前列腺素衍生物導(dǎo)致眶周綜合征的研究進(jìn)展

李汶蔓 林紅 李妮

青光眼居全球首位的不可逆性致盲眼病。前列腺素衍生物(prostaglandin F2α analogs，PGAs)因具有良好的降眼壓效果、無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，而成為治療高眼壓癥及青光眼的一線用藥。目前在國(guó)內(nèi)上市的前列腺素類滴眼劑有拉坦前列素、貝美前列素、曲伏前列素、他氟前列素。前列腺素衍生物可對(duì)全身產(chǎn)生一定影響，如消化系統(tǒng)[1]、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)，不過(guò)這些全身不良反應(yīng)較罕見(jiàn)[2]。眼部常見(jiàn)的不良反應(yīng)有結(jié)膜充血、睫毛生長(zhǎng)、眼癢、虹膜及眶周組織色素沉著增加、瞼緣炎等[3]。近幾年關(guān)于前列腺素衍生物引起眶周病變的報(bào)道越來(lái)越多，主要表現(xiàn)為上瞼下垂、上眼瞼溝加深、眼眶脂肪萎縮、眼球凹陷、下瞼退縮、閉眼點(diǎn)擊音、眼瞼變薄等病變，由此提出了前列腺素衍生物導(dǎo)致的相關(guān)眶周病變(prostaglandin associated periorbitopathy，PAP)的概念[4]，Sarnoff和Gotkin[5]將常見(jiàn)的睫毛增長(zhǎng)和眶周皮膚虹膜色素加深合并PAP的表現(xiàn)統(tǒng)稱為前列腺素衍生物導(dǎo)致的眶周綜合征 (prostaglandin-associated periorbital syndrome，PAPS)，概括了整個(gè)眶周的改變。

由于前列腺素衍生物除了在降眼壓以外產(chǎn)生了這些臨床效果，正好可以和一些疾病表現(xiàn)相互補(bǔ)，故衍生出前列腺素衍生物超適應(yīng)證使用的研究，其中包括治療甲狀腺相關(guān)眼病、眼眶類疾病、脫發(fā)和脫色素類疾病的研究。現(xiàn)就圍繞PAPS進(jìn)行的前列腺素應(yīng)用于非青光眼疾病治療的發(fā)生機(jī)制和研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

一、眼眶疾病

1.發(fā)生機(jī)制：PGAs應(yīng)用于治療眼眶類疾病主要機(jī)制在于PGAs導(dǎo)致的PAP。PAP的發(fā)生機(jī)制目前還沒(méi)有定論，有兩種學(xué)說(shuō)較為流行。較廣泛的說(shuō)法是PGAs使眶周脂肪萎縮。Choi[6]和Liu[7]的研究結(jié)果顯示，PGF2α通過(guò)鈣調(diào)蛋白依賴的信號(hào)通路抑制原脂肪轉(zhuǎn)錄因子過(guò)氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARγ)和CCAAT盒/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α(C/EBPα)的表達(dá)，抑制細(xì)胞內(nèi)脂肪積聚和脂蛋白脂肪酶的表達(dá)，從而影響脂肪細(xì)胞的分化和脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)含量。Annamalai等[8]進(jìn)一步闡述了PGF2α通過(guò)IL-11介導(dǎo)的自分泌負(fù)反饋環(huán)抑制脂肪細(xì)胞分化，該自分泌負(fù)反饋環(huán)通過(guò)STAT1轉(zhuǎn)錄因子的基本作用，通過(guò)gp130阻斷脂肪生成。Choi等[9]發(fā)現(xiàn)貝美前列素作用于Ⅰ型和Ⅱ型TAO脂肪干細(xì)胞后,脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)含量明顯下降，形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楦〉亩喾恐?，線粒體負(fù)荷增加，UCP-1表達(dá)增加，與褐色脂肪組織更新率增加一致。Eftekhari等[10]對(duì)小鼠進(jìn)行單眼球后注射貝美前列素，與對(duì)側(cè)對(duì)照組對(duì)比，實(shí)驗(yàn)眼眶脂肪萎縮，脂肪細(xì)胞密度顯著增加，脂肪呈碎片狀，脂肪細(xì)胞呈不規(guī)則形狀萎縮，形態(tài)異質(zhì)性顯著增加，注射后3周眼壓無(wú)明顯下降。

