食管鱗癌新輔助治療研究進(jìn)展

馬釗 姜宏景

食管鱗癌是我國主要食管癌病理類型，死亡率高。單一手術(shù)治療對生存期提高已接近瓶頸。新輔助治療是食管癌綜合治療的重要一環(huán)，越來越多證據(jù)表明，新輔助治療可通過降級(jí)降期，提高R0切除率，最終提高生存期。由于中西方食管癌病理類型差異，很多著名臨床試驗(yàn)以食管腺癌為主。本文僅針對食管鱗癌，就迄今為止開展的臨床試驗(yàn)圍繞新輔助放化療、新輔助化療進(jìn)行綜述。新輔助免疫治療是近年新出現(xiàn)的一種療法，前景較好，以下也將對相關(guān)最新研究進(jìn)行闡述。

一、新輔助放化療

對于局部晚期食管鱗癌，新輔助放化療因較高病理完全緩解(pCR)率和顯著生存獲益已成為一些西方國家的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。著名臨床試驗(yàn)主要為荷蘭CROSS研究和我國5010研究。CROSS研究共366例T1N1M0或T2-3N0-1M0食管癌病人(23%鱗癌、75%腺癌)，對比同步放化療后手術(shù)及單純手術(shù)之間的差異，同步放化療組使用卡鉑和紫杉醇(50 mg/m2)周方案及同步放療(41.4 Gy，23次，1周5次)。結(jié)果顯示，鱗癌比腺癌的放化療敏感性更強(qiáng)(pCR率49% vs.23%，P=0.008)。對于鱗癌，中位生存期(81.6個(gè)月)明顯高于手術(shù)組(21.1個(gè)月)。兩組術(shù)后并發(fā)癥比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]。最新發(fā)布的CROSS研究10年隨訪數(shù)據(jù)顯示，新輔助放化療能夠提升13%的10年生存率(38% vs.25%)[2]。

目前，最大食管鱗癌新輔助放化療研究為5010研究，納入451例T1-4N1M0/T4N0M0的食管鱗癌病人，對比同步放化療后手術(shù)及單純手術(shù)間的差異，同步放化療組使用順鉑(75 mg/m2，d1或25 mg/m2，d1-4)和長春瑞濱(25 mg/m2，d1，d8)(2個(gè)周期)及同步放療(40 Gy，20次，1周5次)。新輔助組pCR為43.2%。新輔助組具有更高中位生存期(100.1個(gè)月 vs.66.5個(gè)月)，5年生存率59.9%，同時(shí)復(fù)發(fā)率更低(33.7% vs.45.8%)。在并發(fā)癥方面，差別與單純手術(shù)仍然無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3-4]。Pasquali等[5]收集33個(gè)研究共6 072例病人，Meta分析食管癌新輔助放化療與單純手術(shù)之間的差異，結(jié)果表明，新輔助放化療對比單純手術(shù)對鱗癌及腺癌均具有生存優(yōu)勢。

這些臨床試驗(yàn)雖然奠定食管癌新輔助放化療的標(biāo)準(zhǔn)治療地位，但同時(shí)也有諸多問題仍未解決。例如放化療的不同治療方案比較，放化療后至手術(shù)的最優(yōu)間隔時(shí)間，放化療后達(dá)臨床完全緩解(cCR)的病人是否還需要手術(shù)，如何診斷放化療后腫瘤殘存等問題。關(guān)于放化療不同治療方案，目前已有FOLFOX方案(奧沙利鉑、氟尿嘧啶)聯(lián)合放療對比CROSS放化療方案的研究正在進(jìn)行[6]。也有人進(jìn)行先誘導(dǎo)化療后再放化療的研究以及新輔助放化療聯(lián)合西妥昔單抗的研究[7]。期待放化療方案能進(jìn)一步被優(yōu)化。由于新輔助放化療不可忽視的不良反應(yīng)，恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)時(shí)機(jī)也亟待探討。Nilsson等[8]在249例食管癌病人中，探討新輔助放化療后4～6周手術(shù)或10～12周手術(shù)的差別，發(fā)現(xiàn)在術(shù)后并發(fā)癥、死亡率等短期結(jié)果上，兩組間并無差異，這為臨床工作提供了一些指導(dǎo)。

由于新輔助放化療存在著較高pCR率，這部分病人是否可以推遲手術(shù)或不手術(shù)以獲得更好的生活質(zhì)量存在廣泛爭議。van der等[9]最近發(fā)表了一篇Meta分析，從7個(gè)研究中選取新輔助放化療后cCR的病人，采用傾向性評(píng)分法將病人分為動(dòng)態(tài)觀察組和直接手術(shù)組，動(dòng)態(tài)觀察組的5年局部復(fù)發(fā)率為40%，95%的病人再次接受了手術(shù)，直接手術(shù)組的復(fù)發(fā)率為7%，兩個(gè)組之間的總生存期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此研究一定程度上表明新輔助治療CR后動(dòng)態(tài)隨訪觀察的可行性。我們認(rèn)為，如何術(shù)前精準(zhǔn)判斷cCR或pCR最為重要。在能夠準(zhǔn)確判斷病人腫瘤殘存狀態(tài)的基礎(chǔ)上，才能更好地探討動(dòng)態(tài)隨訪這一問題。目前，可靠的判斷方法有PET-CT、超聲內(nèi)鏡多點(diǎn)咬檢或細(xì)針穿刺等，但敏感性仍不滿意。一項(xiàng)Meta分析示，PET-CT對新輔助治療后殘存腫瘤組織預(yù)測的敏感性僅為73%左右，高質(zhì)量超聲內(nèi)鏡為96%，咬檢僅為33%[10]。一項(xiàng)關(guān)于食管鱗癌新輔助放化療后腫瘤殘存狀態(tài)評(píng)估的臨床試驗(yàn)(preSINO)正在進(jìn)行[11]。

