤為突出。

2 自發(fā)性門體分流(SPSS)

SPSS是指門靜脈系統(tǒng)繞過肝臟與體循環(huán)系統(tǒng)直接交通，是肝硬化常見的門靜脈系統(tǒng)并發(fā)癥之一。根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)，SPSS主要分流血管為胃冠狀靜脈、臍旁靜脈及脾腎靜脈，其他包括胃腎靜脈、腸系膜上靜脈-腔靜脈、膽囊壁靜脈、系膜-腎靜脈等。在肝硬化患者中，60%～70%患者存在SPSS，30%～57%存在多個SPSS，且隨著肝功能惡化，SPSS患病率增加[12-15]。

肝硬化門靜脈高壓時，SPSS在一定程度上起到降低門靜脈壓力的作用，但同時也會分流正常的入肝血流，隨著肝硬化門靜脈高壓的進(jìn)展，SPSS的直徑及分流量逐漸增大，當(dāng)分流量足夠大，入肝血流過少時，將加速肝病進(jìn)展，表現(xiàn)為肝功能惡化、HE等臨床不良事件發(fā)生。當(dāng)門靜脈血栓形成，SPSS成為門靜脈血流的唯一出口，入肝血流減少，離肝血流增加。Saad等[16-17]將這種門靜脈血流動力學(xué)異常描述為“門體分流綜合征”，該綜合征分為三個階段，早期：患者無癥狀或癥狀較輕，無腹水，少有顯性HE發(fā)作，肝功能相對較好；晚期：肝功能惡化，顯性HE增多，并可表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性或持續(xù)性HE，影像學(xué)表現(xiàn)為肝臟萎縮、門靜脈血流速度變慢、門靜脈分支消失，并可伴有門靜脈血栓形成；終末期：表現(xiàn)為肝衰竭，門靜脈血栓及HE常見，門靜脈血流已變?yōu)殡x肝血流。

3 SPSS與HE

與無OHE的肝硬化患者相比，持續(xù)性或復(fù)發(fā)性HE的肝硬化患者中，SPSS的患病率更高[18]。在肝硬化患者中，SPSS增加HE發(fā)生風(fēng)險。單個分流靜脈最大直徑大于8 mm時，HE及持續(xù)性或復(fù)發(fā)性HE風(fēng)險明顯升高[12]。也有學(xué)者認(rèn)為，單個分流靜脈最大直徑不能有效反映總分流效果，而應(yīng)使用總分流靜脈橫截面積或等效直徑來評估SPSS分流效果。因此，將多個分流靜脈面積相加，得到SPSS總橫截面面積。一般而言，當(dāng)SPSS總橫截面面積>83 mm2時，OHE患病風(fēng)險增加，且被認(rèn)為是肝硬化患者1年生存率的獨立預(yù)測因子[13]。此外，SPSS還與患者肝功能Child-Pugh分級、門靜脈血栓形成、血氨水平相關(guān)。Child-Pugh B級或C級患者中，SPSS明顯增加；SPSS直徑與門靜脈血栓形成呈正相關(guān)[14]。

SPSS的部位與HE發(fā)生也有直接關(guān)系，發(fā)源于脾靜脈的SPSS主要分流脾靜脈血流，相對不易發(fā)生HE，除非門靜脈主干出現(xiàn)血栓或發(fā)生海綿樣變導(dǎo)致腸系膜上靜脈血流大部分經(jīng)SPSS進(jìn)入體循環(huán)。起源于門靜脈主干以上的SPSS則發(fā)生HE的風(fēng)險較大，特別是粗大的臍旁分流明顯增加HE的發(fā)生[12,19]。超聲下觀察到，在臍旁分流患者中，門靜脈主干血流速度較快，但肝內(nèi)門靜脈根部及門靜脈分支消失，提示臍旁分流減少了肝臟的有效灌注[17,20]。由于臍旁靜脈分流屬于肝內(nèi)分流，其分流的血液含有大量來自腸系膜上靜脈未經(jīng)代謝的毒物，因此增加了HE的發(fā)生風(fēng)險。

臨床上對反復(fù)HE發(fā)作的肝硬化患者，除了常規(guī)評估肝功能及尋找誘因外，需要仔細(xì)了解門靜脈系統(tǒng)全貌，尤其應(yīng)關(guān)注胃冠狀靜脈及臍靜脈是否存在明顯SPSS等。