但是眶周脂肪萎縮并不能解釋所有PAP的臨床表現(xiàn)，所以另一種說(shuō)法是PGAs導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)降低使得細(xì)胞外基質(zhì)改變?cè)斐傻腜AP。PGAs可以影響MMPs和組織金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)的活性，影響小梁網(wǎng)細(xì)胞，增加房水的流出從而降低眼壓[11]。有研究提到基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)通過(guò)改變基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和活性來(lái)重塑細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix ，ECM)，而基質(zhì)是維持眼周和眶周生理機(jī)能的關(guān)鍵[12]。在動(dòng)物模型中，MMPs已被證明會(huì)影響正常的脂肪生成過(guò)程[13]。ECM支架的失調(diào)可能在上瞼下垂中起作用，因?yàn)橹耙呀?jīng)證明它在其他眼瞼畸形中起作用[14]。PGAs的暴露可能以組織特異性的方式影響MMPs和TIMPs的表達(dá)，而膠原蛋白中某些MMPs的表達(dá)降低與PAP的臨床表現(xiàn)增加相關(guān)[15]。Nakakura等[16]和 Goh等[17]報(bào)道使用了PGAs的患者出現(xiàn)眼瞼皮膚張力增大、上下眼瞼皮膚變薄、眼輪匝肌變薄等情況。對(duì)獼猴的免疫組織學(xué)研究顯示[18]，外用前列腺素后會(huì)減少眼前段Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型膠原蛋白，這也可能是眼瞼改變的機(jī)制。而對(duì)于上瞼下垂的機(jī)制提出了新思路，Sweeney等[19]報(bào)道行上瞼下垂矯正術(shù)后的患者使用了PGAs后上瞼下垂復(fù)發(fā)率更高，且不同術(shù)式效果有差異，行上瞼提肌切除術(shù)的患者的復(fù)發(fā)率較對(duì)照組更高且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而行Müller肌切除術(shù)后的情況沒(méi)有顯著差異，推測(cè)導(dǎo)致上瞼下垂的原因是由于藥物影響了Müller肌，理由是其更靠近結(jié)膜的位置，接觸到的藥物濃度更高。

2.研究進(jìn)展：甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid-associated orbitopathy，TAO)被認(rèn)為是一種自身免疫病，主要表現(xiàn)為眼球突出和眼球眼瞼運(yùn)動(dòng)功能障礙，所以有學(xué)者嘗試將PGAs應(yīng)用于TAO的治療。Draman等[20]進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照雙盲交叉試驗(yàn)，納入31名長(zhǎng)期非活動(dòng)性Graves’眼病患者，使用貝美前列素，觀察3個(gè)月，但眼球突出度的主客觀評(píng)估均未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。Eiger-Moscovich等[21]進(jìn)行干預(yù)性前瞻性試驗(yàn)，納入5名不活躍甲狀腺眼病患者，使用貝美前列素6個(gè)月，結(jié)果用藥前后突眼度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但局部使用貝美前列素對(duì)于TAO患者安全性好，患者主觀感覺(jué)外觀有改善。兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中測(cè)量指標(biāo)的改變不明顯，可能與患者觀察時(shí)間太短，藥物濃度不夠，不活躍的TAO患者眼眶內(nèi)以炎癥后期纖維組織增生為主有關(guān)。當(dāng)然，使用PGAs治療TAO同樣需要評(píng)估藥物安全性、患者耐受性、效應(yīng)經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，未來(lái)，可在進(jìn)一步闡明機(jī)制的情況下，研究新藥用于藥物化學(xué)整形，尚需更多的基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)研究。

在應(yīng)用PGAs治療眼眶類疾病當(dāng)中除了TAO外，最近英國(guó)學(xué)者報(bào)道了一例病案[22]，一位70歲男性患者診斷為右眼特發(fā)性眼眶炎性病(IOID)繼發(fā)高眼壓合并眼球突出，予以局部滴用拉坦前列素眼藥水降眼壓，大約3個(gè)月后觀察到患者不僅眼壓控制可，而且右眼的眼球突出度減少，下瞼外露減少，改善了患者右眼突出的外觀表現(xiàn)。由于該研究?jī)H一例案例，借鑒的價(jià)值有限，但可以為將來(lái)治療突眼繼發(fā)高眼壓的患者提供一些新的治療思路。

二、脫發(fā)性疾病

1.發(fā)生機(jī)制：PGAs對(duì)于毛發(fā)的副作用在眼部表現(xiàn)為睫毛增多增長(zhǎng)，因此在2008年12月，美國(guó)食品和藥物管理局管理部門批準(zhǔn)使用0.03%貝美前列素(Latisse?)治療睫毛稀疏。實(shí)驗(yàn)室研究表明，人的毛囊細(xì)胞中有前列腺素的代謝，也通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明PGE2和PGF2α在毛囊中合成及轉(zhuǎn)換[23]。在作用于小鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，貝美前列素通過(guò)促進(jìn)休眠期睫毛毛囊進(jìn)入生長(zhǎng)期并且阻止毛囊進(jìn)入退行期而延長(zhǎng)生長(zhǎng)期，而且它還通過(guò)增加毛囊球直徑來(lái)增加睫毛厚度[24]。