二、新輔助化療

新輔助化療也是食管癌綜合治療的重要選擇。根據(jù)早年間開展的以順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶(CF方案)為化療方案的6個(gè)隨機(jī)對照研究顯示，有效率為19%～58%，pCR率為2%～17%，部分臨床試驗(yàn)結(jié)果表示，新輔助化療病人具有生存獲益，5年生存率能提高5.9%～12%[12]。近年新輔助化療在在食管腺癌中開展的臨床試驗(yàn)多于食管鱗癌。例如MAGIC、FFCD、OEO5和FLOT4的研究對象均為食管腺癌[13]。目前，較著名的包含食管鱗癌的臨床試驗(yàn)為日本JCOG9907研究、英國MRC OEO2研究和美國RTOG8911，均采用CF方案，僅JCOG9907和MRC OEO2獲得陽性結(jié)果。JCOG9907研究顯示，Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌病人接受術(shù)前化療的總生存期明顯優(yōu)于術(shù)后化療(55% vs.43%，P=0.04)[14]。MRC OEO2研究提示Ⅰ～Ⅲ期新輔助化療食管癌病人具有生存優(yōu)勢(5年生存率23% vs.17.1%，P=0.030)[15]。關(guān)于食管癌新輔助化療對比手術(shù)的Meta分析也存在差異。Sjoquist等[16]的Meta分析示新輔助化療未能顯著降低鱗癌病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)，Pasquali等[5]納入23項(xiàng)鱗癌研究，分析提示新輔助化療可能具有生存獲益，統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處于臨界水平(HR=0.89，P=0.051)。

食管鱗癌新輔助化療不同方案也影響病人生存期。傳統(tǒng)化療方案為CF方案，但紫杉醇的出現(xiàn)可能進(jìn)一步提高新輔助化療的療效。我國的一項(xiàng)紫杉醇聯(lián)合順鉑化療后手術(shù)對比單純手術(shù)的多中心臨床試驗(yàn)初步結(jié)果提示，pCR率為10.2%[17]，高于傳統(tǒng)的順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶的pCR率(0～6.2%)。目前，也有三藥聯(lián)合的新輔助化療探討。Ohnuma等[18]在28例食管鱗癌中使用了2周期的多西他賽、奈達(dá)鉑及氟尿嘧啶化療方案，有效率為87%，pCR率為32%。HAYATA等[19]報(bào)道的以多西他賽、順鉑及替吉奧聯(lián)合3周期的方案有效率為76%，pCR率為33%。Wang等[20]Meta分析31項(xiàng)研究共3 912例病人，對比分析以紫杉醇類藥物為主的新輔助化療方案對比CF方案，結(jié)果提示，以紫杉醇類藥物為主的方案具有明顯高的pCR率(HR=0.45，P=0.03)及生存率(HR=0.50，P<0.000 1)。但值得注意的是，以紫杉醇類藥物為主的化療方案pCR率雖然高，但較高的血液毒性值得注意。

三、新輔助放化療對比新輔助化療

目前關(guān)于食管鱗癌新輔助放化療對比新輔助化療的隨機(jī)對照試驗(yàn)較少。我國CMISG1701研究初期結(jié)果最近剛發(fā)表。CMISG1701研究是針對264例cT3-4aN0-1M0的食管鱗癌病人，放化療組為40 Gy放療(20次)同步紫杉醇(50 mg/m2)聯(lián)合順鉑(25 mg/m2)4周期，化療組為紫杉醇(135 mg/m2)聯(lián)合順鉑(75 mg/m2)化療2周期。放化療組具有更高的pCR率(35.7 vs.3.8%)，更高的術(shù)后陰性淋巴結(jié)率(ypN0，66.1% vs.46.2%，P=0.03),兩者R0切除率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率及90天圍手術(shù)期死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Klevebro等[21]的一項(xiàng)食管及食管胃結(jié)合部癌隨機(jī)對照試驗(yàn)(72%腺癌，18%鱗癌)，對比了放療聯(lián)合CF及單純術(shù)前CF方案的生存差異，雖然兩組的pCR率不同(28% vs.9%)，但3年生存率差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(47% vs.49%，P=0.77)。我國學(xué)者M(jìn)eta分析了8個(gè)臨床對照研究，其中3項(xiàng)為RCT研究，共995例病人。結(jié)果表明放化療組的病人遠(yuǎn)期生存情況更好(HR=0.77，P=0.005)[22]。

