直徑≤3 cm非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素及規(guī)律的研究

佘天宇 佘真真 徐海濤 劉建偉 劉 帥 張靖雨 張慶廣

1 濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胸外科 山東 濱州 256603；2 無(wú)棣縣人民醫(yī)院心電圖室 山東 濱州 251900

肺癌是我國(guó)惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)速度最快、對(duì)人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。肺癌的組織學(xué)類(lèi)型主要為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC),占肺癌病例總數(shù)的85%左右,其病理學(xué)類(lèi)型包括腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌等，以腺癌最為多見(jiàn)[1-2]。肺癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑是淋巴結(jié)(lymph node，LN)轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移，LN轉(zhuǎn)移情況是決定肺癌分期、治療方案及預(yù)后的重要因素[3]。早期NSCLC應(yīng)首選手術(shù)治療，手術(shù)時(shí)系統(tǒng)清掃淋巴結(jié)(systematic lymph node dissection，SLND)，對(duì)NSCLC明確N分期、指導(dǎo)術(shù)后輔助治療、提高患者術(shù)后無(wú)病生存期有著重要作用，然而其并發(fā)癥及對(duì)患者的創(chuàng)傷也隨之增加。在早期肺癌患者手術(shù)中，淋巴結(jié)清掃范圍一直存在爭(zhēng)議[4]。近年來(lái)許多學(xué)者認(rèn)為選擇性淋巴結(jié)清掃(elective lymph node dissection，ELND)在早期肺癌患者的無(wú)病生存期，腫瘤復(fù)發(fā)率的研究中與SLND比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，筆者通過(guò)分析直徑≤3 cm NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素及規(guī)律，以期實(shí)現(xiàn)肺癌個(gè)體化治療，為指導(dǎo)患者術(shù)中淋巴結(jié)清掃范圍提供理論依據(jù)。在不影響患者生存期的前提下，完全清掃可能發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)同時(shí)，縮小淋巴結(jié)清掃范圍，減少患者術(shù)后并發(fā)癥及術(shù)中創(chuàng)傷。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2010年1月—2020年7月期間行手術(shù)治療的526例NSCLC患者的臨床數(shù)據(jù)，其術(shù)前均由患者或家屬簽署手術(shù)同意書(shū)，符合醫(yī)學(xué)倫理道德標(biāo)準(zhǔn)。臨床特征包括患者性別、年齡、吸煙史(吸煙指數(shù))、血清CEA、病理類(lèi)型、病變位置(左右肺，上中下葉)、腫瘤直徑、脈管瘤栓、胸膜受侵情況及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等，見(jiàn)表1。

表1 病例研究納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)及TNM分期 患者均采用肺葉/肺段切除及系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)，我科常規(guī)清掃第2-14組淋巴結(jié)，其中左側(cè)包括4L、5、6、7-14組，右側(cè)包括2R、3、4R、7-14組。TNM分期采用國(guó)際肺癌研究學(xué)協(xié)會(huì)(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)第八版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入病例重新分期。N1淋巴結(jié)是指第10～14組，N2淋巴結(jié)是指第1～9組。著重強(qiáng)調(diào)胸膜受侵在分期中的作用，在直徑≤3 cm NSCLC中，不論腫瘤大小，臟層胸膜受侵犯即為T(mén)2a期。跳躍性轉(zhuǎn)移是指N1淋巴結(jié)(-)，N2淋巴結(jié)(+)?？鐓^(qū)域跳躍性轉(zhuǎn)移是指上葉肺癌僅出現(xiàn)7～9組淋巴結(jié)(+)，下葉肺癌僅出現(xiàn)1～6組淋巴結(jié)(+)。

