慢性阻塞性肺疾病氣道黏液淤積及治療的研究進展

鄧艷 江德鵬

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)影響著全球近2億多人，目前被認(rèn)為是全球第3位死亡原因[1]。在我國確診慢阻肺的人數(shù)接近1億，占40歲以上人口的約14%[2]。然而，由于吸煙人口低齡化、全球人口老齡化、環(huán)境問題等，慢阻肺的患病率正在不斷增長。

因為氣道黏液淤積而出現(xiàn)典型咳嗽、咳痰癥狀的慢阻肺患者已被報道存在著更頻繁的急性加重次數(shù)，更差的生活質(zhì)量及預(yù)后[3]。任何使患者更容易清除氣道黏液的干預(yù)措施都可能對患者的主觀感受帶來積極影響。由此，闡明慢阻肺患者氣道黏液淤積的機制及尋求更好的治療辦法具有重要意義，本文就上述相關(guān)方面的研究進展作一綜述。

慢阻肺患者氣道黏液淤積形成的機制

在健康個體中，受外界刺激后，氣道內(nèi)少量的杯狀細(xì)胞及黏液下腺可分泌黏蛋白(mucoprotein,MUC)、水分子、碳水化合物等組成氣道黏液，其中95%以上均為水分子。黏液、微生物或刺激物顆粒、募集進入氣道內(nèi)的免疫細(xì)胞分泌的免疫球蛋白等混合成團后，被黏膜上的纖毛傳輸系統(tǒng)通過纖毛的連續(xù)擺動而移向口咽，排出成痰。黏液中的MUC、免疫球蛋白等產(chǎn)生的滲透、免疫屏障保留了足夠的水分，具有一定黏彈性，使得纖毛運動保持協(xié)調(diào)性的同時，也阻礙外界微生物黏附。而慢阻肺患者由于受到長期的外界刺激(如香煙等)，氣道內(nèi)MUC成分含量高且分子之間交聯(lián)緊密，運輸速度緩慢[4]，其黏液分泌及纖毛運輸之間的平衡已被破壞。

這種失衡即是氣道黏液高分泌狀態(tài)及纖毛清除機制受損，也是最終導(dǎo)致慢阻肺患者氣道內(nèi)黏液淤積形成的兩大主要機制。

一、氣道黏液高分泌狀態(tài)

1 EGFR/NF-κB信號通路

經(jīng)香煙、細(xì)菌脂多糖刺激后，氣道上皮細(xì)胞的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)通路可磷酸化，進而誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活化并進入細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)MUC表達的決定基因(如KRAS基因)過度轉(zhuǎn)錄，最終表現(xiàn)MUC過度分泌，且棒狀細(xì)胞向杯狀細(xì)胞化生[5]。此外，慢阻肺患者氣道內(nèi)存在著過量的中性粒細(xì)胞外網(wǎng)狀陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs)，一種由中性粒細(xì)胞凋亡后外漏的DNA鏈與特征蛋白組合形成的特殊結(jié)構(gòu)。在體外實驗中被證實同樣可上調(diào)NF-κB信號通路，并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放多種促炎因子[6]。

2 WNT/β-連環(huán)蛋白信號通路

經(jīng)典的WNT/β-連環(huán)蛋白信號通路在調(diào)控呼吸道細(xì)胞增殖和分化，組織形態(tài)發(fā)生過程中的作用被充分得到肯定。而Kim[7]等人發(fā)現(xiàn)該通路的重要受體，酪氨酸激酶RYK受體的表達，與健康供體相比，在慢阻肺患者的氣道上皮細(xì)胞上表達更少。且其進一步證實在體外實驗中RYK受體基因敲除后的氣道上皮可表現(xiàn)出明顯的杯狀細(xì)胞增生及黏液分泌增多。這說明WNT/β-連環(huán)蛋白通路在氣道黏液高分泌中可能存在負(fù)性調(diào)控作用，而在慢阻肺患者中此通路受到了抑制。

