PCDH19基因相關(guān)癲癇患者的臨床特征及治療效果分析

李 花， 歐陽梅， 張佩琪， 彭 凱， 金 洋， 董曉立， 胡瑋冰， 閆宏鈞， 趙黎明

2008年國(guó)外學(xué)者Dibbens等在限于女性癲癇伴智力低下的家系中發(fā)現(xiàn)PCDH19基因突變[1]，該基因突變主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作和智力低下，最近一項(xiàng)蘇格蘭流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)PCDH19致病性突變的發(fā)病率在活產(chǎn)女嬰中是1/20600，是女孩發(fā)育性癲癇性腦病的第二大常見病因[2]。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的PCDH19基因相關(guān)癲癇的患者被確認(rèn)，典型患者具有一定的臨床特點(diǎn)，便于醫(yī)務(wù)人員識(shí)別。本文介紹11例我院發(fā)現(xiàn)的PCDH19基因突變相關(guān)癲癇患者的臨床特征及治療效果分析。

1 材料與方法

1.1 一般資料 本研究共入組我院癲癇中心2014年9月至2019年1月收治的11例PCDH19基因相關(guān)癲癇的患者，11例患者均為女性，所有患者至少隨訪1 y。1例患者有熱性驚厥家族史，1例患者有癲癇家族史。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①癲癇起病年齡在1～60 m；②具有叢集性發(fā)作的特點(diǎn)；③癲癇發(fā)作類型包括局灶性發(fā)作、全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作、陣攣發(fā)作等；④PCDH19基因結(jié)果陽性。

1.2 方法

1.2.1 詳細(xì)記錄患者癲癇起始年齡、發(fā)病誘因、發(fā)作頻率、有無癲癇持續(xù)狀態(tài)、有無叢集性癲癇發(fā)作、癲癇發(fā)作類型、服用抗癲癇藥物名稱及劑量、最長(zhǎng)無發(fā)作間歇期、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育狀況、有無家族史等。

1.2.2 所有患者均在我院行視頻腦電圖及頭顱MR檢查，所有患者均有基因檢測(cè)結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 本次入組11例患者，年齡最小1歲7個(gè)月，最大9歲3個(gè)月，9例(82%)患者癲癇起始年齡在1歲以內(nèi)，1例患者1歲半開始出現(xiàn)癲癇發(fā)作，1例患者2歲開始出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其中6例(55%)均在生后6～7 m起病。所有的患者均表現(xiàn)為叢集性發(fā)作的特點(diǎn)，10例患者有明確的熱敏感特點(diǎn)。11例患者中有5例患者首次發(fā)作與發(fā)熱有關(guān)，其中2例發(fā)作前有明確的疫苗接種史。患者癲癇發(fā)作形式主要表現(xiàn)為局灶性發(fā)作、全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作及強(qiáng)直發(fā)作，僅有1例患者只出現(xiàn)局灶性發(fā)作，1例患者出現(xiàn)上述3種發(fā)作形式，其他9例患者均有局灶性發(fā)作及全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作。僅編號(hào)5出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，其他患者均未出現(xiàn)過。編號(hào)4患者失訪，其他患者至少有隨訪1 y的記錄，其中患者最長(zhǎng)無發(fā)作間期：從4 m至3 y不等，至末次隨訪，超過10 m無發(fā)作的患者有6例。除了編號(hào)4失訪，在剩余10例患者中，編號(hào)2、6、10發(fā)育正常，其他均存在發(fā)育落后，編號(hào)7同時(shí)有自閉癥(見表1)。

