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    兒童原發(fā)性膜性腎病研究進展

    2021-12-23 10:30:25綜述高春林夏正坤審校
    臨床兒科雜志 2021年7期
    關鍵詞:劑量兒童

    王 忍 綜述 高春林 夏正坤 審校

    1.南京醫(yī)科大學金陵臨床醫(yī)學院(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)兒科;2.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院兒科(江蘇南京 210002)

    膜性腎病(membranous nephropathy,MN)是一種免疫復合物介導的腎小球疾病,病理特征在光鏡下表現為腎小球基底膜彌漫性增厚伴或不伴釘突形成,免疫熒光表現為顆粒狀IgG和補體沿腎小球毛細血管襻分布,電鏡下表現為上皮下電子致密物沉積。70%的成人MN 患者的血清存在特異性自身抗體,稱為 原發(fā)性膜性腎?。╬rimary membranous nephropathy,PMN)[1]。PMN 是一種腎臟特異性自身免疫性疾病,血循環(huán)抗體靶向結合腎小球足細胞抗原,導致基底膜上皮下免疫復合物沉積,進而激活補體系統導致腎小球濾過屏障受損和蛋白尿產生。其余約30%的MN繼發(fā)于自身免疫系統疾病、惡性腫瘤、感染或藥物,稱為繼發(fā)性膜性腎?。╯econdary membranous nephropathy,SMN)。PMN與SMN的鑒別相對困難,腎小球M型磷脂酶A2受體(phospholipase A2 receptor,PLA2R)染色陰性、IgG亞型以IgG1~3為主、電子致密物沉積在系膜區(qū)或內皮下,提示為SMN。成人PMN 由于病程較長和預后較差,治療相對棘手。若未經治療,1/3的成人PMN 患者可自發(fā)性緩解,40%的患者最終進展至終末期腎?。╡nd-stage renal disease,ESRD)[2]。

    兒童MN較罕見,僅占同期腎活檢的2%~9%,且以SMN為主,可繼發(fā)于系統性紅斑狼瘡、乙型或丙型肝炎病毒感染、繼發(fā)性和先天性梅毒、瘧疾或EB 病毒感染[3]。臨床通常表現為腎病綜合征或無癥狀蛋白尿,伴鏡下血尿、氮質血癥或輕度高血壓。一般來說,兒童PMN 非腎病水平蛋白尿(24 小時尿蛋白定量<50 mg/kg)和腎功能正常者,治療以血管緊張素酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin enzyme inhibitors/angiotensin receptor blocker,ACEI/ARB)為主;腎病綜合征或伴腎病水平蛋白尿者,治療以激素和/或免疫抑制劑為主。兒童PMN預后較成人佳,多數研究發(fā)現20%~29%的患兒在最后隨訪過程中出現腎功能下降[4]。近年來,兒童PMN發(fā)病率的升高引起關注。本文綜述近年PMN 的發(fā)病機制、診斷及治療,以期為臨床提供幫助。

    1 發(fā)病機制

    大鼠Heymann 腎炎模型證實,補體激活導致亞溶解型膜攻擊復合物(C 5 b-9)攻擊足細胞是足細胞抗體誘導細胞損傷和蛋白尿的主要原因[5]。2002 年首次證實人類PMN 有著類似的機制[1]。70%的MN患者血清中可檢測到PLA2R抗體(phospholipase A2 receptor-antibody,PLA2R-Ab)[1],隨后發(fā)現2%~5%血清PLA 2 R-Ab 陰性PMN 患者的血清抗1-型血小板反應蛋白7A域抗體(anti-thrombospondin type-1 domain-containing 7A antibodies,THSD7A-Ab)陽 性[6]。約10%的PMN患者2種抗體均為陰性,預示可能存在更多的自身抗體,而2種抗體共存者罕見[7]。

    PMN 患者血清主要循環(huán)抗體(PLA 2 R-Ab 和THSD 7 A-Ab)可與腎小球足細胞靶抗原結合導致基底膜上皮側原位免疫復合物(IgG 和C 3)沉積。動物和人體研究均證實,免疫復合物可激活補體導致足細胞損傷[1,4]。目前認為,PMN的主要IgG亞型,IgG4通過凝集素途徑激活補體系統,但并未完全排除經典途徑和旁路途徑。補體系統的激活觸發(fā)補體級聯酶促反應,導致C5b-9形成。C5b-9可使裂孔膜蛋白分布異常,nephrin 脫離肌動蛋白細胞骨架和足細胞脫離基底膜進入包曼氏囊,也可使細胞凋亡和細胞骨架損傷導致足細胞脫離基底膜,因而蛋白濾過屏障的滲透性升高[1]。補體激活和C5b-9降低nephrin的表達,減少 F-肌動蛋白結合的nephrin,從而進一步破壞裂孔膈膜的完整性[1]。這一系列的事件破壞了基底膜和足突細胞形成的腎小球濾過屏障,導致蛋白尿的發(fā)生。

