• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    血栓形成傾向在非創(chuàng)傷性股骨頭壞死發(fā)生中的研究進展

    2021-12-23 12:11:01魚鐵羲綜述審校
    臨床骨科雜志 2021年5期
    關(guān)鍵詞:纖溶創(chuàng)傷性股骨頭

    魚鐵羲 綜述,張 波 審校

    非創(chuàng)傷性股骨頭壞死是目前國內(nèi)外公認的尚未解決的難治性疾病之一。男性的患病率明顯高于女性,北方人的患病率明顯高于南方人[1]。目前發(fā)現(xiàn)主要的致病因素有酒精、激素、吸煙和遺傳等,但是對于各因素的具體發(fā)病機制仍尚不清楚。有學者提出非創(chuàng)傷性股骨頭壞死一種可能存在機制——血管內(nèi)凝血所導致的血液供應(yīng)中斷[2]。

    凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)是血液中的一對相抗衡的系統(tǒng),凝血系統(tǒng)具有及時止血的功能,而纖溶系統(tǒng)則具有防止血液凝固并將血栓溶解的功能。這兩個系統(tǒng)都是由許多的小分子物質(zhì)及血管內(nèi)皮細胞構(gòu)成,諸如凝血系統(tǒng)的各種凝血因子、凝血酶原、凝血酶、Ⅴ因子等,纖溶系統(tǒng)的蛋白酶C、蛋白酶S、纖溶酶、抗凝血酶Ⅲ等。除此之外,血管內(nèi)皮細胞也是一個不可忽略的因素,正是因為這些分子之間或與血管內(nèi)皮細胞之間相互關(guān)聯(lián)拮抗并保持著動態(tài)平衡,才使得血液能夠在血管里保持液態(tài)流動及防止大量出血[3]。如果上述兩個系統(tǒng)之間因為某一分子的改變打破動態(tài)平衡,或血管內(nèi)皮細胞損傷都會導致血栓形成傾向或出血傾向。在理論上不論是股骨頭局部血栓形成所導致的血液供應(yīng)中斷、軟骨下骨細胞死亡,還是因為股骨頭局部的出血,血液進入骨間室導致的骨間室內(nèi)壓增加,引起血液供應(yīng)下降,都可能導致股骨頭壞死。

    1 血栓形成傾向引起的非創(chuàng)傷性股骨頭壞死

    在許多臨床疾病中都有可能并發(fā)股骨頭壞死,尤其是在一些需要使用糖皮質(zhì)激素的自身免疫性疾病和炎癥疾病中,比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡[4-6]、嚴重急性呼吸綜合征[7]、白血病[8-9]等。大量使用糖皮質(zhì)激素而引起的股骨頭壞死稱之為激素性股骨頭壞死,其患病率占非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的首位,糖皮質(zhì)激素的大量應(yīng)用會引起人體發(fā)生許多病理生理改變,如脂質(zhì)代謝紊亂、血糖升高、凝血纖溶功能失調(diào)等,使血液處于高凝狀態(tài),從而使得股骨頭局部形成血栓,導致發(fā)生缺血性股骨頭壞死[10-11]。故激素性股骨頭壞死可能與血栓形成傾向相關(guān)。而另一部分非創(chuàng)傷性股骨頭壞死則大多是酒精性股骨頭壞死。有學者[12]認為,酒精性股骨頭壞死的發(fā)生與酒精造成的脂肪細胞分化增多及脂質(zhì)代謝紊亂所形成的血液高凝狀態(tài)有關(guān)。另外,有一些先天性的疾病同樣也會導致非創(chuàng)傷性股骨頭壞死,如鐮狀細胞貧血,有學者[13]推測其與鐮狀紅細胞引起血管閉塞有關(guān)。除此之外,Perthes病可能與某些家族遺傳的血液系統(tǒng)疾病有關(guān),或者與患者自身存在一些凝血、纖溶系統(tǒng)的基因缺陷[14]有關(guān)。上述導致股骨頭壞死的機制都與血栓形成傾向有關(guān),不論是凝血或抗纖溶系統(tǒng)的功能亢進,還是抗凝或纖溶系統(tǒng)的功能低下,都會導致人體血液處于容易凝固的狀態(tài),如果股骨頭局部的血管內(nèi)皮細胞同時存在損害,則會導致股骨頭局部的血栓形成,從而發(fā)生非創(chuàng)傷性股骨頭壞死[15]。