1.2.2 病理診斷方法 所有手術(shù)標(biāo)本應(yīng)用甲醛溶液固定后取材分析，石蠟切片，行HE和彈力纖維(elastic fibers ,EFs)染色，報(bào)告由教授等上級(jí)醫(yī)師審核后，統(tǒng)一診斷結(jié)果。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0軟件行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，率的比較、單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，篩選具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的變量；多因素分析采用Logistic回歸分析,P<0.05，確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1 526例患者的臨床特征和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 納入此次研究的526例患者，其手術(shù)方式均為肺葉/肺段切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)，30 d內(nèi)無(wú)死亡病例。病例中男性患者234例，女性292例；年齡在31～79歲之間，平均年齡為59.39歲；血清CEA≥3.5 ng/L者112例，CEA<3.5 ng/L者414例；腺癌者478例，鱗癌者40例，其他類(lèi)型者8例；右肺者354例，左肺者172例；上葉者296例，中葉者49例，下葉者181例；直徑0

2.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的χ2檢驗(yàn)分析 單因素χ2檢驗(yàn)分析顯示，患者年齡、性別、腫瘤的病理類(lèi)型、脈管瘤栓、血清CEA、腫瘤直徑、臟層胸膜受侵與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素(P<0.05)?；颊呶鼰熓芳澳[瘤的位置(左右肺、上下葉)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，見(jiàn)表2。

表2 526例直徑≤3 cm NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的χ2檢驗(yàn)分析

2.3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析 對(duì)單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析顯示，腫瘤的類(lèi)型、腫瘤直徑、血清CEA、脈管瘤栓、臟層胸膜受侵犯是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 多因素Logistic回歸分析危險(xiǎn)因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系

3 討論

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，在國(guó)際范圍內(nèi)，肺癌也是癌癥患者死亡的主要原因。近年來(lái)，許多國(guó)家報(bào)道稱(chēng)肺癌的發(fā)病率和死亡率均居首位。隨著低劑量CT在體檢中的普遍應(yīng)用，越來(lái)越多的肺癌患者在體檢時(shí)被發(fā)現(xiàn)，其多數(shù)患者腫瘤直徑≤3 cm，處于早期[5]。解剖性肺葉切除+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃被視為NSCLC根治的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。但隨著肺癌患者趨于年輕化，以往經(jīng)典的肺葉切除+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的術(shù)式不斷受到挑戰(zhàn)。既能最大程度清掃可能轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，又能減少過(guò)度清掃帶來(lái)的免疫力下降及創(chuàng)面滲出的手術(shù)方式越來(lái)越受歡迎。但許多學(xué)者分析直徑≤3 cmNSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素及規(guī)律，為實(shí)現(xiàn)肺癌個(gè)體化治療，患者術(shù)中淋巴結(jié)清掃術(shù)式的選擇具有指導(dǎo)意義，在不影響患者生存期的前提下，完全清掃可能發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)的同時(shí)，縮小淋巴結(jié)清掃范圍，減少患者術(shù)后并發(fā)癥及術(shù)中創(chuàng)傷值得深入研究。

對(duì)術(shù)中淋巴結(jié)的清掃方式各持己見(jiàn)[6]，部分學(xué)者認(rèn)為行SLND的患者可以延長(zhǎng)總生存期，防止術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；但也有部分學(xué)者認(rèn)為SLND方式增加患者的創(chuàng)傷，損傷其免疫系統(tǒng)，并沒(méi)有給早期患者帶來(lái)生存效益。馬鍇等[7]研究IA期直徑≤2 cm的患者中，系統(tǒng)清掃淋巴結(jié)及采樣清掃淋巴結(jié)，其5年生存率及無(wú)病生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前我國(guó)男性肺癌發(fā)病率和死亡率在男性所有惡性腫瘤中居第一位；女性肺癌發(fā)病率在女性所有惡性腫瘤中居第二位，死亡率居第一位?？赡芘c男性直接吸煙及間接吸入二手煙有關(guān)系。

