藥物性肝損傷治療的進(jìn)展與困惑

陳 帥，楊長青

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院 消化內(nèi)科，上海 200065

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類化學(xué)藥物、中草藥、生物制劑、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物等處方或非處方藥物引起的肝損傷，是最常見、最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重者可引起急性肝衰竭甚至死亡[1]。據(jù)報(bào)道，DILI在發(fā)達(dá)國家的發(fā)生率為1/10萬～20/10萬[2]。冰島一項(xiàng)前瞻性研究[3]資料顯示，DILI在普通人群的年發(fā)病率約為19.1/10萬。

由于我國人口基數(shù)龐大，老齡化日益加重，藥物種類繁多，中草藥及保健品普遍濫用，再加之醫(yī)務(wù)人員和公眾對藥品安全問題的認(rèn)識仍然不足，近年來我國DILI的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。2019年由茅益民教授及陳成偉教授牽頭的大型回顧性流行病學(xué)研究[4]為估算我國大陸地區(qū)藥物性肝損傷的普通人群發(fā)病率提供了可靠詳實(shí)的資料。研究結(jié)果顯示，我國每年DILI的發(fā)生率至少為23.80/10萬，高于西方國家報(bào)道，已成為亟需解決的重要問題。

DILI包括固有型和特異質(zhì)型，特異質(zhì)型在臨床上較為多見。目前DILI的診斷主要是排他性診斷，首先需確定存在肝損傷，在此基礎(chǔ)上排除其他肝病病因，根據(jù)可疑藥物接觸史及因果關(guān)系評估進(jìn)行診斷，仍缺乏簡便、客觀、特異的新型診斷標(biāo)志物。

治療DILI的首要原則是及時(shí)停止使用可疑肝損傷藥物，盡可能避免再次使用可疑或同類藥物，并根據(jù)肝損傷的具體臨床類型給予適當(dāng)?shù)闹委?。由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，個(gè)體差異顯著，目前雖然存在少數(shù)藥物被廣泛應(yīng)用于DILI的治療，但療效有限，除了針對對乙酰氨基酚過量使用的N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)外，多數(shù)DILI并無特效解毒劑，一旦進(jìn)展為急性肝衰竭，致死率高，必要時(shí)需進(jìn)行緊急肝移植?？梢哉J(rèn)為，DILI的治療目前仍是充滿未知和挑戰(zhàn)的領(lǐng)域，發(fā)病機(jī)制研究及臨床研究相當(dāng)匱乏，亟需加強(qiáng)基礎(chǔ)機(jī)制研究及藥物創(chuàng)新，有助于進(jìn)一步推動(dòng)我國DILI防治。筆者就近年來DILI領(lǐng)域的治療進(jìn)展進(jìn)行述評，并提出目前治療領(lǐng)域存在的困難與挑戰(zhàn)，以提高臨床醫(yī)師對其的關(guān)注度。期待隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入及大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對照研究的陸續(xù)開展，DILI治療領(lǐng)域能迎來令人興奮的研究成果與進(jìn)展。

1 停用可疑肝損傷藥物

目前DILI最有效的治療方法仍是停用可疑的肝損傷藥物并避免再次使用。大多數(shù)患者停藥后癥狀會(huì)自行消退，僅有少部分患者出現(xiàn)病情進(jìn)展和快速惡化。但在臨床診療工作中，停止使用可疑的肝損傷藥物可能會(huì)使患者面臨原發(fā)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，例如腫瘤患者和結(jié)核病患者。同時(shí)，由于人體對于藥物的肝毒性存在自我適應(yīng)的特性，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)血清ALT及AST的短暫波動(dòng)而無明顯肝損傷癥狀，因此，是否立即停藥也成為一個(gè)棘手的問題。