    2 局部血栓形成與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的關(guān)系

    在探討股骨頭局部血栓形成引起非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的原因時,有學者[16]發(fā)現(xiàn)在股骨頭壞死的區(qū)域內(nèi),大部分的血管是被血栓填塞的。另有學者[15]通過組織學染色在股骨頭的靜脈中發(fā)現(xiàn)了幾個陳舊的血凝塊,從而推測是局部血栓的形成導致靜脈回流受阻,引起逆行性的靜脈內(nèi)壓增高,動脈灌注不足,導致股骨頭壞死;另一方面,靜脈內(nèi)壓的增高,使得大量的液體外滲到骨間室,導致骨間室內(nèi)壓增高,進一步加劇了血管的閉塞以及血液供應(yīng)的中斷,形成骨間室綜合征,引發(fā)或加劇了股骨頭壞死。同時,有學者[17]基于股骨頭血管的解剖結(jié)構(gòu),闡明了骨骼血管的損傷和局部微循環(huán)的障礙會引起非創(chuàng)傷性骨壞死。因此我們推測,當股骨頭微循環(huán)中因為某些物質(zhì)而形成栓塞時,就可能會導致血供中斷從而發(fā)生股骨頭壞死。栓塞物可能是血栓脫落形成動脈栓塞中斷血供,也有可能是靜脈血栓形成阻止靜脈血回流。此外,還有部分栓塞物是脂肪以及變形的紅細胞,但不論是因為脂代謝發(fā)生異常導致的栓塞,還是先天性疾病鐮狀細胞貧血導致的栓塞,都有以下特點:① 這些疾病會伴隨著一部分的血液凝固系統(tǒng)異常以及血管內(nèi)皮細胞的損害(如脂質(zhì)斑塊形成);② 在脂肪或變形紅細胞栓塞后都會引起血液凝固系統(tǒng)的啟動,從而加劇局部股骨頭微循環(huán)的阻塞,使得血供中斷或骨間室內(nèi)壓增高導致血供進一步減少,從而在栓塞區(qū)域發(fā)生非創(chuàng)傷性股骨頭壞死[15]。

    3 凝血系統(tǒng)因子改變與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死發(fā)生之間的關(guān)系

    Ⅴ因子雷登是一種Ⅴ因子G1691A的突變型,它不能夠被活化的蛋白酶C充分降解,被證明是靜脈血栓形成的重要因素;凝血酶原G20210A突變會導致血清中該因子的升高,使得凝血功能亢進,同樣也會導致血液系統(tǒng)凝固性增加[18]。在瑞典人中,相較于正常人群,Ⅴ因子雷登及凝血酶原G20210A突變更容易出現(xiàn)在非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的患者中;而在高加索人中也發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果[19]。也有學者[20]選擇以美國人為研究對象,發(fā)現(xiàn)發(fā)生非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的原因包括激素、酒精等因素,Ⅴ因子雷登和凝血酶原G20210A的突變與股骨頭壞死的發(fā)生有關(guān)。還有學者則進一步探究了韓國人有關(guān)非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的基因背景,但是卻并未發(fā)現(xiàn)Ⅴ因子雷登及凝血酶原G20210A的突變與股骨頭壞死的發(fā)生有必然的聯(lián)系,該學者認為相同的突變在不同人種中可能會導致不同的結(jié)果[21]。另外,有學者[22]同樣在中國人中研究了Ⅴ因子雷登與深靜脈血栓形成之間的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)中國人很少有此突變,并且Ⅴ因子雷登與深靜脈血栓的形成沒有太多的必然聯(lián)系。在Perthes病中,這兩種突變發(fā)生率較高[23],而在有這兩種突變的人群中,兒童股骨頭壞死的發(fā)病率同樣也會增加[24],因此,Ⅴ因子雷登及凝血酶原G20210A突變可能參與兒童股骨頭壞死的發(fā)生。

    4 纖溶或抗纖溶系統(tǒng)因子改變與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死發(fā)生之間的關(guān)系

    脂蛋白a[Lp(a)]是一個由脂質(zhì)、載脂蛋白a(Apo-A)和載脂蛋白b(Apo-B)所組成的低密度脂蛋白,Apo-A不是凝血系統(tǒng)中的因子,但Apo-A與纖溶酶原有很強的結(jié)構(gòu)相似性,Apo-A可以與纖維蛋白表面的賴氨酸結(jié)合位點結(jié)合,通過這種機制,Apo-A能夠抑制纖溶酶原與纖維蛋白表面的組織型纖溶酶原激活物(t-PA)相結(jié)合,從而影響纖溶系統(tǒng)的功能[25]。有學者[15]將Lp(a)的水平與缺血性股骨頭壞死聯(lián)系了起來。有學者進一步在腎移植后大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的人群中探究這兩者之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)血漿中Lp(a)的水平與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的發(fā)生并沒有顯著的相關(guān)性,但是,卻發(fā)現(xiàn)低分子量的Apo-A與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的發(fā)生有很明顯的相關(guān)性[26]。

    纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)是一種纖溶系統(tǒng)的抑制物,在血小板和血管內(nèi)皮細胞中生成并分泌到血液中,可與血液中的t-PA相結(jié)合形成復合物而使血液中的t-PA失活,抑制纖溶系統(tǒng)功能,導致人體出現(xiàn)血栓形成傾向[27]。有學者[28]以使用大量糖皮質(zhì)激素的腎移植術(shù)后患者為研究對象,通過基因水平的研究發(fā)現(xiàn),當PAI-1基因為4G或4G的純合子時,患者更容易發(fā)生非創(chuàng)傷性股骨頭壞死,尤其是當患者同時伴有過度肥胖以及持續(xù)的甲狀旁腺功能亢進時,非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的發(fā)生率將進一步提高。

