冠心病痰瘀互結(jié)證的研究進展探析＊

洪 靜，陳 聰，許朝霞，郭 睿，王憶勤

（上海中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院 上海201203）

隨著生活水平的不斷提高，冠心?。–oronary Heart Disease，CHD）發(fā)病率在逐年上升，嚴重影響人類生活質(zhì)量?，F(xiàn)代醫(yī)學認為冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化性病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死，從而導(dǎo)致冠心病，屬中醫(yī)學“胸痹”、“心痛”、“真心痛”等范疇。有研究者[1,2]發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化、血脂升高歸結(jié)為中醫(yī)學致病因素中“痰”的表現(xiàn)，心肌缺血、血液流變學改變則為“瘀”的表現(xiàn)。從病機而言，痰瘀互結(jié)，痹阻胸陽，阻滯心脈，引發(fā)冠心病。作為冠心病的重要病機，痰瘀互結(jié)貫穿發(fā)病過程始終，在中醫(yī)臨床診療中具有重要意義。因此，筆者查閱近十年相關(guān)文獻，淺析冠心病痰瘀互結(jié)證的研究進展，為冠心病中醫(yī)臨床診療提供更多的理論依據(jù)和思路方法。

1 冠心病痰瘀互結(jié)證動物模型研究

1.1 冠心病痰瘀互結(jié)證動物模型的建立機制和方法

隨著現(xiàn)代醫(yī)學的不斷發(fā)展和進步，在中醫(yī)學整體觀念、辨證論治思想指導(dǎo)下，中醫(yī)證候動物模型研究是在動物上模擬人類疾病的某些特征，復(fù)制出與人體疾病癥狀、病理改變相同，或相似的動物模型運用于研究中，探索人體疾病發(fā)生、發(fā)展規(guī)律和評價藥物療效等。高杉等[3]探討冠心病痰瘀互結(jié)證動物模型的建立及機制，提出目前建立該模型常用方法主要有兩類：病證結(jié)合與中西醫(yī)結(jié)合模型；轉(zhuǎn)基因動物模型。另有學者等[4]研究痰瘀互結(jié)型冠心病動物模型建立方法，闡釋短時間疾病動物模型的建立，與人類長時間累積所形成的疾病中醫(yī)證候仍存在著較大差別，提示研究者在動物模型研究中，要深入挖掘冠心病痰瘀互結(jié)證的病因、病機以及臨床表現(xiàn)等，才能建立接近中醫(yī)病癥結(jié)合的動物模型運用于研究。

1.2 冠心病痰瘀互結(jié)證動物模型的應(yīng)用和評價

在動物模型研究機制和建立方法基礎(chǔ)上，有專家[5,6]進行冠心病痰瘀互結(jié)證小鼠模型的初步探索，通過實驗研究發(fā)現(xiàn)ApoE 基因敲除小鼠通過高脂飼料喂養(yǎng)結(jié)合異丙腎上腺素誘導(dǎo)，可以建立冠心病痰瘀互結(jié)證小鼠模型，該模型具有較好穩(wěn)定性，可操作性以及可重復(fù)性的特點。此外，通過微透析技術(shù)進行痰瘀互結(jié)型冠心病大鼠的證治藥動學研究探索，研究表明該模式可為類似證治藥動學研究提供參考價值。楊凱倫等[7]通過系統(tǒng)檢索，搜集冠心病痰瘀互結(jié)證動物模型相關(guān)文獻，探討模型成功建立與否的客觀、特異性評價標準，對于制定科學的模型評價標準提供思路和方法?；趧游锬Ｐ停芯空呖梢赃M行藥效評價的研究，為冠心病痰瘀互結(jié)證的中醫(yī)藥防治研究提供理論基礎(chǔ)和數(shù)據(jù)支持。陳中[8]通過建立高脂血癥大鼠心肌缺血再灌注損傷模型，基于miR-223/PPRs 途徑，探索活血化痰方對冠心病痰瘀互結(jié)證大鼠炎癥保護機制研究，發(fā)現(xiàn)該方對于心臟、炎癥有保護作用。此外，李茂微[9]發(fā)現(xiàn)丹蔞片對冠心病痰瘀互結(jié)證大鼠的心肌具有保護作用，其機制可能與降低大鼠血液黏度，改善血脂代謝紊亂，抑制心肌細胞凋亡存在一定關(guān)聯(lián)性。