3 microRNA-mRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

Tasena[8]等人對比存在明顯痰量增多的慢阻肺患者的氣道上皮細(xì)胞內(nèi)mRNA分布后，發(fā)現(xiàn)MUC基因表達中存在著microRNA-mRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。而成纖維細(xì)胞可能利用著自身細(xì)胞內(nèi)MUC相關(guān)基因(約含70%)轉(zhuǎn)錄并外分泌microRNA(經(jīng)杯狀細(xì)胞胞吞噬)，間接促進MUC基因轉(zhuǎn)錄。

4 纖毛清除受損

香煙、病菌侵襲可致慢阻肺患者氣道上皮內(nèi)的柱狀細(xì)胞數(shù)目減少、纖毛縮短或擺動障礙[9]，尤其部分病菌可直接附著在細(xì)胞纖毛上(如鮑特氏菌屬)，產(chǎn)生持續(xù)作用并破壞氣道表面的菌落平衡。銅綠假單胞菌分泌的綠膿桿菌素，被發(fā)現(xiàn)可引起支氣管收縮，降低氣道黏液運輸和纖毛清除速度[10]。

上述氣道黏液高分泌及纖毛運動障礙，合并減少的呼氣流量，慢性消耗狀態(tài)等繼發(fā)肌力(特別是呼吸肌群)減弱，最終形成氣道內(nèi)黏液淤積，與微生物感染之間形成互為因果的惡性循環(huán)。

慢阻肺患者氣道黏液淤積的治療

目前常見的有兩類方式減輕慢阻肺患者氣道內(nèi)黏液淤積：1)使用藥物抑制黏液生成、或促進黏液溶解、稀釋；2)通過物理治療等非藥理療法降低黏液與氣道壁附著度或直接抽吸黏液。然而，對于已確診慢阻肺或正處于“早期慢阻肺”階段的患者而言，成功戒煙是減少氣道黏液產(chǎn)生并淤積的最重要的措施。

一、專業(yè)戒煙干預(yù)

確診慢阻肺的患者繼續(xù)吸煙的死亡率幾乎成倍高于戒煙者，而戒煙可有效改善患者癥狀及預(yù)后。但國內(nèi)外調(diào)查報告顯示近50%的慢阻肺患者選擇繼續(xù)吸煙，35%左右的患者從未嘗試戒煙[11]。

目前一線戒煙藥物方案如安非他酮、尼古丁替代療法(NRT)、伐尼克蘭，均可有效地促進慢阻肺吸煙者的戒煙，其成功率與普通吸煙人群相當(dāng)[12]。但由于慢阻肺患者對煙草依賴較重，初次戒煙后復(fù)吸率仍較高，因此吸煙的慢阻肺人群符合我國戒煙指南[13]中強調(diào)需使用多種干預(yù)方法聯(lián)合，并進行多次隨訪的戒煙群體。目前NRT或伐尼克蘭聯(lián)合行為干預(yù)[14]、5A+5R模式，通過戒煙門診、戒煙熱線及在通訊平臺(如微信等)隨訪后，已在慢阻肺患者戒煙治療中取得了一定成效，期待進一步臨床普及。

二、藥物治療

1 黏液溶解劑

N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)可通過自身結(jié)構(gòu)里的巰基，還原MUC分子間的共價二硫鍵、膿性痰中的細(xì)菌DNA鏈及清除氣道內(nèi)活性氧，臨床常用于慢阻肺患者化痰治療。但一項納入42例重度慢阻肺患者的前瞻性隨機對照實驗[15]中，對比常規(guī)治療基礎(chǔ)上額外接受每日3次200mg NAC治療，或安慰劑治療的患者，其癥狀、肺功能改善及急性加重頻率均未見明顯差異。

有實驗探究NAC失效原因[16]時發(fā)現(xiàn)NAC本身結(jié)構(gòu)中的巰基發(fā)揮作用的最優(yōu)pH(9.5)較正常氣道(7.0～7.2)更偏堿性，因此99%的NAC在氣道內(nèi)處于非活性形式。雖然隨著時間改變這些NAC可循環(huán)至活性狀態(tài)，但要求其長時間停留在氣道表面以完成轉(zhuǎn)變，而據(jù)此改良制作的新型黏液溶解劑P3001，對比NAC干預(yù)，可在慢性黏液阻塞性的動物模型中展現(xiàn)更高效的還原效果及更長的氣道停留時間，并可使黏液分泌減少，但目前該藥物未見大型臨床實驗報告。