    另有相關(guān)學者[29-31]選擇研究rs6092、rs7242等其他的PAI-1基因與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)這兩者的基因多態(tài)性與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的發(fā)生沒有關(guān)系,但是rs6092和rs7242的單體型G-T卻可能是非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的保護因素。但有學者[30]提出rs6092基因多樣性與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的發(fā)生有關(guān)。還有一部分學者[31]發(fā)現(xiàn)rs2227631的基因多態(tài)性對于非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的發(fā)生具有易感性,而rs11178的基因多態(tài)性與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死不相關(guān)。我們可以看到,在基因水平上研究PAI-1時發(fā)現(xiàn),有些SNP(單核苷酸多態(tài)性)會促進非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的發(fā)生,但同時也有些分子與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的發(fā)生沒有聯(lián)系,甚至對于同樣的核酸位點也會有著相反的研究結(jié)果。但在非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的患者中可以檢測到較高水平的PAI-1[32],這一點提示我們在非創(chuàng)傷性股骨頭壞死中會出現(xiàn)PAI-1分子水平升高,但并不能確定PAI-1分子水平升高與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死出現(xiàn)的先后順序及因果關(guān)系,因此我們需要更大樣本的隊列研究來探究某個基因位點的多樣性是否會增加非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的發(fā)生概率,同時,我們也需要一定的基礎(chǔ)病理機制來探究高分子水平的PAI-1與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的因果關(guān)系。

    蛋白C是一種肝臟合成蛋白,能夠與內(nèi)皮細胞表面血栓調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合。蛋白C與蛋白S一起被凝血酶轉(zhuǎn)化為一種抗纖溶系統(tǒng)因子——活化的蛋白C/S,活化的蛋白C/S有水解凝血因子Ⅴa和 Ⅷa 的功能,可抑制纖維蛋白的形成,從而抑制血栓形成[33]。蛋白C/S的缺乏在特發(fā)性的股骨頭壞死中比繼發(fā)性的股骨頭壞死發(fā)生率高,說明纖溶系統(tǒng)功能低下可能導致非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的發(fā)生或加重,尤其是在特發(fā)性的股骨頭壞死中[34]。另外有學者[15]發(fā)現(xiàn),由于蛋白酶C/S的缺乏,前凝血因子Ⅴ和Ⅷ的失活相對減少,從而使血液處于高凝狀態(tài)。這些都可能因為蛋白C/S的缺乏而導致凝血功能的亢進引起股骨頭壞死。有學者[25]在探究Perthes病與纖溶系統(tǒng)功能低下的相關(guān)性時發(fā)現(xiàn),蛋白S的缺乏與Perthes病之間有輕微的聯(lián)系,而蛋白C的缺乏并不會導致Perthes病的發(fā)生率增高。

    5 血管內(nèi)皮細胞在非創(chuàng)傷性股骨頭壞死中的作用

    局部內(nèi)皮細胞功能障礙可能會影響非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的發(fā)生,有學者[17]提出,凝血系統(tǒng)功能亢進或纖溶系統(tǒng)功能減退并不會導致股骨頭局部的微血栓形成,而局部血管內(nèi)皮細胞損傷可能是血栓形成的主要機制,并且實驗結(jié)果初步證明了局部血管內(nèi)皮功能障礙與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死之間的關(guān)系。

    有學者[35]發(fā)現(xiàn),在非創(chuàng)傷性股骨頭缺血性壞死患者中血管內(nèi)皮祖細胞(EPC)的數(shù)量下降,功能減退,EPC功能或數(shù)量上的改變破壞了內(nèi)皮細胞的修復以及生成機制,從而導致了局部血栓形成使得局部股骨頭壞死的發(fā)生。又有學者進一步研究了EPC和內(nèi)皮集落形成細胞(ECFC)在非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的內(nèi)皮血管功能失調(diào)中的作用,發(fā)現(xiàn)EPC和ECFC在股骨頭壞死的血管損傷中扮演著不同角色,在非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的早期,EPC的遷移和分泌功能發(fā)生損害導致ECFC的增殖和血管形成的功能發(fā)生了損害[36]。早期EPC無法遷移到血管損傷處并分泌足夠的血管內(nèi)皮生長因子(VGF)及其他一些促進血管生成的因子,而ECFC無法增殖出大量的血管內(nèi)皮細胞,導致血管受損處無法進行修復,使內(nèi)皮細胞下膠原外露,從而導致外源性凝血途徑激活,使血栓形成并發(fā)生股骨頭發(fā)生缺血性壞死。除此之外,已經(jīng)有動物實驗證明,可以用移植EPC的方法來治療非創(chuàng)傷性股骨頭壞死[37]。

