基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥治療化療相關(guān)性嘔吐用藥規(guī)律分析

羅伊揚(yáng) 江 婷 丁詩意 王彬彬

2018 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，全球48.4%的發(fā)病病例和57.3%的死亡病例均來自于亞洲，而中國約占全球發(fā)病病例和死亡病例的23.7%和30.0%[1]，此外，人口老齡化及人口增長也使我國癌癥發(fā)病率和死亡率快速上升?；熝泳徚税┌Y的進(jìn)展，但也帶來了一眾不良反應(yīng)，化療相關(guān)性嘔吐（chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）作為化療常見的不良反應(yīng)之一，不僅影響患者的生活質(zhì)量，還會(huì)影響治療結(jié)果。目前，CINV 的治療主要以5-羥色胺3（5-hydroxytripta-mine-3，5-HT3）受體拮抗劑、神經(jīng)激肽-1（neuroki-nin-1，NK1）受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素等化學(xué)止嘔藥物為主[2]。大量臨床研究表明，中醫(yī)藥治療CINV 有良好療效。本文收集中醫(yī)藥治療CINV 的相關(guān)文獻(xiàn)，運(yùn)用“古今醫(yī)案云臺(tái)”軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，探索其用藥規(guī)律，以期為CINV 的臨床治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集建庫至2020 年9 月1 日已發(fā)表在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫以及PubMed 上的中醫(yī)藥治療CINV 的有關(guān)文獻(xiàn)。中文關(guān)鍵詞以“化療”“順鉑”“嘔吐”“惡心”等為主，英文關(guān)鍵詞以“chemotherapy”“cisplatin”“chemotherapy induced nausea and vomiting”為主。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）關(guān)于中藥內(nèi)服的臨床文獻(xiàn)；（2）符合CINV 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）有明確的臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；（4）以中藥內(nèi)服為主要治療方法，結(jié)果表明中藥有明確療效，或中藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療，療效優(yōu)于單純西藥治療組（P＜0.05）；（5）處方組成方藥清晰完整；（6）若方劑存在隨癥加減，只保留基礎(chǔ)方。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）治療方法非中藥內(nèi)服；（2）綜述類文獻(xiàn)、個(gè)案分析、Meta 分析、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；（3）處方、藥名、藥量不完整；（4）結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；（5）同一研究的多篇文獻(xiàn)只保留一篇。

1.4 數(shù)據(jù)錄入 整理最終納入的文獻(xiàn)，篩選出中藥處方，采用雙人雙錄的方法，將各方的藥物組成錄入至Excel，并由另外兩名研究人員進(jìn)行審核以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 將Excel 表導(dǎo)入至“古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.2.3）”軟件中，建立CINV 處方數(shù)據(jù)庫，并通過醫(yī)案標(biāo)準(zhǔn)化模塊進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化分析處理，如“紫蘇”統(tǒng)一為“紫蘇葉”，“生枳殼”統(tǒng)一為“枳殼”，“生姜水”統(tǒng)一為“生姜汁”，“山茱萸”統(tǒng)一為“山萸肉”等。參考標(biāo)準(zhǔn)為《中華人民共和國藥典》（2015 年版）[3]。

1.6 數(shù)據(jù)分析 應(yīng)用古今醫(yī)案云平臺(tái)，將已標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)據(jù)庫加入分析池，通過“數(shù)據(jù)挖掘”模塊進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，包括：（1）頻次分析；（2）中藥屬性分析，包括中藥四氣、五味、歸經(jīng)分析；（3）利用關(guān)聯(lián)分析算法挖掘治療CINV 的常用藥對（置信度≥0.5，支持度≥0.2，提升度＞1）；（4）利用聚類分析挖掘治療CINV 的常用中藥分類（聚類分析設(shè)置距離類型為歐幾里得距離，聚類方法選用最長距離法）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選及納入 初步篩選共獲得相關(guān)文獻(xiàn)160 篇，閱覽全文后按照納排標(biāo)準(zhǔn)，最終納入89 篇文獻(xiàn)，共獲得89 首處方。

2.2 方藥頻次分析 對89 篇文獻(xiàn)中涉及的中藥處方進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)分析，使用頻次最高的方劑為旋覆代赭湯，共13 次，使用頻率達(dá)14.61%。使用頻次前10 位的處方見表1。

表1 治療化療相關(guān)性嘔吐的中藥處方（前10 位）

對89 首處方中涉及的中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)分析，其中使用頻次最高的中藥是茯苓，共49 次，使用頻率為55.06%。使用頻次前10 位的中藥見表2。高頻中藥的主要功效為燥濕化痰、補(bǔ)中益氣、降逆止嘔、寧心、利水滲濕、健脾等。

表2 治療化療相關(guān)性嘔吐的高頻中藥（前10 位）

2.3 中藥屬性分析

2.3.1 中藥四氣分析 對89 首處方中涉及的全部中藥進(jìn)行四氣分析，藥物四氣多以溫、平、微溫為主，輔以寒、微寒，其中以溫性藥物最多，共出現(xiàn)265 次，結(jié)果見圖1。