2 冠心病痰瘀互結(jié)證客觀化研究

痰瘀互結(jié)是冠心病的主要病機，因此，冠心病痰瘀互結(jié)證的分子生物學特征、臨床生化指標、量表、脈診、診斷標準相關(guān)客觀化研究，為揭示冠心病發(fā)病機制、發(fā)生發(fā)展，加強中醫(yī)藥防治冠心病具有較重要的臨床指導(dǎo)意義。

2.1 冠心病痰瘀互結(jié)證的分子生物學特征研究

王生萬[10]探究冠心病痰瘀互結(jié)形成的可能相關(guān)分子生物學機制，初步認定復(fù)合性斑塊為痰瘀互結(jié)之“結(jié)”的病理實體，其形成可能由于局部微環(huán)境形成的多分子網(wǎng)絡(luò)失衡。許偉明[11]基于有效中藥，研究結(jié)果初步提示炎癥反應(yīng)可能在冠心病痰瘀互結(jié)證發(fā)生、發(fā)展過程中起到了重要作用，這可能是冠心病痰瘀互結(jié)證重要網(wǎng)絡(luò)生物學基礎(chǔ)之一。劉燕君等[12]分析冠心病痰瘀互結(jié)分子生物學機理研究現(xiàn)狀，提出通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)學的方法，開展全面、系統(tǒng)和深入的研究，可能成為全面了解冠心病痰瘀互結(jié)證基礎(chǔ)生物學的一種新途徑，值得研究者深入探討和挖掘。

隨著分子生物學技術(shù)的不斷革新，有學者借助于基因組學、蛋白質(zhì)組學、鞘脂組學進行了冠心病痰瘀互結(jié)證的相關(guān)性研究，體現(xiàn)分子生物學和中醫(yī)臨床證候研究的統(tǒng)一性。

在基因組學方面，莫鴻輝[13]研究黏附分子-1 血清水平及基因多態(tài)性與冠心病痰瘀證候關(guān)系，通過研究發(fā)現(xiàn)ICAM-1 可能是冠心病獨立預(yù)測因子之一，其血清水平升高與+，-痰瘀互結(jié)證有著緊密聯(lián)系；而且，ICAM-1K469E 基因多態(tài)性與廣東地區(qū)漢族人冠心病危險性有關(guān)聯(lián)，其中，E等位基因可能是冠心病的一個遺傳危險因素。

在蛋白質(zhì)組學方面，有一些學者通過冠心病痰瘀互結(jié)證動物模型的血清蛋白質(zhì)組學研究，加強研究冠心病的本質(zhì)，為中醫(yī)臨床準確辨證和精準治療提供一定的科學依據(jù)。劉建勛等[14]通過中國小型豬，初步發(fā)現(xiàn)血清蛋白表達譜有所改變，發(fā)現(xiàn)的差異蛋白可能與冠心病痰瘀互結(jié)證形成、發(fā)生和發(fā)展有一定相關(guān)性，但仍有待進一步驗證。苗蘭[15]經(jīng)過比較正常健康小型豬與冠心病血瘀證模型的相關(guān)血清蛋白質(zhì)組學，提出冠心病痰瘀互結(jié)證血清、冠狀動脈和心肌組織的蛋白表達譜均有顯著性差異，差異表達蛋白質(zhì)可能參與了炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝、血管重構(gòu)等病理過程。

作為組學領(lǐng)域中的研究前沿和熱點，在鞘脂組學方面，朱黎霞等[16]闡明鞘脂可能是構(gòu)成痰瘀互結(jié)證的生物學物質(zhì)基礎(chǔ)之一，而鞘脂代謝特征可能是有別于其他證型的內(nèi)在基礎(chǔ)。與此同時，鞘脂組學可能成為冠心病痰瘀互結(jié)證本質(zhì)研究的有效突破口，為挖掘其本質(zhì)提供借鑒意義。