    有學者[38]發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細胞可以在激素的作用下發(fā)生血管內(nèi)皮細胞的自噬。Okada et al(2007年)證明了因為細胞自噬而導致血管內(nèi)皮細胞損傷,并且C型鈉尿肽可能對于激素誘導的自噬有一定的抑制作用。內(nèi)皮細胞發(fā)生自噬之后,會導致局部內(nèi)皮細胞下的膠原外露,從而激活內(nèi)源性凝血途徑,從而使得局部血栓形成,另外,血管內(nèi)皮細胞自噬所生成的自噬體也可以誘導凝血途徑的激活,并且內(nèi)皮細胞自噬會導致局部血小板激活從而形成血栓。

    總之,無論何種因素所導致的內(nèi)皮細胞損傷,都會激活凝血系統(tǒng),從而在局部形成血栓形成傾向,若是機體因為某種疾病或因素而處于一種高凝的狀態(tài)之下,則會進一步導致血栓的形成,從而阻斷股骨頭血液的供應(yīng)導致非創(chuàng)傷性股骨頭的發(fā)生。

    6 抗凝治療在非創(chuàng)傷性股骨頭壞死中的應(yīng)用

    無論是血栓形成傾向,還是股骨頭局部內(nèi)皮細胞的異常,最終都會導致股骨頭微循環(huán)血栓的形成,加之股骨頭局部血管解剖學分布的復雜性以及易損性,最終會使股骨頭發(fā)生局部壞死,并在生物應(yīng)力的作用之下逐漸塌陷。因此,一些學者便想到是否能夠應(yīng)用一些抗凝藥物來防止血栓的形成[39-40]。Kang et al(2010年)在家兔實驗中發(fā)現(xiàn),降低脂質(zhì)代謝以及聯(lián)合抗凝治療可以有效阻止激素誘導的非創(chuàng)傷性股骨頭壞死。Wada et al(2004年)在原發(fā)性高血壓大鼠中發(fā)現(xiàn),華法林可以有效降低非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的發(fā)生率。在接受低分子肝素治療的患者中,從股骨頭塌陷前到塌陷期的特發(fā)性骨壞死的進展率明顯較低[41]。研究發(fā)現(xiàn)使用依諾肝素可以有效阻止Ⅰ期和Ⅱ期股骨頭壞死的病情進展。而對于遺傳性的凝血功能亢進或者纖溶功能減退患者來說,用肝素抗凝治療12周能夠延緩非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的進展并且減緩患者疼痛。這些都說明了早期采用抗凝治療可以在一定程度上延緩或者阻止非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的進展和發(fā)生。

    7 總結(jié)

    從不同的水平去探究凝血、纖溶或抗纖溶系統(tǒng)中因某些分子的改變而導致股骨頭缺血性壞死時,我們發(fā)現(xiàn)非創(chuàng)傷性股骨頭壞死患者存在著某些易感基因,從我們所探討的幾個典型的凝血、纖溶系統(tǒng)的分子可以得知,凝血功能與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的發(fā)生有相關(guān)性,但同時我們也注意到,在同一個分子同樣的位點的研究中,不同的學者可得出不同的結(jié)果,分析原因有以下幾點:① 數(shù)據(jù)樣本量不夠,現(xiàn)有關(guān)于凝血系統(tǒng)或者纖溶系統(tǒng)中的分子與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死之間的關(guān)系的研究,基本都存在著一個數(shù)據(jù)量太小的問題,這也提示我們?nèi)绻胍鞔_某一分子與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死之間的確切關(guān)系,是需要進行大樣本多中心的隊列研究。② 對于研究對象的選擇條件不同,因為研究設(shè)計不同,選擇的入組對象不同,比如關(guān)于激素性股骨頭壞死的研究,不同的學者選擇因不同的基礎(chǔ)疾病而大劑量使用糖皮質(zhì)激素的患者來進行研究,但基礎(chǔ)疾病也可能在血液系統(tǒng)或在非創(chuàng)傷性股骨頭壞死中發(fā)揮一定的作用。③ 當我們在基因水平上去研究某一分子的基因突變是否與某一疾病是否有關(guān)時,種族因素則是不可避免的,種族因素可能導致不同人種凝血系統(tǒng)的基因突變發(fā)生率以及基因突變的分子不同。