圖1 89 首治療化療相關(guān)性嘔吐處方藥物四氣雷達(dá)圖

2.3.2 中藥五味分析 對89 首處方中涉及的全部中藥進(jìn)行五味分析，藥物五味多以甘、辛、苦為主，其中以甘味藥物最多，共計(jì)402 次，結(jié)果見圖2。

圖2 89 首治療化療相關(guān)性嘔吐處方藥物五味雷達(dá)圖

2.3.3 中藥歸經(jīng)分析 對89 首處方中涉及的全部中藥進(jìn)行歸經(jīng)分析，藥物多歸屬脾、胃、肺三經(jīng)，其中以歸屬脾經(jīng)最多，共計(jì)592 次，結(jié)果見圖3。

圖3 89 首治療化療相關(guān)性嘔吐處方藥物歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.4 中藥關(guān)聯(lián)分析 采用關(guān)聯(lián)規(guī)則對89 首處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以進(jìn)一步分析藥物之間的配伍關(guān)系。置信度是指中藥A 出現(xiàn)情況下中藥B 出現(xiàn)的概率，支持度是指中藥A、B 同時(shí)出現(xiàn)在處方中的概率，提升度是指中藥A 出現(xiàn)情況下中藥B 出現(xiàn)的概率與中藥B 出現(xiàn)的總概率之比，它反映了兩藥之間的相關(guān)性。（提升度＞1 且越大則表明正相關(guān)性越高，提升度＜1且越小則表明負(fù)相關(guān)性越高，提升度=1 表明兩藥獨(dú)立）。以置信度≥0.5，支持度≥0.2，提升度＞1 為條件進(jìn)行分析，獲得“陳皮-茯苓”“白術(shù)-茯苓”等配伍藥對，同現(xiàn)度≥20 的中藥配伍藥對見表3。

表3 89 首處方中同現(xiàn)度≥20 的關(guān)聯(lián)分析表

2.5 中藥層次聚類分析 以層次聚類方式將頻次排序前20 的中藥進(jìn)行歐幾里得、最長距離聚類分析，結(jié)果見圖4。高頻中藥以距離≥8 為界，共可聚為兩大類，兩大類又可分為4 組。第1 組：半夏、大棗、生姜；第2 組：旋覆花、赭石、姜半夏、炙甘草；第3 組：茯苓、陳皮、黨參、白術(shù)、砂仁；第4 組：甘草、竹茹、枳實(shí)、人參、黃芪、黃連、干姜、黃芩。

圖4 89 首處方中使用頻次排序前20 的中藥的聚類分析樹狀圖

3 討論

中醫(yī)將CINV 歸為“嘔吐”范疇，將化療藥物歸為“藥毒”“邪毒”范疇[4]，化療易損傷脾胃正氣，使脾胃運(yùn)化失職，氣機(jī)升降失常，胃氣上逆而發(fā)生惡心嘔吐，脾胃運(yùn)化失常亦可致水濕痰濁內(nèi)生，濁陰上逆而致惡心嘔吐，故臨床多以健脾益氣、和胃降逆、燥濕化痰等為主要治療方法[5]。

本研究共收集89 首處方，經(jīng)分析，治療CINV 的高頻處方主要有旋覆代赭湯、半夏瀉心湯等，旋覆代赭湯能益氣化痰，降逆和胃，且能防止胃腸道黏膜細(xì)胞過量釋放5-HT3[6]。半夏瀉心湯辛開苦降，調(diào)節(jié)中焦氣機(jī)升降，可以通過調(diào)節(jié)生長抑素及胃動(dòng)素的含量，從而對胃腸運(yùn)動(dòng)起雙相調(diào)節(jié)作用[7]。

經(jīng)統(tǒng)計(jì)在89 首處方中，使用頻次前10 位的中藥為茯苓、生姜、大棗、炙甘草、黨參、半夏、陳皮、白術(shù)、甘草及赭石。茯苓、陳皮能健脾燥濕，生姜為“嘔家圣藥”，半夏、黨參、白術(shù)、大棗、甘草具有補(bǔ)氣健脾之功，赭石則為降逆止嘔之要藥，經(jīng)劑量分析，赭石的平均劑量最大，可達(dá)60g，張錫純也擅用大劑量赭石治病，他曾評價(jià)赭石：“如此良藥，今人罕用間有用者，不過二三錢，藥不勝病，用與不用同也。愚放膽用至數(shù)兩者，非魯莽也[8]?！?/p>