4 SPSS診斷

超聲成像、CT及MRI等影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，使SPSS的診斷更加容易，認(rèn)識也更深入和全面。超聲成像是SPSS診斷及隨訪常用的檢查方式，可以檢查特定分流靜脈的大小、血流方向及血流速度，判斷靜脈狹窄情況等，超聲成像無電離輻射及造影劑使用，對患者健康狀態(tài)要求最低。但由于胃腸道氣體的干擾，超聲成像對位于深部的分流靜脈檢測效果不佳，如脾腎分流，且其檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性及精確度受檢查者水平影響最大。相較超聲成像，增強CT及MRI可提高SPSS檢測的空間分辨率、橫斷面及完整分流靜脈顯像，同時還可完成分流靜脈直徑或面積測量及明確分流靜脈與門靜脈的解剖關(guān)系，有利于診療計劃的制訂。特別是血管成像技術(shù)在臨床的廣泛開展，對門靜脈全貌有更直觀全面的展示，同時也能更好顯示門靜脈有無血栓及海綿樣變等情況。但較超聲成像，增強CT及MRI經(jīng)濟負(fù)擔(dān)更高，且需使用造影劑，存在造影劑過敏反應(yīng)及腎毒性的風(fēng)險，雖然其風(fēng)險較小。此外CT還存在電離輻射風(fēng)險[21-22]。

5 SPSS的治療

SPSS既然是復(fù)發(fā)性或持續(xù)HE的重要原因，因此也就成為治療HE的一個主要靶點。SPSS的治療主要有外科斷流和血管介入栓塞。

5.1 SPSS外科治療 外科斷流指通過外科手術(shù)結(jié)扎SPSS靜脈。單純因為HE采取外科手術(shù)處理SPSS的報道較少。在肝移植患者中，外科斷流結(jié)扎SPSS，可改善HE癥狀，降低肝移植后HE的患病率[23-24]。除了肝移植，目前外科手術(shù)治療肝硬化的主要適應(yīng)證是難以控制的曲張靜脈出血及明顯的脾功能亢進(jìn)患者[25]，但需要引起外科醫(yī)生重視的是，外科手術(shù)切除脾臟時，術(shù)前應(yīng)仔細(xì)評估門靜脈全貌，特別要重視異常門體分流道，如發(fā)現(xiàn)粗大脾腎分流道，在手術(shù)時需要對脾腎分流道進(jìn)行結(jié)扎處理，否則患者會因分流道竊血導(dǎo)致門靜脈入肝血流減少，增加HE發(fā)生和加速肝衰竭的風(fēng)險。筆者就觀察到數(shù)例肝硬化患者脾臟切除術(shù)后，由于沒有處理巨大脾腎分流道，而導(dǎo)致術(shù)后新發(fā)HE的臨床案例。

5.2 SPSS的血管介入栓塞治療 對于有明顯SPSS的肝硬化患者，一些學(xué)者嘗試采用血管介入微創(chuàng)技術(shù)栓塞SPSS，治療HE，取得了較好的臨床療效。在一項納入37例肝硬化難治性HE患者的研究[26]中，介入栓塞粗大SPSS，使59.4%患者達(dá)到短期HE癥狀完全緩解，48.6%患者長期HE癥狀完全緩解。約75%患者行介入栓塞后，住院次數(shù)減少，HE嚴(yán)重程度降低，未見明顯增加胃食管靜脈曲張及腹水嚴(yán)重程度。但該研究存在無對照組，未統(tǒng)計SPSS分流類型，粗大SPSS診斷標(biāo)準(zhǔn)及介入栓塞流程不一致等缺陷，需要設(shè)計更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床隨機對照試驗進(jìn)行驗證。TIPS術(shù)聯(lián)合SPSS栓塞，可降低單獨TIPS術(shù)后OHE風(fēng)險，但對患者術(shù)后分流道障礙及存活率的改善存在爭議[27]。