    綜上所述,血栓形成傾向與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的發(fā)生有一定的相關(guān)性,但尚未發(fā)現(xiàn)靈敏度高、特異性好、普適性好的指標來預(yù)測非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的發(fā)生??鼓诜莿?chuàng)傷性股骨頭壞死的治療中是有一定的效果,并且血管內(nèi)皮細胞自噬會導致血栓形成從而導致股骨頭壞死的發(fā)生,這些都提示我們:① 局部股骨頭血管的損傷以及全身血液狀態(tài)的改變使得在非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的發(fā)病過程中有血栓形成的參與,血栓形成傾向可能并不是始動因素,而是一項加重股骨頭壞死的因素。② 股骨頭血供的復雜性使得股骨頭處的血管容易受到損傷,也容易在血流的沖擊下形成血管內(nèi)皮細胞的損傷,在血流動力學以及血液狀態(tài)正常的情況下,可能并不會發(fā)生股骨頭血管的閉塞,但是當有外界因素如激素的大量使用、體內(nèi)酒精濃度的上升等改變血液狀態(tài)時,易在血管內(nèi)皮細胞受損處形成血栓,從而阻斷股骨頭的血液供應(yīng)導致非創(chuàng)傷性股骨頭壞死。③ 局部血管內(nèi)皮細胞發(fā)生損傷或者活化,可能會使得局部微循環(huán)中血小板活化或NO的分泌減少,從而進一步加劇血管的閉塞。所以血栓導致血管閉塞可能是非創(chuàng)傷性股骨頭壞死逐漸出現(xiàn)及加重的主要機制,一旦局部內(nèi)皮細胞發(fā)生損害或血液凝固系統(tǒng)發(fā)生異常,則會引起逐漸加重的不可逆的非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的發(fā)生。