2.2 視頻腦電圖及頭顱MR結(jié)果 11例患者共行33次視頻腦電圖檢查，其中10次腦電圖在非叢集性發(fā)作期進(jìn)行檢查，7次(70%)腦電圖正常，僅有3次發(fā)作間期可見癲癇樣放電。23次腦電圖在叢集性發(fā)作期檢查，均有異常，有3次(13%)未見明顯癲癇樣放電，但患者出現(xiàn)彌漫性慢活動(dòng)，其他均可見癲癇樣放電。11例患者發(fā)作間期的放電部位：局限在一側(cè)的4次，雙側(cè)前頭部放電2次，雙側(cè)后頭部放電9次，中線區(qū)放電3次，雙側(cè)彌漫性放電6次，同一個(gè)患者在不同時(shí)期放電部位可出現(xiàn)變化。15次腦電圖監(jiān)測(cè)到臨床發(fā)作，只有4次監(jiān)測(cè)到的發(fā)作期腦電圖有側(cè)向性，其中2次發(fā)作是編號(hào)11在不同時(shí)間監(jiān)測(cè)的2次發(fā)作，分別來源于左半球及右半球。

9例患者的頭顱MR均未見明顯結(jié)構(gòu)性異常，編號(hào)5頭顱MR顯示右側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)小囊狀異常信號(hào)影，考慮神經(jīng)上皮囊腫可能性大，隨訪中未見變化。編號(hào)11頭顱MR顯示左側(cè)側(cè)腦室后角旁一小軟化灶伴周圍膠質(zhì)增生。

2.3 基因結(jié)果 11例患者均行基因檢測(cè)，9例(82%)患者基因突變位于1號(hào)外顯子，2例位于3號(hào)外顯子，其中5例患者為錯(cuò)義突變，4例為移碼突變，2例為無義突變。7例患者的基因突變?yōu)樾掳l(fā)突變，編號(hào)1患者基因突變來源于父親，父親為半合子，患者姐姐幼時(shí)有熱性驚厥，且智力低于同齡人；編號(hào)4患者的基因提示來源于父親，父親有癲癇病史，16歲后未再出現(xiàn)發(fā)作，父親基因結(jié)果提示為嵌合體；編號(hào)6患者的基因突變提示來源于母親，但母親無相關(guān)癥狀(見表1)。

表1 患者一般資料及基因結(jié)果

2.4 患者治療效果分析 在11例患者中，編號(hào)4患者失訪，對(duì)于其目前治療現(xiàn)狀不明。所有患者均為聯(lián)合用藥，使用2～4種藥物不等。在剩余10例患者中，編號(hào)1、2、6患者在添加左乙拉西坦后發(fā)作停止，至今分別有13 m、10 m及37 m無發(fā)作；編號(hào)5患者初次發(fā)作開始服用丙戊酸鈉及左乙拉西坦有19 m無發(fā)作，再發(fā)后左乙拉西坦加量后有12 m無發(fā)作，之后再發(fā)；編號(hào)10初期服用丙戊酸鈉有26 m無發(fā)作，再發(fā)后加用左乙拉西坦至今有10 m無發(fā)作；編號(hào)3及7在原有治療基礎(chǔ)上加用托吡酯及氯硝西泮均發(fā)作減少，編號(hào)3至今4 m無發(fā)作，編號(hào)7至今10 m無發(fā)作，編號(hào)10加用苯巴比妥后至今有10 m無發(fā)作，該患者服用四種抗癲癇藥物同時(shí)生酮飲食治療；編號(hào)8患者發(fā)作頻率未見改變，家屬自覺在治療過程中使用左乙拉西坦發(fā)作會(huì)有減少；編號(hào)11發(fā)作頻率未見變化；編號(hào)3及10均行生酮飲食治療，因同時(shí)有調(diào)整藥物，發(fā)作有減少(見表2)。

表2 患者藥物治療分析

3 討 論

PCDH19 基因定位于Xq22.1，屬于特殊的X連鎖遺傳方式，表現(xiàn)為雜合突變女性發(fā)病，半合子男性不受累[3]，但嵌合體的男性會(huì)發(fā)病[4]。PCDH19基因含有6個(gè)外顯子，編號(hào)原鈣黏蛋白19，該蛋白在發(fā)育的大腦中高度表達(dá)，會(huì)影響細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附、神經(jīng)元遷徙、維持結(jié)構(gòu)完整性以及選擇性重塑突觸連接[3，5]，目前該蛋白的具體功能尚不清楚。關(guān)于PCDH19基因突變的主要致病機(jī)制，目前廣泛認(rèn)可的是“細(xì)胞干擾”機(jī)制假說[3]，健康男性和女性體內(nèi)只表達(dá)野生型的PCDH19蛋白，男性半合子只表達(dá)突變型的PCDH19蛋白，相同的 PCDH19蛋白可以彼此黏附，因此表型均正常。但PCDH19基因突變的女性雜合子或男性嵌合體，體內(nèi)同時(shí)表達(dá)突變型和野生型2種不同的蛋白，2種不同的細(xì)胞群共存影響了細(xì)胞與細(xì)胞之前的相互作用，因而出現(xiàn)臨床癥狀。