    2 診斷

    PMN的診斷主要依靠臨床特征和腎臟病理改變。腎活檢是診斷PMN 的“金標準”,但其局限性在于可導致腹膜后大出血,不能頻繁重復進行以及有腎穿刺禁忌證患者不可行。因此,尋求一種容易獲得,可替代腎活檢的標記物尤為重要。研究顯示,血清PLA2RAb 和THSD 7 A-Ab 是PMN 的特異性自身抗體,其相應的靶抗原PLA 2 R 和THSD 7 A 分別存在于70%和1%~5%的PMN患者體內。PLA2R-Ab診斷PMN的特異性較高(100%),血清PLA2R-Ab陽性且24小時尿蛋白定量<50 mg/(kg·d)的MN患者可不需行腎穿刺[7]。THSD7A-Ab診斷MN的特異性尚不明確。

    近年來,以激光顯微切割和質譜分析技術發(fā)現了幾種新型的MN 相關抗原。其中,NELL-1(Neural epidermal growth factor like-1 protein)[8]和semaphorin 3 B[9]被報道是PMN 的新型靶抗原,且semaphorin 3B更常見于兒童PMN患者。EXT1(exostosin 1)和EXT2(exostosin 2)在PLA2R與THSD7A均陰性的成人自身免疫性疾?。òɡ钳彛┲邪l(fā)現,并被認為可能是SMN的靶抗原,可用于預測不典型MN患者狼瘡的發(fā)生[10]。

    3 治療

    除了保護腎功能和緩解蛋白尿,治療目標還應包括改善患者生活質量及預防心血管和血栓栓塞事件、感染和死亡。

    癥狀輕微且腎功能正常的患者,在最大限度地控制蛋白尿、高血壓和高脂血癥的同時可暫緩免疫抑制治療[7]。2019 年腎小球疾病管理與治療爭議熱點與共識指出,免疫抑制劑應該在估計腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)下降,特別是出現嚴重的危及生命的腎病綜合征時開始使用[7]。所有患者在使用免疫抑制治療前,應進行感染和相應年齡的惡性腫瘤篩查。兒童PMN的預后較成人佳,激素和免疫抑制劑應在出現大量蛋白尿、低蛋白血癥、隨訪中尿蛋白增加50%以上、隨訪6~12個月后血肌酐升高30%以上、血栓或其他嚴重事件時使用。

    3.1 傳統治療

    3.1.1 烷化劑 是預防ESRD或死亡最有效的藥物??紤]到藥物的不良反應,烷化劑應僅限于病情進展快速的患者。苯丁酸氮芥由于其嚴重的不良反應,在臨床上已停用。兒童環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)治療方案有2種[11],第1種劑量為500~750 mg/(kg.次),置于100 mL 0.9%NaCl溶液中靜滴,每月1次,連續(xù)使用8~9次,或連用6次,后每隔3個月1次;第2種劑量為8~12 mg/(kg·d),置于100 mL 0.9%NaCl溶液中靜滴,連用2 天,2 周重復1 次;用藥前需使用質子泵抑制劑和昂丹司瓊護胃止吐,上述2種方法均達到累積劑量時停藥,累積劑量不超過200 mg/kg,用藥時應充分水化,使用1/4~1/5的張力液30~50 ml/kg,保證足夠的尿量,預防出血性膀胱炎。

    3.1.2 鈣調神經磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitors,CNI)CNI 治療MN 的緩解率與CTX 相似,但復發(fā)率較高,持續(xù)每日使用可維持緩解。然而,長期治療的有效性尚不清楚。CNI包括環(huán)孢素(ciclosporin,CsA)和他克莫司(tacrolimus,TAC),通過阻斷T 細胞產生白細胞介素-2(IL-2)而發(fā)揮免疫抑制作用。一項mate 分析顯示,在亞洲人群中CsA 較CTX 更有效,不良反應輕微,但是在短期治療中復發(fā)率較高[12]。2019 年國內一項回顧性分析指出TAC+糖皮質激素(glucocorticoids,GCs)較TAC組治療特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)的有效性更高[13]。一項兒童IMN治療回顧性研究指出,GCs聯合CsA 治療的有效率優(yōu)于GCs 聯合其他免疫抑制 劑[14]。兒童CsA誘導緩解階段初始劑量為4~6 mg/(kg·d),12小時1次,因其血藥濃度受高脂飲食及血膽固醇的影響,故應在飯前1小時或飯后2小時服用,必要時使用他汀類藥物降低血膽固醇。用藥1~2周后血藥濃度應維持在100~200 μg/L,使用3個月后尿蛋白減少<50%即認為CsA 耐藥。誘導緩解階段為6 個月,尿蛋白緩解后每3~6個月劑量減少25%,至1 mg/(kg·d)維持,總療程2年[11]。CsA可引起多毛癥、齒齦增生等不良反應,且近年來發(fā)現CsA 腎毒性逐年增加,故不推薦為首選藥。TAC的作用約為CsA的10~100倍,臨床應用較多。TAC 在使用前需檢測他克莫司基因型。兒童TAC誘導緩解階段的劑量為0.05~0.15 mg/(kg·d),使用方法與CsA一致。使用1周后的血藥濃度應維持在5~10 ng/mL,使用3個月后尿蛋白減少<50%即認為TAC 耐藥,誘導階段為6 個月,尿蛋白緩解后每3~6個月劑量減少25%,總療程24個月[11]。用藥期間需檢測腎小球和小管功能。CTX 與TAC 治療IMN 的療效一直存在爭議,2 篇回顧性分析指出TAC 的短期有效性及安全性均較CTX 高[15,17],且復發(fā)率與CTX無顯著差異。另一項mate分析也指出與CTX治療6個月相比,TAC治療IMN患者可獲得較高的總緩解率和較低的蛋白尿水平[17]。而2019年,一項多中心研究比較CTX 和TAC 治療PMN 的長期療效,發(fā)現CTX 可更好地保護腎功能,提高治療反應率,減少復發(fā)[18]。