美國食品和藥品監(jiān)督管理局曾發(fā)布預(yù)防藥物肝毒性的臨床藥物試驗(yàn)停藥原則，在新藥的臨床試驗(yàn)和上市后階段，是一個(gè)重要的指導(dǎo)性建議。盡管該原則僅適用于藥物臨床試驗(yàn)，且缺乏多中心大樣本前瞻性研究數(shù)據(jù)支持，但也在臨床診療工作中發(fā)揮了指導(dǎo)性作用。2015年我國藥物性肝病學(xué)組制定的指南[1]建議，多數(shù)情況下血清ALT或AST升高≥3×ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn)TBil和/或INR升高等肝臟明顯受損的情況時(shí)，繼續(xù)用藥則有誘發(fā)急性肝衰竭(ALF)的危險(xiǎn)。

綜上，當(dāng)患者原發(fā)病治療情況緊急且沒有可替代的安全藥物時(shí)，應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)，從而做出恰當(dāng)?shù)臎Q策。

2 DILI患者的高危藥物再刺激

DILI患者原則上應(yīng)盡可能避免再次使用可疑的肝損傷藥物，研究[5]顯示，根據(jù)藥物種類的不同，再次接觸同一肝損傷藥物可導(dǎo)致11%～51%的DILI患者復(fù)發(fā)，在所有處方藥物的前瞻性研究中，DILI患者藥物再刺激的病死率可高達(dá)13%，因此，高危藥物再刺激的決策制訂應(yīng)十分謹(jǐn)慎。只有當(dāng)高危藥物對于原發(fā)病治療的客觀收益超過DILI復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且目前沒有更安全的替代藥物時(shí)可以使用，在患者完全知情同意并堅(jiān)持密切隨訪監(jiān)測肝功能的情況下，可以進(jìn)行藥物再刺激。目前關(guān)于DILI患者高危藥物再刺激的前瞻性研究仍十分匱乏，一項(xiàng)納入103例藥物性肝損傷患者再次接受陽性藥物刺激的研究[6]結(jié)果顯示，大多數(shù)患者表現(xiàn)出對藥物毒性的適應(yīng)，其中39例僅出現(xiàn)肝功能異常，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷。然而，也有研究[7]報(bào)道高危藥物再刺激后出現(xiàn)較高的復(fù)發(fā)率及臨床顯著的肝損傷，可能與免疫反應(yīng)、基因、聯(lián)合用藥等多種因素相關(guān)，期待隨著藥物研發(fā)的不斷創(chuàng)新、標(biāo)準(zhǔn)化劑量減少及密切的肝功能監(jiān)測，可以在臨床上實(shí)現(xiàn)安全的高危藥物再刺激，但目前仍缺少足夠的前瞻性研究數(shù)據(jù)指導(dǎo)臨床實(shí)踐。臨床醫(yī)生可以從對照臨床試驗(yàn)、DILI前瞻性注冊研究和大型醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫中獲取數(shù)據(jù)，以便更好地了解并識別高危藥物再刺激的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素，從而指導(dǎo)臨床決策。

3 DILI患者的治療

3.1 N-乙酰半胱氨酸(NAC) NAC是公認(rèn)的對乙酰氨基酚(APAP)過量的解毒劑，臨床上越早應(yīng)用效果越好。近年來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)NAC在其他藥物導(dǎo)致的ALF的預(yù)防和治療中也有重要作用。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究[8]結(jié)果顯示，預(yù)防性使用口服NAC可降低與抗結(jié)核藥物相關(guān)的肝損傷發(fā)生率。另一項(xiàng)包含173例非APAP相關(guān)ALF患者的雙盲隨機(jī)對照前瞻性研究[9]表明，與安慰劑治療的患者相比，NAC治療的患者無移植生存期有顯著改善，膽紅素和ALT水平也較低，但僅在早期有效。此外，NAC聯(lián)合強(qiáng)的松龍治療嚴(yán)重特異質(zhì)型DILI患者，對于ALT、AST和INR也有顯著改善作用[10]。目前包括我國DILI專家共識、歐洲肝病學(xué)會(huì)DILI指南及亞太肝病學(xué)會(huì)DILI指南均推薦NAC治療早期ALF成人患者，但NAC對中重度DILI患者及兒童ALF的治療效果仍有待進(jìn)一步研究。