因此，關(guān)于新輔助放化療與化療的優(yōu)劣，由于臨床數(shù)據(jù)還不足，無法過早下結(jié)論。但可以肯定的是放化療較化療具有較高的pCR率。那么高pCR率能否轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢，還有待于進(jìn)一步觀察。目前還有其他類似臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，例如日本JCOG1109分成術(shù)前CF(順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶)、術(shù)前DCF(多西他賽、順鉑和氟尿嘧啶)和術(shù)前CF聯(lián)合41.1 Gy放療三個(gè)組進(jìn)行對比[23]。期待更多的臨床證據(jù)出現(xiàn)，為個(gè)體化食管鱗癌病人治療提供指導(dǎo)。

四、新輔助免疫治療

近年腫瘤微環(huán)境中免疫檢查點(diǎn)的相關(guān)研究極為火熱，PD-L1/PD-1抑制劑作為一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在多癌種中發(fā)揮出明顯的抗腫瘤作用。一項(xiàng)涉及1350例病人的Meta分析中指出食管鱗癌PD-L1的表達(dá)率為41.4%，并且與不良預(yù)后有關(guān)[24]。較高PD-L1表達(dá)率可能代表病人接受PD-L1/PD-1抑制劑治療后能夠獲益。在晚期食管鱗癌二線治療中，有針對帕博利珠單抗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-181、針對納武利尤單抗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)ATTRACTION-3和針對卡瑞利珠單抗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)ESCORT[25-27]。單藥使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑對比二線化療均獲得陽性結(jié)果。在之后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-590、CheckMate-648和ESCORT-1 st研究又將免疫治療推向了晚期食管鱗癌一線。根據(jù)2021年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年所報(bào)道數(shù)據(jù)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑用于晚期食管癌一線治療的Ⅲ期臨床研究(ESCORT-1 st)中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可提高客觀緩解率(72.1% vs.62.1%)，并顯著延長晚期食管鱗癌病人的中位生存期(15.3個(gè)月vs.12.0個(gè)月)。這些高質(zhì)量臨床試驗(yàn)均證實(shí)免疫藥物在食管鱗癌中具有療效，這也促進(jìn)免疫治療在新輔助治療領(lǐng)域的研究。

1.新輔助化療聯(lián)合免疫治療：化療和免疫治療在抗腫瘤方面具有協(xié)同作用，主要在如下兩方面。首先，化療藥物可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性[28]，其次，化療藥物可以影響免疫細(xì)胞的活性。例如，紫杉醇、多西他賽和順鉑等可以激活細(xì)胞毒T細(xì)胞的活性，紫杉醇，吉西他濱和氟尿嘧啶等藥物可以消除免疫抑制細(xì)胞[29]。兩者聯(lián)合在晚期食管癌中已經(jīng)發(fā)揮顯著療效，在新輔助治療領(lǐng)域相關(guān)研究仍較少。一項(xiàng)僅包含28例食管鱗癌的回顧性研究表明，新輔助免疫治療(帕博利珠單抗，納武利尤單抗和卡瑞利珠單抗)聯(lián)合白蛋白紫杉醇和卡鉑的pCR率為33.3%，40.7%的病人原發(fā)腫瘤完全消退[30]。我國上海胸科醫(yī)院李志剛教授牽頭的卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療用于多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部晚期胸段食管鱗癌新輔助治療的Ⅱ期研究(NICE研究)結(jié)果顯示，術(shù)后pCR達(dá)45.4%。目前，納武利尤單抗和特瑞普利單抗也有類似的新輔助研究正在進(jìn)行[31-33]。我們開展了帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇及順鉑在局部進(jìn)展期食管鱗癌Ⅱ期研究(Keystone-001)，并進(jìn)一步于今年啟動(dòng)了帕博利珠單抗聯(lián)合新輔助化療及手術(shù)對比新輔助同步放化療及手術(shù)治療局部進(jìn)展期食管鱗癌(Keystone-002)的Ⅲ期多中心研究，期待最終的結(jié)果。

2.新輔助放化療聯(lián)合免疫治療：放化療與免疫治療也具有協(xié)同作用，聯(lián)合治療可以對免疫微環(huán)境進(jìn)行調(diào)節(jié)，甚至增加放化療的遠(yuǎn)位效應(yīng)[34]。目前，關(guān)于新輔助放化療與免疫治療的研究也有限，近期發(fā)表的40例食管腺癌病人(

五、總結(jié)

新輔助治療目前方案較多，在食管鱗癌領(lǐng)域已取得一定療效，但仍存在一些問題。如何篩選敏感新輔助治療病人，采取個(gè)體化的新輔助治療方案，提高病人生存期的同時(shí)，最大限度提高病人生活質(zhì)量，是最重要的科學(xué)議題。這就需要更多更好且設(shè)計(jì)巧妙的臨床試驗(yàn)為我們解除疑惑并提供臨床指導(dǎo)。