2 MUC生成抑制劑

糖皮質(zhì)激素可通過與MUC轉(zhuǎn)錄過程中的糖皮質(zhì)激素受體及反應(yīng)元件結(jié)合，以減少MUC生成[17]。但其治療作用與相應(yīng)的感染風(fēng)險增加的矛盾使其在慢阻肺治療的應(yīng)用受限。糖皮質(zhì)激素這種利弊共存機制可能是由于損害了機體抗病毒免疫反應(yīng)或抑菌肽生成，從而導(dǎo)致病毒清除延遲、細(xì)菌負(fù)荷增加，甚至繼發(fā)氣道黏液過度分泌。而在慢阻肺模型小鼠中加入干擾素、抑菌肽干預(yù)后，這些副反應(yīng)被觀察到可以逆轉(zhuǎn)[18]，提示在抑制黏液分泌中，糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)存在新的聯(lián)合治療方向。

利肺植物的提取成分如提取自決明子的美決明子素(Obtusifolin)[19]，桉葉屬的桉葉醇(Cineole)[20]，被發(fā)現(xiàn)也同樣具有抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化，進而抑制MUC生成的作用，且免疫抑制風(fēng)險較低。但此類藥物的萃取技術(shù)完善仍是其臨床普及的關(guān)鍵。

3 黏液稀釋劑

高滲鹽溶液可通過滲透作用增加氣道內(nèi)水分而稀釋黏液，達到促排的目的。在一項持續(xù)8周的慢阻肺患者肺康復(fù)訓(xùn)練中，使用3%高滲鹽水組較普通鹽水組取得了更好的癥狀改善及運動能力提升[21]。此外，俞創(chuàng)木酚、碘化甘油等刺激性祛痰藥可直接或間接刺激氣道液體分泌從而稀釋黏液。但上述藥物均有一定程度的刺激支氣管痙攣、咳嗽等副作用。

4 靶向藥物

磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制劑可抑制多種炎癥細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸生成，從而恢復(fù)纖毛細(xì)胞擺動的能力，在多種呼吸道疾病(如慢阻肺和哮喘)中發(fā)揮抗炎和促排黏液的作用。口服后產(chǎn)生系統(tǒng)作用的劑型羅氟司特已被批準(zhǔn)用于患有重度慢阻肺的患者，并被發(fā)現(xiàn)可干擾中性粒細(xì)胞募集于氣道內(nèi)的過程[22],且可通過恢復(fù)胞內(nèi)激素受體表達以提高糖皮質(zhì)激素在慢阻肺中的有效性[23]。而在患有慢阻肺和慢性支氣管炎的三聯(lián)療法中，吸入型PDE-4抑制劑CHF6001可顯著調(diào)節(jié)肺部而非血液中的關(guān)鍵炎癥靶點(如抑制NF-κB活化)[24]，同時將不必要的全身性副作用降至最低。

脫氧核糖核酸酶(Dnase)作為可有效將NETs中的DNA鏈切斷的酶類藥物，目前已在國外被用于治療近60%的囊性纖維化患者，用以降低患者氣道黏液濃稠度并減緩肺損傷程度。由于慢阻肺患者氣道內(nèi)也被發(fā)現(xiàn)存在著過多的NETs，因此Dnase在慢阻肺中的治療作用也受到了關(guān)注。目前Zou等人[6]已證實Dnase干預(yù)后的慢阻肺動物模型肺內(nèi)MUC基因表達減少，且杯狀細(xì)胞化生受抑制，但仍需大型臨床實驗證實其安全性及有效性。

三、非藥理療法

1 氣道廓清技術(shù)