PCDH19基因相關(guān)癲癇主要發(fā)生在女性，具有熱敏感，叢集性發(fā)作特點(diǎn)，有多種發(fā)作類型，部分患者會(huì)出現(xiàn)智力低下。PCDH19基因相關(guān)癲癇需要與Dravet綜合征進(jìn)行鑒別，早期認(rèn)為PCDH19基因是引起Dravet綜合征的病因，隨著對(duì)兩種基因突變的臨床特征進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)SCN1A基因突變引起的Dravet綜合征和PCDH19基因相關(guān)癲癇具有相似及不同點(diǎn)，相似點(diǎn)：(1)多為1歲以內(nèi)發(fā)病；(2)均有熱敏感；(3)病前發(fā)育正常，病后可出現(xiàn)發(fā)育落后；(4)多種癲癇發(fā)作類型；(5)早期發(fā)作間期腦電圖往往正常；(6)影像學(xué)檢查正常；(7)兩者均為藥物難治性。但兩個(gè)基因突變也具有明顯的不同點(diǎn)：(1)SCN1A突變引起的Dravet綜合征絕大多數(shù)在1歲以內(nèi)發(fā)病，而PCDH19基因相關(guān)癲癇可在1～60 m發(fā)病，中位起病年齡10 m[5～8]；(2)SCN1A突變引起的Dravet綜合征容易出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，而PCDH19基因相關(guān)癲癇極少出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，多表現(xiàn)為叢集性發(fā)作[1，3，8]；(3)SCN1A突變引起的Dravet綜合征無性別差異，而PCDH19基因相關(guān)癲癇集中在女性，只有極少數(shù)嵌合體男性發(fā)病[4]；(4)PCDH19基因相關(guān)癲癇主要表現(xiàn)為局灶性發(fā)作及全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作，較少出現(xiàn)肌陣攣、不典型失神及失張力發(fā)作[8，9]；(5)SCN1A突變引起的Dravet綜合征患者智力障礙往往受影響較大，而PCDH19基因相關(guān)癲癇智力受影響較小，少數(shù)病例可不伴有智力低下[10]；(6)PCDH19基因相關(guān)癲癇預(yù)后相對(duì)較好[11]。在本文中，發(fā)病年齡在6～24 m，1歲以內(nèi)起病者82%，患者均有叢集性發(fā)作的特點(diǎn)，只有1例患者出現(xiàn)過癲癇持續(xù)狀態(tài)，10例患者具有熱敏感的特點(diǎn)，7例患者存在發(fā)育落后，其中1例患者有自閉癥。

本研究9例患者頭顱MR均未見明顯，2例有異常改變，但不考慮為致癇灶，有學(xué)者報(bào)道PCDH19基因突變可合并局灶皮質(zhì)發(fā)育不良[12]。本研究11例患者有33次腦電圖記錄，在非叢集性發(fā)作期的腦電圖，70%(7/10)提示腦電圖正常，在叢集性發(fā)作期的腦電圖僅有13%(3/23)未見癲癇樣放電，但在叢集性發(fā)作期腦電圖均有異常?；颊甙d癇樣放電部位不定，以雙側(cè)后頭部放電較多，考慮與患者年齡均偏小有關(guān)，同一個(gè)患者在不同時(shí)間的腦電圖放電部位不定，發(fā)作期腦電圖的起始也可分別來源于左半球或右半球。PCDH19基因相關(guān)癲癇患者的腦電圖在發(fā)作間期往往正常，而且癲癇樣放電部位不定。