3.2 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過敏、抗休克、非特異性免疫抑制、解熱等作用，可能有助于減輕炎癥和病理免疫反應(yīng)[11]，因此被認(rèn)為在DILI治療方面具有很大的潛力，然而關(guān)于糖皮質(zhì)激素在DILI中的治療作用一直充滿爭議。由于免疫機(jī)制在DILI患者的發(fā)病機(jī)制中具有重要影響，一些自身免疫癥狀明顯的患者嘗試使用糖皮質(zhì)激素。多項(xiàng)研究[12-13]結(jié)果表明糖皮質(zhì)激素在免疫檢查點(diǎn)抑制劑、生物制劑和藥物誘導(dǎo)的具有自身免疫性特征的DILI治療中具有有益作用，且停藥后復(fù)發(fā)少見，包括我國DILI指南、歐洲肝病學(xué)會(huì)DILI指南及亞太肝病學(xué)會(huì)DILI指南均將糖皮質(zhì)激素作為具有自身免疫樣癥狀DILI患者的有效治療方法。然而，也有部分研究[14-15]結(jié)果駁斥了糖皮質(zhì)激素在DILI中的治療作用，認(rèn)為其無法提高DILI患者緩解率及改善預(yù)后。這一爭議的產(chǎn)生主要是因?yàn)槟壳叭狈Ω哔|(zhì)量的關(guān)于糖皮質(zhì)激素對DILI患者療效的前瞻性對照研究，大多數(shù)研究數(shù)據(jù)都是病例報(bào)告或回顧性研究，且僅納入了少量的患者，此外在不同中心的臨床診療工作中，糖皮質(zhì)激素的使用并不規(guī)范統(tǒng)一，難以評估其療效，目前亟需多中心、大樣本、前瞻性對照研究進(jìn)一步確定可能受益于糖皮質(zhì)激素治療的DILI患者，并將其治療標(biāo)準(zhǔn)化。在臨床診療工作中，應(yīng)充分權(quán)衡利弊，仔細(xì)評估并嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，在患者知情同意且配合的基礎(chǔ)上，慎重進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。

3.3 異甘草酸鎂 異甘草酸鎂由中藥甘草提煉而來，在肝損傷中有較好的治療效果。一項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)[16]結(jié)果顯示異甘草酸鎂可降低DILI患者血清ALT水平，我國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)急性肝細(xì)胞型或混合型DILI為異甘草酸鎂的治療適應(yīng)證。近來，由我國茅益民教授開展的一項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)[17]發(fā)現(xiàn)低劑量及高劑量異甘草酸鎂治療DILI患者均具有良好的療效和安全性，初步證實(shí)異甘草酸鎂治療中國人群急性藥物性肝損傷是一種安全有效的治療方法。未來臨床試驗(yàn)需要在更大的DILI患者群體，包括具有ALF傾向的嚴(yán)重DILI患者群體中進(jìn)一步驗(yàn)證該藥物的有效性及安全性。

3.4 熊去氧膽酸 膽汁淤積型DILI通常使用熊去氧膽酸進(jìn)行治療，但目前對于其在DILI中的療效研究多是對膽汁淤積型DILI患者的病例報(bào)告和回顧性研究[18]，缺乏令人信服的多中心前瞻性對照研究結(jié)果評估其確切療效。

3.5 水飛薊素 水飛薊作為經(jīng)典的保肝藥物，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各種肝損傷的治療，然而關(guān)于其在DILI中的療效目前仍不確切。一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)研究[19]結(jié)果表明，在服用抗結(jié)核藥物的患者中預(yù)防性給予水飛薊素，并未減少DILI的發(fā)生率。而另一項(xiàng)研究[20]卻發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，水飛薊素能夠在第4周降低抗結(jié)核藥物DILI的發(fā)生率(3.7% vs 32.1%)。來自伊朗的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究結(jié)果提示水飛薊素對于抗癲癇藥物引起的DILI可能具有良好的療效[21]。我國DILI指南建議對于肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI炎癥相對較輕者，可試用水飛薊素，但仍需多中心大樣本前瞻性對照研究證實(shí)其在DILI中的治療作用。