對(duì)于病理類(lèi)型而言，一般來(lái)說(shuō)腺癌較鱗癌更容易發(fā)生LN轉(zhuǎn)移，本次研究中，腺癌淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率為15.69%，鱗癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為37.5%，兩者單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但多因素分析時(shí)，病理類(lèi)型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與樣本中鱗癌患者少或者總樣本容量少有關(guān)系。肺癌主要轉(zhuǎn)移途徑為血行轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，脈管瘤栓極為可能與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有直接的關(guān)系，目前尚未研究清楚。在多因素Logistic回歸分析中，脈管瘤栓亦為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

肺癌的腫瘤標(biāo)記物在臨床上被認(rèn)為與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸有密切的關(guān)系[8]。目前越來(lái)越多的標(biāo)記物如CEA、SCC、NSE、EGFR、HER-2等被發(fā)現(xiàn)。CEA的顯著升高在惡性腫瘤的鑒別診斷、病情監(jiān)測(cè)、療效評(píng)價(jià)等方面有重要的臨床價(jià)值。這與Cabrera-AL等[9]的研究結(jié)果CEA與存在陽(yáng)性淋巴結(jié)顯著相關(guān)，其水平是淋巴結(jié)惡性參與的臨床預(yù)測(cè)因子結(jié)果一致。同樣也證明了Hattori的研究CEA水平是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測(cè)因子是正確的[10]。

對(duì)于直徑≤3 cm的NSCLC中，隨著腫瘤直徑的增大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率逐漸增加[11]。Xiong等[12]也證實(shí)了T分期是影響N1N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與Lee等[13]學(xué)者的研究結(jié)果縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與病變直徑成正相關(guān)相一致。

臟層胸膜受侵犯(visceral pleura invasion，VPI)是腫瘤具有侵襲性的標(biāo)志之一，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南將VPI列為IB期NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[14]。多位學(xué)者研究表明臟層胸膜受侵的NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，但其發(fā)生機(jī)制不明確，目前尚不清楚VPI腫瘤是否需要更廣泛的淋巴結(jié)清掃來(lái)優(yōu)化生存。癌細(xì)胞通過(guò)淋巴液、淋巴管轉(zhuǎn)移是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式，該途徑與正常生理性淋巴液回流通路相一致。法國(guó)學(xué)者M(jìn) Qiquet通過(guò)解剖肺癌患者尸體發(fā)現(xiàn)，臟層胸膜下的淋巴液可不通過(guò)肺內(nèi)的淋巴通路直接回流到上縱隔和支氣管旁淋巴結(jié)，此通路可能與肺癌患者淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移有關(guān)，也可能增加了受累胸膜附近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性[15-16]。

綜上所述，直徑≤3 cm的NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移受多種因素的影響。本研究發(fā)現(xiàn)，患者男性、脈管瘤栓、2 cm<腫瘤直徑≤3 cm、血清CEA≥3.5 ng/L、臟層胸膜受侵犯是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素，這類(lèi)患者應(yīng)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。當(dāng)患者腫瘤直徑≤1 cm時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率極低，若患者不存在上述危險(xiǎn)因素時(shí)，可選擇淋巴結(jié)采樣或不清掃，以減少手術(shù)中給患者帶來(lái)的創(chuàng)傷，此觀點(diǎn)與宋祥華等人的研究觀點(diǎn)一致[17]。當(dāng)患者腫瘤直徑在1～3cm之間時(shí)，隨著腫瘤直徑的增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率逐漸增高，若患者術(shù)前血清CEA≥3.5 ng/L、術(shù)中臟層胸膜受侵犯，手術(shù)應(yīng)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃；若患者不存在上述危險(xiǎn)因素，可根據(jù)術(shù)中病理，指導(dǎo)淋巴結(jié)清掃范圍。未來(lái)手術(shù)應(yīng)更專(zhuān)注患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素及規(guī)律，根據(jù)其規(guī)律選擇合理的淋巴結(jié)清掃方式，以減少不必要的創(chuàng)傷。