在入組的11例患者中，有9例患者的基因突變?cè)?號(hào)外顯子，2例位于3號(hào)外顯子，兩個(gè)家系具有明確的癲癇家族史，編號(hào)6患者的基因突變來自于母親，但患者母親沒有癥狀，也進(jìn)一步說明PCDH19基因相關(guān)癲癇的不完全外顯，存在無癥狀攜帶者，外顯率為90%～97%[1，8，10]。在1號(hào)外顯子突變中，4例錯(cuò)義突變，3例移碼突變，2例無義突變，在3號(hào)外顯子突變中，分別是1例錯(cuò)義突變和1例移碼突變。PCDH19基因突變多為新生突變，最常見的2個(gè)突變是c. 1019A>G和c. 1091dupC[5，8，13]，本研究編號(hào)1和2突變均為此改變。本研究7例為新發(fā)突變，4例來源于父親或母親，有人認(rèn)為所有致病的錯(cuò)義突變均位于第1外顯子的胞外區(qū)，推測(cè)此類突變可能會(huì)影響蛋白的黏附功能[13]。

在有隨訪記錄的10例患者中，最長(zhǎng)有37 m無發(fā)作，有5例患者顯示了左乙拉西坦對(duì)PCDH19基因相關(guān)癲癇的有效性，編號(hào)1、2、6患者在加用左乙拉西坦后至隨訪末無發(fā)作，編號(hào)5、10也顯示了丙戊酸及左乙拉西坦對(duì)PCDH19基因相關(guān)癲癇的有效性，編號(hào)3、7在加用妥泰及氯硝西泮后發(fā)作頻率下降，編號(hào)9在加用苯巴比妥后發(fā)作減少，從本研究中，可以看出左乙拉西坦的效果較明顯，其次為丙戊酸、托吡酯、氯硝西泮及苯巴比妥。在Lotte的研究中，回顧性分析了58例患者的治療，發(fā)現(xiàn)溴化物和氯巴占對(duì)PCDH19基因相關(guān)癲癇的有效性最高，其次為丙戊酸、托吡酯、氯硝西泮、苯巴比妥、左乙拉西坦及司替戊醇[11]。因國(guó)內(nèi)藥物使用的限制，本研究中沒有患者使用溴化物、氯巴占及司替戊醇。Lynette也分析了兩項(xiàng)關(guān)于左乙拉西坦治療PCDH19基因相關(guān)癲癇的研究，發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦治療PCDH19基因相關(guān)癲癇達(dá)到12 m以上無發(fā)作率分別為42%和76%，達(dá)到24 m以上無發(fā)作率分別為31%和59%[14]，這也進(jìn)一步說明了左乙拉西坦對(duì)PCDH19基因相關(guān)癲癇的有效性。本研究中有2例患者聯(lián)合藥物及生酮飲食治療發(fā)作有減少，關(guān)于生酮飲食對(duì)PCDH19基因相關(guān)癲癇的作用尚不明確。但也有學(xué)者認(rèn)為抗癲癇藥物對(duì)PCDH19基因相關(guān)癲癇無效，患者發(fā)作減少可能是由于年齡增大以及發(fā)熱性疾病減少所致[15]，一些患者在青春期及成年期可以無發(fā)作[6]。從本研究也可以看出該病臨床難以治療，往往需要多藥聯(lián)合治療，最多見有效的治療組合是丙戊酸合用左乙拉西坦，或者添加其他藥物治療。

PCDH19基因相關(guān)癲癇多在嬰幼兒起病，主要為女性發(fā)病，可伴有智力低下，具有熱敏感及叢集性發(fā)作的特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為局灶性發(fā)作及全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作，臨床常常表現(xiàn)為藥物難治性癲癇，對(duì)于該基因突變尚無特效治療，抗癲癇藥物及藥物組合對(duì)該病的治療需要大樣本長(zhǎng)時(shí)間的隨訪研究。因該研究病例數(shù)較少，也無法進(jìn)行基因型-表型關(guān)系的研究。以后需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以進(jìn)一步明確藥物對(duì)PCDH19基因相關(guān)癲癇的作用，以及明確基因型-表型的關(guān)系。