3.6 治療DILI的其他制劑 除了上述藥物以外，還有許多其他藥物被嘗試應(yīng)用于DILI的治療。消膽胺對于慢性膽汁淤積性DILI引起的瘙癢有一定的緩解作用，由于其可影響來氟米特及其代謝物的腸肝循環(huán)從而加速其清除，目前已被用來治療致命的來氟米特誘導(dǎo)的DILI[22]。左旋肉堿是一種解毒劑，可用于丙戊酸鹽誘導(dǎo)的肝損傷。雙環(huán)醇被認(rèn)為是治療他汀類藥物引起的肝損傷的有效治療藥物[23]。甘草酸制劑可經(jīng)驗(yàn)性試用于炎癥癥狀較重的肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI患者。值得注意的是，上述藥物在DILI中的確切療效尚有待嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)對照研究加以證實(shí)。

3.7 肝臟支持系統(tǒng) 目前治療DILI誘導(dǎo)的ALF的方法旨在利用輔助設(shè)備提供暫時(shí)的肝功能替代和解毒，同時(shí)等待肝功能自發(fā)恢復(fù)或通過增強(qiáng)肝臟再生的方法恢復(fù)肝功能。在少有的隨機(jī)對照試驗(yàn)[24]中，人工肝和生物人工肝支持系統(tǒng)改善了肝功能，但在降低肝衰竭患者病死率方面沒有明顯的作用。不同臨床診治中心之間人工肝治療模式的差異，以及人工肝支持治療難以進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)的特殊性也限制了人工肝支持系統(tǒng)的深入研究。國外學(xué)者對不同病因的ALF患者進(jìn)行了大容量血漿置換，結(jié)果顯示大容量血漿置換可以通過增加無移植生存率來改善ALF患者的預(yù)后[25]，當(dāng)患者病情嚴(yán)重、進(jìn)展迅速且不具備肝移植條件時(shí)可能是一種較好的治療選擇，但它在DILI誘導(dǎo)的急性肝衰竭中的具體作用仍不清楚，尚有待進(jìn)一步研究。此外，通過干細(xì)胞治療或使用粒細(xì)胞集落刺激因子等方法增強(qiáng)肝臟再生能力的研究數(shù)據(jù)仍然十分有限[26]。鑒于肝移植的高昂費(fèi)用、供體來源稀少和漫長的等待時(shí)間，僅有少數(shù)患者能夠接受肝移植。雖然目前肝臟支持治療領(lǐng)域充滿了未知和挑戰(zhàn)，但作為挽救ALF患者肝功能的最大希望，仍值得深入研究。

3.8 肝移植 目前肝移植仍然是ALF的主要搶救措施，我國DILI指南[1]推薦對于伴有肝性腦病和嚴(yán)重凝血功能障礙、失代償性肝硬化的ALF患者，應(yīng)考慮進(jìn)行肝移植。有報(bào)道[27]顯示約40%的特異質(zhì)型DILI-ALF需要進(jìn)行肝移植，肝移植后生存率較高，DILI-ALF的肝移植1年生存率為83%，5年生存率為71%[28]。然而，供體短缺、移植費(fèi)用高昂限制了其臨床應(yīng)用。由于DILI-ALF疾病的復(fù)雜性和快速進(jìn)展惡化的特點(diǎn)，ALF患者往往需要緊急轉(zhuǎn)診接受肝移植，但由于急診肝移植的實(shí)施受到諸多現(xiàn)實(shí)因素限制，因此在沒有好的替代治療措施的情況下，未來研究應(yīng)試圖探索預(yù)測DILI-ALF患者緊急肝移植需求的臨床和生化指標(biāo)。

4 目前的困惑與挑戰(zhàn)