    猜你喜歡
    纖溶創(chuàng)傷性股骨頭
    過敏性紫癜兒童凝血纖溶系統(tǒng)異常與早期腎損傷的相關(guān)性
    纖維蛋白原聯(lián)合D二聚體檢測對老年前列腺增生術(shù)后出血患者纖維蛋白溶解亢進的應(yīng)用價值
    美國FDA批準Ryplazim用于成人和兒童治療1型纖溶酶原缺陷癥
    股骨頭壞死的中醫(yī)治療
    17例創(chuàng)傷性十二指腸損傷的診治體會
    易于誤診為股骨頭壞死的股骨頭內(nèi)病變的鑒別診斷
    不同粗細通道髓芯減壓治療早期股骨頭壞死的療效比較
    80例股骨頭壞死患者CT與核磁共振診治比較
    創(chuàng)傷性骨化性肌炎中醫(yī)治療概述
    認知行為療法治療創(chuàng)傷性腦損傷后抑郁
    中國康復(2015年4期)2015-04-10 13:00:47
    亚洲人成网站高清观看| 久久精品91蜜桃| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产精华一区二区三区| 国产高清videossex| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 看免费av毛片| 又黄又粗又硬又大视频| 久久伊人香网站| 国产伦精品一区二区三区四那| 免费av观看视频| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 国产精品,欧美在线| 亚洲内射少妇av| 亚洲精品日韩av片在线观看 | 午夜福利免费观看在线| 国内精品美女久久久久久| 欧美日韩国产亚洲二区| 国产成人a区在线观看| 最近最新中文字幕大全免费视频| 亚洲自拍偷在线| 老司机深夜福利视频在线观看| 亚洲成人久久爱视频| 一个人免费在线观看的高清视频| 97碰自拍视频| 欧美黄色淫秽网站| 色综合亚洲欧美另类图片| 一级黄色大片毛片| 怎么达到女性高潮| 成人鲁丝片一二三区免费| x7x7x7水蜜桃| 亚洲成人久久爱视频| 免费观看的影片在线观看| 99久久无色码亚洲精品果冻| 超碰av人人做人人爽久久 | 成年女人永久免费观看视频| 精品午夜福利视频在线观看一区| 免费av毛片视频| 亚洲真实伦在线观看| 搞女人的毛片| 国产av麻豆久久久久久久| 国产 一区 欧美 日韩| 亚洲不卡免费看| 久久伊人香网站| 国产视频内射| 久久香蕉国产精品| 欧美黄色片欧美黄色片| 在线观看一区二区三区| www日本黄色视频网| 久久久久久人人人人人| 白带黄色成豆腐渣| 国产精品乱码一区二三区的特点| 欧美乱码精品一区二区三区| 久久久久精品国产欧美久久久| 99riav亚洲国产免费| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 中文字幕高清在线视频| 亚洲avbb在线观看| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 好男人在线观看高清免费视频| 色播亚洲综合网| 欧美日本亚洲视频在线播放| 老汉色∧v一级毛片| 91九色精品人成在线观看| 亚洲成人免费电影在线观看| 日本免费一区二区三区高清不卡| 香蕉av资源在线| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 可以在线观看的亚洲视频| 日日夜夜操网爽| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 丁香欧美五月| 乱人视频在线观看| 日本免费a在线| 首页视频小说图片口味搜索| 99精品在免费线老司机午夜| 久久香蕉精品热| 好男人电影高清在线观看| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产精品久久视频播放| 欧美黄色淫秽网站| 少妇的逼水好多| 免费av不卡在线播放| 亚洲精品日韩av片在线观看 | 国产成人av教育| 亚洲不卡免费看| 国产亚洲精品av在线| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产主播在线观看一区二区| 亚洲av一区综合| 午夜精品在线福利| 在线观看免费午夜福利视频| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 成人国产一区最新在线观看| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 午夜亚洲福利在线播放| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 国产探花在线观看一区二区| 全区人妻精品视频| 国产精品久久久人人做人人爽| 亚洲国产欧美人成| 中国美女看黄片| 国产69精品久久久久777片| 久久久精品大字幕| 国产精品久久久久久久电影 | 国产成人av教育| 国产av一区在线观看免费| 搡老熟女国产l中国老女人| 成人国产综合亚洲| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 久久九九热精品免费| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国产激情欧美一区二区| 欧美又色又爽又黄视频| 国产黄a三级三级三级人| 日韩免费av在线播放| 麻豆一二三区av精品| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 国产激情偷乱视频一区二区| 99久久精品一区二区三区| 看片在线看免费视频| 国产伦精品一区二区三区四那| 国产亚洲精品av在线| 亚洲最大成人中文| 亚洲专区国产一区二区| 757午夜福利合集在线观看| 国产在线精品亚洲第一网站| 日韩国内少妇激情av| 人妻夜夜爽99麻豆av| 亚洲av电影在线进入| 久久久国产成人免费| 日本在线视频免费播放| 免费无遮挡裸体视频| 亚洲久久久久久中文字幕| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲精品在线美女| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 日韩欧美三级三区| 色精品久久人妻99蜜桃| 一本精品99久久精品77| 老司机在亚洲福利影院| 久久国产乱子伦精品免费另类| 久久亚洲真实| 国产精品久久电影中文字幕| 手机成人av网站| 最好的美女福利视频网| 丝袜美腿在线中文| 色尼玛亚洲综合影院| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 亚洲美女黄片视频| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 99热6这里只有精品| 国产综合懂色| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 欧美成人性av电影在线观看| 69av精品久久久久久| 男人和女人高潮做爰伦理| 美女 人体艺术 gogo| 成年免费大片在线观看| 国产精品一区二区免费欧美| 高潮久久久久久久久久久不卡| 99热这里只有是精品50| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美 | 精品人妻偷拍中文字幕| 欧美一区二区精品小视频在线| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 日韩欧美精品v在线| 亚洲片人在线观看| 亚洲精品色激情综合| 90打野战视频偷拍视频| 综合色av麻豆| 丰满的人妻完整版| 丰满人妻一区二区三区视频av | 动漫黄色视频在线观看| 在线观看66精品国产| 一个人看的www免费观看视频| 日韩欧美精品v在线| 中文亚洲av片在线观看爽| 九九在线视频观看精品| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 99国产极品粉嫩在线观看| 亚洲精品日韩av片在线观看 | 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 久久久久久大精品| 欧美在线一区亚洲| 日本一二三区视频观看| 国产麻豆成人av免费视频| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国内精品久久久久精免费| 99视频精品全部免费 在线| 丰满的人妻完整版| 欧美zozozo另类| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 色在线成人网| 搡老妇女老女人老熟妇| 亚洲avbb在线观看| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| av欧美777| 日韩欧美精品v在线| 国产精品av视频在线免费观看| 亚洲,欧美精品.