熱毒寧佐治兒童支原體肺炎的療效及對IFN-γ、TNF-ɑ、IL-6的影響

張永法 藺 萃 張海軍

1 濰坊市益都中心醫(yī)院兒內(nèi)科 山東 濰坊 262500；2 濰坊市益都中心醫(yī)院新生兒科 山東 濰坊 262500

支原體肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)是兒童常見的非典型肺炎之一[1]，其發(fā)病率呈逐年遞增趨勢[2]，近年來，支原體(mycoplasma pneumoniae，MP)對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥情況日趨嚴(yán)重[3]，加之混合感染[4]、支原體定植[5]等諸多因素，造成重癥及難治性MPP越來越多，給MPP的西醫(yī)治療造成了很大困難。許多學(xué)者從免疫因素的角度分析MPP的病理機(jī)制，采用相應(yīng)的免疫療法取得了不錯(cuò)的療效[6]。熱毒寧注射液是傳統(tǒng)的中藥制劑，近年來被廣泛應(yīng)用到兒童上呼吸道感染、支氣管炎及社區(qū)獲得性肺炎的治療中，取得了不錯(cuò)的療效。但是目前對于熱毒寧治療MPP的療效尤其是相關(guān)的治療機(jī)制研究較少。本研究通過觀察熱毒寧注射液對MPP的臨床表現(xiàn)及對相關(guān)的免疫炎性因子的影響，評價(jià)其相應(yīng)的臨床療效，從而為MPP的中西醫(yī)結(jié)合治療提供臨床借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2019年12月在濰坊市益都中心醫(yī)院兒內(nèi)科二病區(qū)住院治療的MPP患者，將患者按入院日期單雙號隨機(jī)分為對照組(單號入院為對照組)56例和熱毒寧組64例(雙號入院為熱毒寧組)。兩組之間的性別、年齡及身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)等一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1。

表1 各組一般資料的比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]：發(fā)熱、持續(xù)劇烈咳嗽；胸部X線可見炎癥表現(xiàn)；血清特異性抗體MP-IgM抗體滴度呈4倍以上上升或滴度持續(xù)>1∶160。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 重癥支原體肺炎[8]；合并肺結(jié)核、哮喘等慢性呼吸系統(tǒng)疾?。缓喜⑿难堋⑾?、血液及其他系統(tǒng)的慢性疾病；合并各種免疫缺陷或半年內(nèi)應(yīng)用過免疫抑制劑及免疫增強(qiáng)劑者。

1.4 治療方法 兩組兒童均采用了相同的常規(guī)治療方案，給予阿奇霉素(0.125 克/瓶，深圳海王藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030232)10 mg/Kg·d靜脈滴注，3 d為1療程，間隔4 d后重復(fù)應(yīng)用1療程。如血常規(guī)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白(CRP)及降鈣素原(PCT)明顯升高者加用頭孢呋辛鈉(1.0 克/瓶，深圳致君制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010775)聯(lián)合治療，并給予退熱、祛痰、平喘等對癥處理。對照組僅給予常規(guī)治療，熱毒寧組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予熱毒寧注射液(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20050217)0.5 mL/Kg·d靜滴，最大量每日20 mL，連續(xù)1周為1療程。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床表現(xiàn) 收集各組的臨床表現(xiàn)資料進(jìn)行對比，包括主要臨床癥狀及體征：發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、咳嗽持續(xù)時(shí)間、濕啰音持續(xù)時(shí)間、住院天數(shù)等。

1.5.2 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照 2001 年中華兒科學(xué)會呼吸病學(xué)組制定《肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》[9]中擬定的疾病療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，以1周為限進(jìn)行療效判定。痊愈，咳嗽、咯痰及肺部體征消失或偶有咳嗽，體溫恢復(fù)正常，其他臨床癥狀消失或明顯好轉(zhuǎn)，及評分比值下降≥90%；顯效，咳嗽、咯痰及肺部體征明顯好轉(zhuǎn)，體溫恢復(fù)正常，其他臨床癥狀消失或好轉(zhuǎn)，及評分比值下降70%～90%(不包括 90%)；有效，咳嗽、咯痰及肺部體征好轉(zhuǎn)，其他臨床癥狀消失或好轉(zhuǎn)，及評分比值下降30%～70%(不包括 70%)；無效，咳嗽、咯痰及肺部體征無明顯變化或加重，其他臨床癥狀也多無改善或加重，及評分比值下降不足 30%。

1.5.3 炎性因子指標(biāo) 分別于住院當(dāng)天、治療后1、2周收集各組的免疫炎癥指標(biāo)進(jìn)行對比，包括白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，檢測方法采用雙抗體夾心ELISA 法測定。

2 結(jié)果

2.1 兩組經(jīng)治療后病情好轉(zhuǎn)情況的比較 兩組患兒經(jīng)積極治療后均治愈出院，但住院時(shí)間長短不一。與對照組比較，熱毒寧組發(fā)熱消退時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、啰音消失時(shí)間及住院時(shí)間均低于對照組，P<0.05，見表2。