2.2 冠心病痰瘀互結(jié)證的臨床生化指標研究

有諸多學者對于冠心病痰瘀互結(jié)證的臨床生化指標進行相關(guān)研究，探討冠心病痰瘀互結(jié)證與多種因素、多個客觀指標的相關(guān)性，以及痰瘀互結(jié)型冠心病合并頸動脈粥樣硬化（CAS）、冠心?。ǚ€(wěn)定型心絞痛）等疾病的客觀實質(zhì)，為臨床研究和決策提供線索和客觀依據(jù)。

楊海霞[17]分析冠心病痰瘀證多種相關(guān)危險因素，體重指數(shù)、高血壓及血脂異常關(guān)系密切，而且癥候計分較高，冠脈病變以多支病變?yōu)橹?，冠脈病變程度較重；血脂四項中，TC、LDL 水平的升高；炎癥因子中，CRP、TNF-α、IL-6、SCD40L、ICAM-1 水平與冠心病痰瘀證發(fā)病關(guān)系密切。靳宏光等[18]基于臨床數(shù)據(jù)，探討冠心病痰瘀證與多個客觀指標的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)TC、TG、LDL-C、FINS、hs-CRP、MMP-9 水平與冠心病痰瘀證有緊密聯(lián)系，為冠心病痰瘀辨證分型，進行進一步臨床研究提供客觀依據(jù)。

關(guān)于痰瘀互結(jié)型冠心病合并頸動脈粥樣硬化（CAS），陶麗宇等[19]基于血管功能及結(jié)構(gòu)檢測探討病變特征，研究結(jié)果顯示血管功能及結(jié)構(gòu)，較非痰瘀互結(jié)型更差，以下指標：頸動脈內(nèi)中膜厚度（IMT）、脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）可作為痰瘀互結(jié)型中醫(yī)臨床辨證參考依據(jù)。

對于痰瘀互結(jié)型冠心病(穩(wěn)定型心絞痛)，亦有研究者進行相關(guān)研究。楊茗茜[20]運用理化檢查指標進行現(xiàn)代研究，提出頸動脈彩超、心電圖、心臟彩超、射血分數(shù)與冠心病心絞痛存在相關(guān)性，而且，空腹血糖與痰瘀互結(jié)型冠心病患者關(guān)系更為密切?？椎抡裑21]進行冠心病穩(wěn)定型心絞痛痰瘀互結(jié)證與血脂等指標相關(guān)性比較研究，得出以下結(jié)論：高密度脂蛋白、血尿酸與其關(guān)系密切。與此同時，本研究建立2 個將西醫(yī)臨床檢測指標、中醫(yī)量表相結(jié)合的判別模型，其中痰瘀互結(jié)-非痰瘀互結(jié)非氣虛血瘀組的判別式均有較高的準確度、敏感度和特異度，可以用于診斷冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)證候。

2.3 冠心病痰瘀互結(jié)證的量表相關(guān)性研究

關(guān)于量表條目篩選方法學，杜蕊等[22]研究冠心病穩(wěn)定型心絞痛痰瘀互結(jié)證自評量表，并取得了一些研究進展。綜合運用德爾菲專家問卷咨詢法、臨床調(diào)查法、深度訪談法等，在量表條目篩選時，充分考慮專家、臨床醫(yī)師、患者意愿，且結(jié)合定性與定量，有助于提高所建立量表條目實用性、科學性、敏感性和代表性。

近年來，有研究者對于冠心病穩(wěn)定型心絞痛痰瘀互結(jié)證進行了相關(guān)療效評價證候計分表、辨證量表和自評量表的研制與初步考評。王鴻琳[23]探索編制適用于中醫(yī)臨床醫(yī)生對療效評價的證候計分表，經(jīng)過初步考評，該表具有合格的信度、效度，可作為中醫(yī)臨床醫(yī)生療效評價時一種測量手段。另有學者[24,25]初步研制辨證量表、自評量表，結(jié)果顯示量表均具有較好的可行性、信度、效度以及反應(yīng)度，并初步臨床驗證量表均有著較高的診斷準確性，為中醫(yī)臨床醫(yī)生辨證、患者自評和療效評價提供一種操作簡便的量化工具。