| 国产黄a三级三级三级人| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 亚洲欧美日韩高清专用| 美女高潮的动态| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产v大片淫在线免费观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 亚洲国产中文字幕在线视频| 色尼玛亚洲综合影院| 国产伦精品一区二区三区四那| 韩国av一区二区三区四区| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 久久久久久久亚洲中文字幕 | 色播亚洲综合网| 亚洲黑人精品在线| 女警被强在线播放| 欧美一级毛片孕妇| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 女人被狂操c到高潮| 国产 一区 欧美 日韩| netflix在线观看网站| 老司机在亚洲福利影院| 精品人妻偷拍中文字幕| 特级一级黄色大片| 男女午夜视频在线观看| 91久久精品国产一区二区成人 | 看黄色毛片网站| 欧美又色又爽又黄视频| 亚洲av第一区精品v没综合| 女警被强在线播放| svipshipincom国产片| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 搞女人的毛片| 亚洲精品在线美女| 午夜福利欧美成人| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 一个人观看的视频www高清免费观看| 夜夜爽天天搞| 老鸭窝网址在线观看| 国产淫片久久久久久久久 | 久久精品国产综合久久久| www日本在线高清视频| 日本黄大片高清| 91av网一区二区| 亚洲国产欧美人成| 男女视频在线观看网站免费| 色精品久久人妻99蜜桃| 51国产日韩欧美| 精品久久久久久成人av| 欧美一级a爱片免费观看看| www日本在线高清视频| 欧美一区二区精品小视频在线| 精品国产三级普通话版| 51午夜福利影视在线观看| 老司机福利观看| 麻豆成人av在线观看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 无人区码免费观看不卡| 国产高清三级在线| 国产精品久久久久久精品电影| 高清毛片免费观看视频网站| 麻豆一二三区av精品| 免费看a级黄色片| 99国产综合亚洲精品| 99久久综合精品五月天人人| 白带黄色成豆腐渣| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 麻豆一二三区av精品| 亚洲乱码一区二区免费版| 岛国在线免费视频观看| 久久久精品大字幕| 亚洲国产精品sss在线观看| 午夜免费激情av| 中文字幕久久专区| 女同久久另类99精品国产91| 午夜福利免费观看在线| 两人在一起打扑克的视频| 国产综合懂色| 午夜a级毛片| 禁无遮挡网站| 在线播放无遮挡| 久久国产乱子伦精品免费另类| 久久亚洲真实| 国产探花在线观看一区二区| 久久99热这里只有精品18| 在线观看午夜福利视频| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产不卡一卡二| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产精品野战在线观看| 亚洲精品一区av在线观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 国产精品av视频在线免费观看| 欧美黄色淫秽网站| 日本与韩国留学比较| 一级作爱视频免费观看| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲av免费高清在线观看| 白带黄色成豆腐渣| 色播亚洲综合网| 内射极品少妇av片p| 亚洲国产欧美人成| 国产av麻豆久久久久久久| 日韩欧美三级三区| xxx96com| 宅男免费午夜| 国产高清videossex| 少妇丰满av| 夜夜夜夜夜久久久久| 日本与韩国留学比较| 九九热线精品视视频播放| 又黄又爽又免费观看的视频| 国产精品三级大全| 午夜免费观看网址| 18禁国产床啪视频网站| 变态另类丝袜制服| 欧美黑人欧美精品刺激| 小说图片视频综合网站| 岛国在线观看网站| netflix在线观看网站| 亚洲色图av天堂| 精品一区二区三区人妻视频| 亚洲最大成人中文| 免费观看精品视频网站| 18+在线观看网站| 国产精品野战在线观看| xxxwww97欧美| 久久久久性生活片| 日韩大尺度精品在线看网址| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 91九色精品人成在线观看| 中文字幕av在线有码专区| 亚洲成av人片在线播放无| www日本在线高清视频| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 国产一区二区三区视频了| 亚洲片人在线观看| 亚洲av一区综合| 青草久久国产| 亚洲av电影不卡..在线观看| 一级毛片女人18水好多| 欧美不卡视频在线免费观看| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 人妻夜夜爽99麻豆av| 日本与韩国留学比较| 色吧在线观看| 免费大片18禁| 操出白浆在线播放| x7x7x7水蜜桃| e午夜精品久久久久久久| 真人一进一出gif抽搐免费| 欧美成人a在线观看| 操出白浆在线播放| 欧美丝袜亚洲另类 | av在线蜜桃| 嫩草影院入口| 91九色精品人成在线观看| 国内精品美女久久久久久| 欧美成人a在线观看| 成人国产综合亚洲| 国产高清有码在线观看视频| 国产精品99久久久久久久久| 观看美女的网站| 韩国av一区二区三区四区| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 国产欧美日韩一区二区三| 老司机福利观看| 精品久久久久久,| 精品欧美国产一区二区三| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 欧美性感艳星| 国产伦在线观看视频一区| 国产欧美日韩精品亚洲av| 一进一出抽搐动态| 日本成人三级电影网站| 长腿黑丝高跟| 成人精品一区二区免费| 亚洲18禁久久av| 两个人看的免费小视频| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 热99re8久久精品国产| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 亚洲七黄色美女视频| 国产色爽女视频免费观看| 久久这里只有精品中国| 美女 人体艺术 gogo| 午夜两性在线视频| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 亚洲在线自拍视频| 久久99热这里只有精品18| 男人的好看免费观看在线视频| 欧美激情久久久久久爽电影| 淫秽高清视频在线观看| 久久久精品大字幕| 免费av毛片视频| 亚洲欧美精品综合久久99| 人人妻人人澡欧美一区二区| 99精品久久久久人妻精品| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 乱人视频在线观看| 国产av一区在线观看免费| 一区福利在线观看| 夜夜夜夜夜久久久久| 老熟妇仑乱视频hdxx| 俺也久久电影网| av福利片在线观看| а√天堂www在线а√下载| 麻豆一二三区av精品| 99热只有精品国产| 日本三级黄在线观看| www日本黄色视频网| 热99re8久久精品国产| 麻豆久久精品国产亚洲av| 男女之事视频高清在线观看| 亚洲成av人片在线播放无| 99在线人妻在线中文字幕| 国产亚洲欧美98| 亚洲电影在线观看av| 午夜免费激情av| 99久久九九国产精品国产免费| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 在线播放无遮挡| 国产亚洲欧美在线一区二区| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 久久精品影院6| 成人18禁在线播放| 91av网一区二区| 人妻夜夜爽99麻豆av| 熟女人妻精品中文字幕| 精品人妻偷拍中文字幕| 黄片大片在线免费观看| 婷婷精品国产亚洲av| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 亚洲中文日韩欧美视频| www.