表2 兩組患兒經(jīng)治療后病情好轉(zhuǎn)情況的比較

2.2 兩組療效的比較 兩組的治療有效率比較，熱毒寧組治療效果明顯優(yōu)于對照組，P<0.05，見表3。

表3 兩組患兒療效的比較

2.3 兩組治療前后各炎癥因子水平的比較 兩組在治療前各血清炎癥因子間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療1周后，熱毒寧組的IL-6水平明顯低于對照組，P<0.05，兩組間其余各炎癥因子的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療2周后，熱毒寧組的IL-6、TNF-ɑ、IFN-γ水平均低于對照組，P<0.05，兩組間WBC水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表4 兩組治療前后各炎癥因子水平的比較

2.4 兩組的藥物不良反應(yīng) 對照組有5例患兒在靜滴阿奇霉素時(shí)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛，經(jīng)減慢靜滴速度后緩解，其余未見明顯不良反應(yīng)；熱毒寧組有2例患兒出現(xiàn)輕微皮疹、風(fēng)團(tuán)伴瘙癢，考慮過敏，及時(shí)停藥后緩解，有4例患兒在靜滴阿奇霉素時(shí)有惡心、嘔吐、腹痛，減慢阿奇霉素輸注速度后緩解。

3 討論

MPP是兒童期較為常見的肺炎，近年來，其發(fā)病率呈逐年升高趨勢，約占小兒肺炎的15%～20%。肺炎支原體是MPP的病原，其發(fā)病機(jī)理為肺炎支原體通過侵犯呼吸道直接誘發(fā)呼吸道疾病[10]。它除了侵犯支氣管肺組織外，尚可引起呼吸系統(tǒng)外疾病，因此，積極有效地治療兒童MPP顯得極為重要。

我們認(rèn)為，兒童MPP屬于中醫(yī)學(xué)“肺炎喘嗽”“馬脾風(fēng)”“風(fēng)溫”等范疇。兒童肺臟嬌嫩，行氣未充，衛(wèi)外功能差，六淫之邪易由口鼻或皮毛而入，侵犯肺衛(wèi)，郁閉肺氣，正邪交正發(fā)生發(fā)熱，肺失宣肅，水液輸化無權(quán)，則凝滯為痰；外邪入里化熱，痰熱互阻，氣道壅遏，肺氣上逆，故而出現(xiàn)熱、咳、痰、喘等肺炎喘嗽的臨床癥狀。熱毒寧注射液組方為青蒿、梔子、金銀花，由三者經(jīng)提煉組合而成，青蒿可清透虛熱、涼血除蒸，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為可抗炎并調(diào)節(jié)免疫；梔子瀉火除煩、涼血解毒，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為可鎮(zhèn)靜解熱、抗炎、提高免疫力；金銀花能清熱解毒、補(bǔ)虛解風(fēng)，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為可抗菌、抗炎、抗氧化[11]。陸惠蘭[12]認(rèn)為熱毒寧可有效治療MPP的高熱。熱毒寧注射液可以有效的減輕MPP急性期炎癥反應(yīng)，改善癥狀，縮短住院天數(shù)。

近年來的研究證明，Th1/Th2免疫應(yīng)答在MPP的發(fā)病中起到重要作用[13]。其中 IL-6主要由Th2 型細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥因子，在急性炎癥反應(yīng)中處于中心地位，IL-6的過度表達(dá)往往導(dǎo)致炎癥持續(xù)存在，甚至導(dǎo)致不可逆的肺組織損傷[14]。而IFN-γ主要由Th1細(xì)胞產(chǎn)生，可以活化單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，一方面可以輔助T淋巴細(xì)胞分化，從而增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能；另一方面它又可以造成呼吸道內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子的過度表達(dá)，引起炎性細(xì)胞增殖、趨化及釋放大量的炎性介質(zhì)，加重氣道的損傷[15]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，熱毒寧注射液中的金銀花能促進(jìn)白細(xì)胞和炎性細(xì)胞的吞噬功能，而活性成分青蒿酮可直接殺滅和抑制流感病毒等，梔子能提升金銀花解毒能力，增強(qiáng)對致病菌的抑制作用，同時(shí)有效抑制內(nèi)生致熱源(IL-1、IL-2、IL-6等)以及炎癥因子IFN-γ的產(chǎn)生[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，熱毒寧組在治療MPP的過程中早期(1周左右時(shí))主要表現(xiàn)為可以有效降低血中的IL-6，減輕了MPP急性期的Th1/Th2免疫應(yīng)答，從而達(dá)到減輕炎癥表達(dá)、縮短病程的效果。炎癥因子IFN-γ和TNF-α主要由 Thl 分泌，能增強(qiáng) T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞及 B 細(xì)胞等的免疫活性。

總之，熱毒寧注射液能夠有效改善MPP的癥狀及體征，減輕IFN-γ、TNF-α、IL-6等炎癥因子的過度表達(dá)，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣應(yīng)用。