由于慢性乙型、丙型肝炎的可防可控，DILI已成為臨床上最常見的急性肝損傷原因。我國DILI的發(fā)病率正呈逐年上升趨勢，目前DILI治療領(lǐng)域面臨著諸多問題和挑戰(zhàn)，包括：(1)DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，個(gè)體差異較顯著，加之特異質(zhì)型DILI在動(dòng)物模型上難以復(fù)制，目前DILI基礎(chǔ)研究相當(dāng)匱乏；(2)DILI多無明顯的特殊臨床癥狀，難以早期識別，部分患者病情復(fù)雜，可迅速進(jìn)展為不可逆的肝衰竭，晚期DILI除肝移植外目前尚無有效的治療方法；(3)目前除了針對APAP過量使用的NAC外，多數(shù)肝損傷藥物并沒有特定的解毒劑，包括糖皮質(zhì)激素、水飛薊素、熊去氧膽酸、異甘草酸鎂和其他一些細(xì)胞保護(hù)劑雖然被報(bào)道在DILI治療方面取得了一定的療效，但仍缺乏高質(zhì)量的嚴(yán)格前瞻性對照研究數(shù)據(jù)支持，距離標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范應(yīng)用還有很大的距離；(4)當(dāng)前我國臨床診療工作中對于DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)較為混亂，各中心經(jīng)驗(yàn)無從比較和推廣，在目前無特異性診斷標(biāo)志物的情況下，難以做到明確診斷、及時(shí)停用肝損傷藥物；(5)我國草藥和膳食補(bǔ)充劑應(yīng)用廣泛，缺乏嚴(yán)格的藥效觀察和毒理學(xué)研究，其成分復(fù)雜，可疑毒性成分的毒理學(xué)評估及其與處方藥的相互作用未明；(6)病毒性肝炎、代謝相關(guān)脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病等慢性肝病患者DILI及腫瘤患者、老年人、兒童等特殊人群DILI的臨床管理尚有待探討研究。面對DILI這一日益嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，我國學(xué)者做了許多建設(shè)性工作，包括建立全球第二個(gè)DILI專業(yè)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫-HepaTox網(wǎng)站(www.hepatox.org)、在經(jīng)典的臨床RUCAM量表評分的基礎(chǔ)上建立DILI因果關(guān)系評價(jià)“整合數(shù)據(jù)鏈法”[29]、建立全球首個(gè)安全用藥信息共享共創(chuàng)網(wǎng)絡(luò)查詢平臺、制訂全球首部針對單品種中草藥的安全用藥指南等。相信在未來通過臨床醫(yī)師、公衛(wèi)部門、藥學(xué)專家及藥監(jiān)部門的通力合作以及伴隨著公眾用藥安全意識的提高，我國DILI防控將愈加精準(zhǔn)化，建立起符合我國國情的DILI精準(zhǔn)診治體系，并為國際DILI研究貢獻(xiàn)出“中國經(jīng)驗(yàn)”。

5 總結(jié)與展望

總而言之，DILI是一種發(fā)病機(jī)制尚不明確、臨床治療棘手的疾病。臨床醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)采集患者不良反應(yīng)史，根據(jù)患者病情及藥物適應(yīng)證嚴(yán)格用藥，減少不必要的藥物，同時(shí)注意觀察臨床表現(xiàn)及肝功能指標(biāo)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)DILI并給予恰當(dāng)?shù)闹委煛Ｕ畱?yīng)加強(qiáng)DILI的公眾教育和風(fēng)險(xiǎn)管理，幫助患者充分了解并預(yù)防DILI。此外，應(yīng)開展更多嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)的大規(guī)模多中心前瞻性臨床對照研究，促進(jìn)對DILI治療策略及預(yù)后的深入了解，建立靈敏精準(zhǔn)的預(yù)警系統(tǒng)，完善DILI大型數(shù)據(jù)庫，并將其充分應(yīng)用于臨床實(shí)踐及科學(xué)研究。近來外泌體[30]、納米技術(shù)[31]、腸道微生物菌群[32]等新興治療方法在DILI治療研究中取得了令人欣喜的突破，相信未來隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入及臨床研究的廣泛開展，DILI的治療會(huì)有更大的進(jìn)展。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳帥、楊長青負(fù)責(zé)起草和修改文章。