色视频.com| 99久久综合精品五月天人人| 国产真实伦视频高清在线观看 | 美女黄网站色视频| 亚洲国产精品久久男人天堂| 最新中文字幕久久久久| 亚洲欧美精品综合久久99| 2021天堂中文幕一二区在线观| 高清毛片免费观看视频网站| 国产高清视频在线播放一区| 午夜精品在线福利| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 在线观看午夜福利视频| 亚洲国产精品合色在线| 日本免费a在线| 9191精品国产免费久久| 乱人视频在线观看| 婷婷亚洲欧美| 99久久成人亚洲精品观看| 日韩精品青青久久久久久| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 一个人看视频在线观看www免费 | 欧美丝袜亚洲另类 | 婷婷六月久久综合丁香| 精品国产美女av久久久久小说| 少妇人妻精品综合一区二区 | 日韩中文字幕欧美一区二区| 久久久久久久久大av| 国产成年人精品一区二区| 欧美色视频一区免费| 国产 一区 欧美 日韩| 黄色成人免费大全| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 欧美日韩一级在线毛片| 久久精品国产综合久久久| 黄色女人牲交| 精品欧美国产一区二区三| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 草草在线视频免费看| 国产亚洲精品久久久com| 欧美乱色亚洲激情| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 91麻豆精品激情在线观看国产| 在线观看免费午夜福利视频| 欧美激情久久久久久爽电影| 久久久久久久久久黄片| 国产成人aa在线观看| 国产野战对白在线观看| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 五月玫瑰六月丁香| 中文字幕av在线有码专区| 性色av乱码一区二区三区2| 亚洲av二区三区四区| 亚洲av免费高清在线观看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产私拍福利视频在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 免费大片18禁| 成人一区二区视频在线观看| 嫩草影视91久久| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 日韩中文字幕欧美一区二区| 国产日本99.免费观看| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 久久亚洲精品不卡| 日日夜夜操网爽| 亚洲av第一区精品v没综合| 全区人妻精品视频| 国产视频内射| 久久精品人妻少妇| 听说在线观看完整版免费高清| 99精品欧美一区二区三区四区| 麻豆国产av国片精品| 无限看片的www在线观看| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 丝袜美腿在线中文| 可以在线观看毛片的网站| 日韩成人在线观看一区二区三区| 嫁个100分男人电影在线观看| 亚洲中文日韩欧美视频| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 97超视频在线观看视频| 中出人妻视频一区二区| 午夜福利在线在线| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 欧美在线黄色| 亚洲七黄色美女视频| 午夜激情福利司机影院| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 18禁在线播放成人免费| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 高清日韩中文字幕在线| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 久久久久久九九精品二区国产| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 桃色一区二区三区在线观看| 一进一出抽搐gif免费好疼| 88av欧美| 欧美中文综合在线视频| 成人国产一区最新在线观看| 亚洲欧美日韩高清专用| 亚洲av五月六月丁香网| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 两个人看的免费小视频| 在线视频色国产色| 成人av在线播放网站| 日本成人三级电影网站| 免费大片18禁| 国产激情偷乱视频一区二区| 色综合亚洲欧美另类图片| 欧美丝袜亚洲另类 | 免费观看人在逋| av专区在线播放| 高清日韩中文字幕在线| 精品午夜福利视频在线观看一区| 此物有八面人人有两片| 国产精品电影一区二区三区| 久久亚洲精品不卡| 老司机午夜福利在线观看视频| 亚洲 国产 在线| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲五月婷婷丁香| 欧美最新免费一区二区三区 | 一进一出抽搐gif免费好疼| 日本一二三区视频观看| av福利片在线观看| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 中文资源天堂在线| 国产一区二区激情短视频| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 欧美一级毛片孕妇| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 最新美女视频免费是黄的| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 午夜免费男女啪啪视频观看 | xxxwww97欧美| 亚洲成人中文字幕在线播放| 亚洲国产中文字幕在线视频| 免费电影在线观看免费观看| 成人欧美大片| 久久久久久大精品| 在线国产一区二区在线| 狠狠狠狠99中文字幕| 欧美最新免费一区二区三区 | 51午夜福利影视在线观看| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 亚洲欧美日韩高清专用| 午夜免费成人在线视频| 桃色一区二区三区在线观看| 日韩成人在线观看一区二区三区| 国产久久久一区二区三区| 国产高清激情床上av| 欧美一级a爱片免费观看看| 成人特级av手机在线观看| 无限看片的www在线观看| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产99白浆流出| av片东京热男人的天堂| 午夜a级毛片| 一本精品99久久精品77| 国产一区二区激情短视频| 老司机深夜福利视频在线观看| 中国美女看黄片| 国产高清视频在线播放一区| 很黄的视频免费| 热99在线观看视频|