2.研究進(jìn)展：為了探索在治療脫發(fā)類疾病中的新藥開(kāi)發(fā)，眾多學(xué)者也關(guān)注了PGAs治療眉毛稀疏、雄性激素性脫發(fā)、斑禿、化療后脫發(fā)的效果。Suchonwanit等[25]進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，納入40名患有眉毛稀少癥的患者，20名患者每日使用一次0.01%的貝美前列素滴于眉毛，其余20人同法使用安慰劑，觀察6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者眉毛的密度和毛發(fā)直徑明顯優(yōu)于安慰劑組。Blume-Peytavi等[26]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲實(shí)驗(yàn)，對(duì)16名雄性激素性脫發(fā)的患者使用0.1%拉坦前列素，24周后發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組的毛發(fā)密度有顯著增加。Coronel-Perez等[27]運(yùn)用0.005%的拉坦前列素對(duì)54名睫毛斑禿的患者進(jìn)行治療，2年后大多數(shù)患者癥狀有明顯改善。眾多實(shí)驗(yàn)表明，局部外用前列腺素類藥物可安全有效地改善脫發(fā)類疾病，大部分臨床試驗(yàn)的患者反映良好，前列腺素有望成為治療雄性激素性脫發(fā)和其他毛發(fā)稀疏癥的新型藥物。

三、脫色素性疾病

1.發(fā)生機(jī)制：PGAs的又一副作用是導(dǎo)致患者眶周皮膚色素加深。對(duì)培養(yǎng)的人類皮膚黑色素細(xì)胞的研究表明，前列腺素F受體的存在是PGF2α及其類似物的目標(biāo)，前列腺素F受體的激活對(duì)人黑素細(xì)胞的樹(shù)突功能有明顯的促進(jìn)作用[28]。酪氨酸酶是黑色素形成過(guò)程中的關(guān)鍵酶，PGF2α與其受體FP結(jié)合可增加黑素細(xì)胞酪氨酸酶表達(dá)、上調(diào)其活性[29]。

2.研究進(jìn)展：白癜風(fēng)是一種常見(jiàn)的色素脫失性皮膚病，易診斷，難治療。Eldelee等[30]將0.005%的拉坦前列素聯(lián)合窄譜中波紫外線照射白癜風(fēng)患者患病區(qū)，局部采用胰島素筆注射，注射深度為3-4毫米，注射點(diǎn)之間的距離為1厘米，每周重復(fù)一次，直到出現(xiàn)好轉(zhuǎn)或最多3個(gè)月，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，對(duì)比單純采用窄譜中波紫外線照射的對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組表現(xiàn)出明顯的色素沉著改善。這說(shuō)明前列腺素類藥物在改善脫色素疾病中有潛在的治療價(jià)值。

四、小結(jié)和展望

前列腺素類滴眼液在臨床應(yīng)用已有10余年，隨著使用人數(shù)的不斷增多，PAP的發(fā)生也逐漸增多。也因人們對(duì)外觀更加重視，使青光眼患者尤其中青年男性患者的用藥依從性下降。目前已引起各國(guó)學(xué)者的關(guān)注，對(duì)此進(jìn)行大量研究報(bào)道，但研究普遍為回顧性研究，前瞻性試驗(yàn)研究尚少，這與PAP豐富的臨床表現(xiàn)、未客觀化的測(cè)量指標(biāo)有關(guān)。在科學(xué)研究中，通過(guò)藥物副作用為藥物尋找新的治療方向是我們每個(gè)臨床工作者的責(zé)任，PGAs已經(jīng)在治療脫發(fā)和脫色素性疾病中有明顯療效，而現(xiàn)有研究表明在治療甲狀腺相關(guān)眼病中療效欠佳，這與可能甲狀腺相關(guān)眼病復(fù)雜的致病機(jī)制有關(guān)。同時(shí)PGAs也在治療其他眼眶疾病中具有潛在治療價(jià)值，值得發(fā)掘。目前需要更深入的基礎(chǔ)研究以闡明PAP的發(fā)生機(jī)制，為將來(lái)減輕其在青光眼治療中的副作用建立基礎(chǔ)，并為在其他疾病的應(yīng)用中提供科學(xué)依據(jù)。