2.4 冠心病痰瘀互結(jié)證的脈診相關(guān)性研究

痰濁和瘀血是冠心病發(fā)病過程中重要繼發(fā)性致病因素，影響脈管通利、氣血盈虧情況，造成脈象“位、數(shù)、形、勢”等變化。江麗杰等[26]解析冠心病痰瘀互結(jié)證脈象既往研究和專家共識，歸納基本脈象為以下幾種：弦脈、滑脈、澀脈，兼脈是以弦滑脈、弦澀脈居多。關(guān)于冠心病痰瘀互結(jié)證基本脈象的研究，為中醫(yī)臨床診斷、治療以及判斷預(yù)后具有重要的辨識意義。

2.5 冠心病痰瘀互結(jié)證的診斷標準相關(guān)性研究

胡鏡清等[27]在前期文獻整理分析及專家咨詢前提下，進行冠心病痰濕證宏觀指標篩選，通過層次分析法進行權(quán)重比較，并由核心工作組多輪專家討論，最終制定診斷標準。在陳可冀院士團隊制定的冠心病血瘀證辨證標準基礎(chǔ)上，探討建立冠心病痰瘀互結(jié)證宏觀診斷標準，并取得了一些研究進展。袁東超等[28]探討心腦合病痰瘀互結(jié)證的診斷。通過篩選338 項癥狀，共有12 項進入logistic 回歸，按OR 值排序，由此建立logistic 判別函數(shù)Y，當Y≥0 時，即可診斷為痰瘀互結(jié)證。經(jīng)過檢驗，此函數(shù)具有較好的判別準確性及真實性，所涵蓋的癥狀信息與臨床有較高的吻合度，為診斷臨床心腦合病痰瘀互結(jié)證提供參考依據(jù)。

3 冠心病痰瘀互結(jié)證臨床治療研究

冠心病是嚴重影響人類健康的常見病，近年來，專家學者在冠心病痰瘀互結(jié)證臨床治療方面積累了一些用藥經(jīng)驗和規(guī)律，值得中醫(yī)臨床應(yīng)用和推廣。

冠心病具有本虛標實的病機特點，治療原則以標本兼顧，寓補于通，痰瘀并治為主。因此，痰瘀同治法成為治療冠心病痰瘀互結(jié)證的有效方法[29]，臨床研究表明該法在冠心病心絞痛中的臨床應(yīng)用日趨廣泛。宋婷婷等[30]總結(jié)導(dǎo)師臨證經(jīng)驗，通過臨床實踐證明痰瘀互結(jié)是冠心病的主要病因病機，遵循痰瘀同治原則，運用祛痰化瘀方法，在治療中取得良好的療效。

蘇雪芬等[31]通過文獻研究冠心病痰瘀互結(jié)證臨床用藥規(guī)律，提出痰瘀同治是辨證論治大法之一。在治療中，常用中藥使用頻次由高到低排列依次為：法半夏、丹參、瓜蔞、川芎、薤白、甘草、茯苓、紅花、陳皮、赤芍和當歸；使用頻次較多的藥物類別依次為：活血化瘀藥、化痰藥、理氣藥、補虛藥。另有研究者吳媛等[32]為更好地指導(dǎo)中醫(yī)臨床治療，進行中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛痰瘀互結(jié)證用藥規(guī)律研究，得出了如上類似結(jié)論，具體如下：單味中藥用藥頻次最多的為半夏，其次為瓜蔞、薤白、川芎、茯苓、三七、陳皮；用藥味數(shù)較多的分別是活血藥、補虛藥、理氣藥和化痰藥。

4 總結(jié)及展望

綜上所述，冠心病的發(fā)病與痰瘀密切相關(guān)，痰瘀互結(jié)為冠心病的常見中醫(yī)證候，是冠心病發(fā)病的重要致病因素。因此，研究和探討冠心病痰瘀互結(jié)證研究進展，具有重要的臨床意義。本文從冠心病痰瘀互結(jié)證動物模型的建立機制和方法、應(yīng)用和評價；分子生物學特征、臨床生化指標、量表、脈診、診斷標準相關(guān)客觀化研究；臨床治療研究等方面，概述近10年研究成果，為中醫(yī)臨床診治提供客觀化依據(jù)和指標。相信痰瘀同治冠心病有著廣闊的應(yīng)用前景，成為提高臨床療效的新途徑。