對89 首處方涉及的全部中藥進(jìn)行屬性分析顯示，CINV 的中醫(yī)用藥以溫性藥物最多，其次是平、微溫。五味中以甘、辛、苦居多，甘能補(bǔ)能和能緩，且入脾，具有健脾益氣之功；辛能散能行，具有調(diào)節(jié)中焦氣機(jī)的功能，且目前認(rèn)為在其基礎(chǔ)功效上，辛味藥還有燥濕這一引申功效[9]；苦能泄能燥能堅(jiān)，具有燥濕化痰之效。中藥歸經(jīng)以脾經(jīng)最多，其次為胃經(jīng)、肺經(jīng)。脾胃位于中焦，既為后天之本，又為氣機(jī)升降之樞，脾胃失常，一則使氣機(jī)不利，胃氣上逆而致嘔吐，二則導(dǎo)致水液代謝障礙，痰飲內(nèi)生。肺主治節(jié)，能調(diào)理全身氣機(jī)及津液代謝，且經(jīng)絡(luò)理論中，手太陰肺經(jīng)起于中焦，還循胃口，與脾胃有密切的聯(lián)系。故而在治療時(shí)應(yīng)注重各臟腑間的關(guān)系，以“燥濕化痰、益氣健脾、降逆止嘔”為主，輔以“溫肺化飲、化痰止咳”等治法，標(biāo)本同治。

對所有處方進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析可以得出，臨床治療CINV 的常用藥物組合有“陳皮-茯苓”“白術(shù)-茯苓”“旋覆花-赭石”“砂仁-茯苓”“白術(shù)-黨參”等?！瓣惼?茯苓”是臨床常用的健脾化濕藥對，陳皮辛溫香燥，擅“降濁陰而止嘔噦，行滯氣而瀉郁滿”，茯苓甘淡滲利，擅“利水燥土，瀉飲消痰”，兩者合用，共奏健脾燥濕、理氣和中之功，二陳湯就有兩藥的配伍。藥理研究表明，陳皮可加速胃排空，提高小腸推進(jìn)能力，從而改善胃腸動(dòng)力[10]，茯苓中的三萜類成分具有較好的止吐作用[11]?！鞍仔g(shù)-茯苓”配伍可見于四君子湯、參苓白術(shù)散等多首經(jīng)典方劑中，兩者合用共奏健脾利濕之功，白術(shù)茯苓合煎劑可顯著下調(diào)脾虛大鼠血管活性腸肽含量，改善胃腸功能[12]。“旋覆花-赭石”是旋覆代赭湯的經(jīng)典配伍，兩者共奏降逆止嘔、化痰消痞之功。此外，藥理研究表明，旋覆花中的倍半萜類化合物具有良好的抗腫瘤作用[13]?！鞍仔g(shù)-黨參”兩藥合用補(bǔ)中益氣，其配伍可見于理中湯、補(bǔ)中益氣湯等方劑中，白術(shù)不僅可以通過調(diào)節(jié)胃腸激素、神經(jīng)遞質(zhì)及腸神經(jīng)系統(tǒng)起到調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)的作用，其核心成分白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ以及白術(shù)多糖還有顯著的抑瘤作用[14]。黨參中的多種化合物均可促進(jìn)胃腸動(dòng)力，還能誘導(dǎo)HL-60 細(xì)胞、HepG2 細(xì)胞以及人肺腺癌A549 細(xì)胞等多種癌細(xì)胞的凋亡[15]。對常用藥物組合進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，功效多以健脾燥濕、降逆止嘔為主，與CINV 的病機(jī)相對應(yīng)。

對中藥數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類分析發(fā)現(xiàn)，治療CINV 的常用中藥可聚為4 組。第1 組：半夏、大棗、生姜，為化痰散飲、和胃降逆的小半夏湯加大棗。研究表明，小半夏湯能通過抑制5-HT3 受體和NK1 受體治療CINV[16-17]。第2 組：旋覆花、赭石、姜半夏、炙甘草，藥物實(shí)為降逆止嘔的旋覆代赭湯的縮影。研究表明，旋覆代赭湯能有效緩解CINV，且在旋覆花與代赭石之比為3∶1 時(shí)止嘔效果更佳[18]。第3 組：茯苓、陳皮、黨參、白術(shù)、砂仁，藥物類似異功散，有健脾益氣和胃之功。研究表明，加味異功散能有效減輕結(jié)直腸癌患者的CINV[19]，且能通過增強(qiáng)白細(xì)胞介素-2 和自然殺傷細(xì)胞活性，對化療起到增效減毒的作用[20]。第4 組：甘草、竹茹、枳實(shí)、人參、黃芪、黃連、干姜、黃芩，藥物實(shí)為瀉心湯加減。臨床研究表明，半夏瀉心湯[21]、甘草瀉心湯[22]、生姜瀉心湯[23]均能有效緩解CINV，此組藥物中還包括了“竹茹-枳實(shí)”這一和胃降逆的經(jīng)典藥對，也可從中窺見溫膽湯的縮影，而溫膽湯可以通過減少腸道中嗜鉻細(xì)胞數(shù)量和5-HT3 含量而抑制CINV[24]。

綜上所述，CINV 的治療多以健脾益氣、燥濕化痰、降逆止嘔為法，藥物多味甘性溫，而且治療多從脾、胃、肺三臟出發(fā)，注重中醫(yī)整體觀念，在健脾和胃的同時(shí)還需佐以理氣、化痰等法，扶正為主，標(biāo)本兼顧，與中醫(yī)病因病機(jī)相契合。