    3.1.3 霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil,MMF)是肌苷-單磷酸脫氫酶的抑制劑,在鳥苷核苷酸的合成中起著重要作用。由于缺乏腎毒性在臨床上廣泛使用。隨機臨床對照研究發(fā)現,TAC 聯合MMF 治療并不改變IMN 患者的復發(fā)率[19]。兒童MMF 劑量為20~30 mg/(kg·d),12小時1次,維持谷濃度在2.5~ 4.0 mg/L,4~6 個月(誘導期)后開始減量,建議每3~6個月減少10 mg/(kg·d)維持治療,總療程為24個月。3.1.4 促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)ACTH治療PMN的有效性同樣得到了證實。在近期一項研究中,11例PMN患者行ACTH治療,所有患者之前均使用免疫抑制劑治療且無效,結果6例尿蛋白減少>50%,提示免疫抑制劑治療無反應的PMN 患者,可考慮ACTH 治療[20]。ACTH 適用于2 歲以上的兒童,劑量為40~80U,每24~72小時一次,肌內注射,長期治療需逐漸減量和延長給藥時間間隔,以免發(fā)生腎上腺皮質功能不全。

    3.2 生物制劑

    3.2.1 利妥昔單抗(rituximab,RTX)是一種嵌合單克隆抗體,特異性的與前B 細胞和成熟B 細胞 表面的CD 20 受體結合導致B 細胞的耗竭,減少致病性抗體的產生,改善PMN 患者的預后,同時,避免激素和免疫抑制劑的不良反應。RTX 治療PMN患者的有效性已得到多項研究的證實,總緩解率在40%~60%[21],在安全性方面,由于RTX遠期藥物不良反應的發(fā)生率較其他免疫抑制劑低,故多篇文獻推薦RTX 替代激素和CTX 成為PMN 患者的一線治療藥物[21-22]。然而,部分文獻指出RTX治療的無反應率約為25%~35%[22-23],部分緩解率較CTX低[23]。在誘導IMN 和高PLA 2 R-Ab 滴度PMN 患者時,當RTX 累積劑量達到2 g 時,其效果不如CTX[24]。RTX 治療兒童PMN 患者的有效性和安全性同樣得到了證實。一項研究對2例兒童PMN患者使用RTX治療,2例患兒初始對激素治療均無反應,并伴有腎病水平的蛋白尿和高PLA 2 R-Ab 滴度,在使用兩劑RTX 后均獲得緩 解[25]。兒童利妥昔單抗劑量為375 mg/(m2·次)。用藥前半小時需肌注0.5~1.0 mg/kg的異丙嗪,用藥前5~10分鐘需靜推0.1~0.3 mg/kg的地塞米松,每周1次,連續(xù)使用4次。

    3.2.2 貝利尤單抗 是一種人IgG1-k單克隆抗體B淋巴細胞刺激因子抑制劑,是PMN治療的新型藥物。研究報道,14 例伴大量蛋白尿的PMN 患者使用貝利尤單抗單一療法,可以降低PLA2R-Ab滴度和隨后的蛋白尿水平[26]。兒童PMN尚缺乏貝利尤單抗的研究。兒童貝利尤單抗劑量為10mg/kg,前3次每2周使用一次,后4次每月一次,用藥6個月后無好轉應中斷治療。

    綜上,PMN是兒童期罕見的一種腎小球疾病,預后較成人佳。在過去的10年中,PMN的發(fā)生機制取得了重大進展,為治療帶來了新的前景。綜合評估患者的血清自身抗體滴度和蛋白尿,以及腎病綜合征患者的血清白蛋白水平,可指導PMN 的診斷和個體化的治療方案。傳統的、非特異性的免疫抑制劑方案將被特異性的、更安全的藥物替代。但目前有關兒童PMN治療的研究較少,樣本量小且隨訪時間短,故亟待長期大樣本量的研究。

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