經(jīng)球囊導(dǎo)管阻塞逆行靜脈曲張閉塞術(shù)(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO)是目前常用的栓塞SPSS介入術(shù)式，主要適用于脾腎分流患者。經(jīng)右側(cè)頸靜脈或右側(cè)股靜脈穿刺，導(dǎo)管到達(dá)下腔靜脈或腎靜脈后，再到達(dá)門體分流處，球囊擴張阻斷血流，向遠(yuǎn)端注射硬化劑，達(dá)到栓塞SPSS效果。BRTO可緩解OHE癥狀，但可能引起新發(fā)或加重腹水及胃冠狀靜脈曲張，以筆者的經(jīng)驗，腹水加重的發(fā)生率還是比較低，但確有一部分患者出現(xiàn)新發(fā)食管靜脈曲張或原食管靜脈曲張程度加重，這種情況可以采取內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)預(yù)防出血。BRTO手術(shù)過程中需長時間于分流處擴張球囊阻斷血流，存在一定風(fēng)險，如：球囊破裂、分流靜脈破裂、硬化劑進(jìn)入體循環(huán)引起肺水腫、彌散性血管內(nèi)凝血、門靜脈血栓、腎功能障礙及過敏反應(yīng)等，雖然以上并發(fā)癥發(fā)生率較低，但仍應(yīng)引起重視[28-29]。目前，BRTO治療難治性HE以小樣本、回顧性研究居多，期待設(shè)計良好的多中心、大樣本、前瞻性隨機對照研究證明其在HE治療中的有效性、安全性及規(guī)范化操作標(biāo)準(zhǔn)。

彈簧圈輔助逆行閉塞靜脈術(shù)(coil-assisted retrograde transvenous obliteration，CARTO)是BRTO術(shù)的改良，導(dǎo)管到達(dá)門體分流處，于分流道行球囊閉塞逆行造影后移除球囊，再于分流道遠(yuǎn)端明膠海綿栓塞，近端行彈簧圈閉塞，該技術(shù)可達(dá)到完全閉塞脾腎分流道效果。在一項CARTO治療43例存在可經(jīng)下腔靜脈或腎靜脈進(jìn)入的SPSS的難治性O(shè)HE研究[30]中，平均手術(shù)時間為(2.1±1.6)h。術(shù)后OHE緩解率為81%，HE治愈率為67%。門體分流部分栓塞患者HE改善低于完全栓塞患者，且HE復(fù)發(fā)風(fēng)險更高，但該結(jié)果可能與行部分栓塞患者存在多發(fā)的SPSS相關(guān)。術(shù)后1個月、3個月，患者血氨水平明顯降低。術(shù)后39.6%患者出現(xiàn)輕度并發(fā)癥：新發(fā)或加重的腹水及食管靜脈曲張，1例患者發(fā)生食管靜脈曲張破裂出血的嚴(yán)重并發(fā)癥，無手術(shù)相關(guān)死亡。該研究表明，CARTO治療SPSS導(dǎo)致的OHE，有良好的有效性和安全性。

血管塞輔助逆行閉塞靜脈術(shù)(vascular plug-assisted transvenous obliteration，PARTO)是BRTO另一種改良術(shù)式，其用血管塞及明膠海綿代替球囊及硬化劑。在一項納入73例(其中16例HE)胃底靜脈曲張的肝硬化患者的多中心、前瞻性研究[31]中，PARTO術(shù)后3個月，患者均無HE發(fā)作。但因HE非該研究主要臨床結(jié)局指標(biāo)，仍需進(jìn)一步的多中心、大樣本臨床研究，證明PARTO在肝硬化OHE患者中的療效及安全性。

SPSS的栓塞阻斷了門體分流，降低HE的發(fā)生，但會導(dǎo)致門靜脈壓力的升高，理論上有增加腹水形成的風(fēng)險，因此在手術(shù)操作時也要考慮門靜脈壓力升高帶來的后續(xù)問題，建議術(shù)中評估門靜脈壓力，平衡門靜脈壓力與分流道間關(guān)系，必要時采取SPSS部分?jǐn)嗔骰蛳蘖?，以及選擇最佳的斷流部位，將有助于減少術(shù)后不良并發(fā)癥，考慮在門靜脈壓力梯度不高、門靜脈入肝血流量低、流速緩慢或SPSS直徑非常大的高危患者中結(jié)扎SPSS，患者受益可能大于風(fēng)險。在SPSS的治療方案選擇方面尚需更多的研究探索。

6 小結(jié)

HE是肝硬化常見并發(fā)癥之一，可增加肝硬化患者住院率及病死率，肝硬化合并SPSS可增加HE發(fā)生風(fēng)險。HE與SPSS大小、數(shù)量及位置相關(guān)。BRTO、CARTO及PARTO是OHE合并SPSS患者常用的血管介入治療措施，可改善患者OHE癥狀，減少OHE發(fā)生風(fēng)險，但目前缺乏大樣本、多中心、隨機對照試驗評估HE血管介入治療的獲益與風(fēng)險。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：錢帥杰負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫論文；吳浩負(fù)責(zé)擬定文章寫作方向與思路，查閱文獻(xiàn)，指導(dǎo)論文撰寫、修改和定稿。