氣道廓清技術(shù)(Airway Clearance Therapy,ACT)指運用外部力量操控呼吸氣流速度、胸廓及肺容積改變，使得氣道內(nèi)的黏液直接脫離氣道壁，移向口腔從而祛除。據(jù)一項澳洲的ACT使用調(diào)查報告顯示，60%以上的急性加重期慢阻肺患者均會接受5～20分鐘的ACT治療[25]。目前常見的氣道廓清技術(shù)包括：主動循環(huán)呼吸技術(shù)、高頻胸壁震蕩、振動正壓呼氣、呼氣流速加速、手法/體位排痰等，其中大部分項目需要在呼吸治療師指導(dǎo)下使用特殊儀器進行。

非機械裝置的技術(shù)如主動呼吸循環(huán)技術(shù)，患者需在呼吸治療師指導(dǎo)下進行交替的呼吸、胸廓控制改變，以松解與氣道黏附緊密的黏液。一項納入390名慢阻肺患者的系統(tǒng)回顧，顯示自主呼吸循環(huán)技術(shù)與常規(guī)護理比較可明顯改善患者肺功能及血氣分析指標(biāo)[26]。配有機械裝置的技術(shù)如呼氣流速加速，要求患者治療時配戴專業(yè)的呼氣加速裝置并監(jiān)測肺功能，利用局部的負(fù)壓，可有效改善重度慢阻肺患者咳嗽呼氣峰值流量，最大吸氣壓力等[27]?？傮w而言，影響ACT選擇的最常見因素為患者的理解力與熟練度，呼吸困難程度及獲得資源/設(shè)備的機會。

2 纖支鏡肺泡灌洗技術(shù)

此外，纖支鏡肺泡灌洗技術(shù)因其可視化優(yōu)點，能精準(zhǔn)地在氣道內(nèi)局部反復(fù)抽吸、灌洗以清除氣道黏液、稀釋炎癥因子，并獲得較普通痰培養(yǎng)更少污染的黏液標(biāo)本，故而在呼吸道疾病中廣泛運用。但該技術(shù)受限于儀器本身管徑，遠端小氣道的黏液無法有效清除，若單純增加灌洗次數(shù)可能導(dǎo)致感染、出血等風(fēng)險增加。有實驗證實氣道廓清技術(shù)聯(lián)合纖支鏡肺泡灌洗技術(shù)可有效改善重癥肺部感染者癥狀及縮短ICU入住時間[28]，可能為慢阻肺合并肺部感染的患者提供新的治療思路。

3 體外膈肌起搏技術(shù)

近年來，隨著肺康復(fù)技術(shù)不斷成熟，其在改善慢阻肺患者呼吸困難癥狀、生活質(zhì)量評分方面的作用得到肯定。屬于肺康復(fù)治療方法的體外膈肌起搏技術(shù)，可通過低頻電流刺激患者膈神經(jīng)，引起膈肌規(guī)律地收縮及舒張，改善膈肌局部血液循環(huán)，提升長期缺氧及肺氣腫壓迫條件下的膈肌運動能力，進而增加患者通氣量并緩解呼吸肌疲勞。目前在短期改善患者的排痰能力、呼吸困難程度及優(yōu)化生活質(zhì)量方面均有報道[29]。但膈肌基線水平較低的患者可能需要更多的時間才能達到理想療效。

總結(jié)及展望

慢阻肺以其反復(fù)的癥狀、逐漸加重的氣流受限及聯(lián)合藥物治療的高昂費用，給無數(shù)患者及其家庭帶來了嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。然而，慢阻肺患病人群的呼吸道癥狀往往起病緩慢，有人發(fā)病卻不自知，或確診后仍舊維持吸煙、燃燒生物燃料的舊習(xí)，這些對待疾病的不重視和未足夠的重視，均是導(dǎo)致慢阻肺發(fā)病率與死亡率久居高位的原因。如何更好地宣傳慢阻肺防治及科學(xué)戒煙，獲得更多高危人群的關(guān)注，并積極研發(fā)新的氣道黏液抑制藥物、專業(yè)氣道管理技術(shù)等，是今后改善慢阻肺群體癥狀及預(yù)后應(yīng)積極努力的方向。