帕金森病患者視網(wǎng)膜厚度及微血管改變的研究進展

段超超，彭博，王春芳

帕金森病(PD)是一種常見于中老年人的疾病，除神經(jīng)退行性變外，血管退行性變可能是PD發(fā)生和進展的另一個關鍵因素[1]。研究表明，PD發(fā)病率隨年齡的增長而增加[2]，我國65歲以上人群患病率約為1.7%[3]。本病起病隱匿、進展緩慢，缺乏特征性的早期臨床表現(xiàn)，PD確診時常已嚴重危害患者的身體健康。視網(wǎng)膜被認為是大腦的延伸，可以反映多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病情況。有學者[4]發(fā)現(xiàn)，PD患者在臨床前驅(qū)期便存在視網(wǎng)膜改變。但是目前國內(nèi)外研究多集中在PD患者視網(wǎng)膜厚度的改變，而關于視網(wǎng)膜血管改變的報道極少。本文從PD患者視網(wǎng)膜微血管及厚度變化方面進行綜述，分析視網(wǎng)膜微血管及厚度在PD早期診斷及嚴重程度監(jiān)測中的重要作用。

1 視網(wǎng)膜成像技術

光學相干斷層掃描(OCT)是一種可以對視網(wǎng)膜厚度進行定量分析的活體成像技術。它能夠發(fā)現(xiàn)眼底組織的微小病變，有可能替代一些傳統(tǒng)組織病理學檢查[5]。有學者[6]通過OCT發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜在視神經(jīng)脊髓炎、多發(fā)性硬化等患者中變薄。OCT血管成像技術(OCTA)是基于OCT的一項視網(wǎng)膜血管成像技術，能夠?qū)σ暰W(wǎng)膜的淺毛細血管叢和深毛細血管叢進行自動檢測和分離，觀察各層血管形態(tài)及結(jié)構、量化一定范圍內(nèi)的血流密度及面積。該技術還可以使用多種血管指標，如灌注密度、血管密度和中心凹無血管區(qū)(FAZ)[7-8]直接量化視網(wǎng)膜和脈絡膜的血管形態(tài)，現(xiàn)已被應用在眼底病和其他系統(tǒng)疾病診療中，如青光眼、慢性腎病[9-10]等。

2 PD患者視網(wǎng)膜微血管的變化

2.1 PD患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜微血管的變化 有學者[11]通過研究PD血管形態(tài)學的變化發(fā)現(xiàn)，患者大腦多個區(qū)域弦血管增加，毛細血管縮短和減少。大腦血管成分很難直接被檢測到[12]，而視網(wǎng)膜是中樞循環(huán)系統(tǒng)中唯一可以直接無創(chuàng)顯示的部位，這為研究PD的血管機制提供了有利條件。Robbins等[13]以黃斑中心凹為圓心，以1 mm、3 mm、6 mm為直徑，將黃斑區(qū)分為中央、內(nèi)環(huán)、外環(huán)及整環(huán)，使用6 mm×6 mm的OCTA掃描評估黃斑區(qū)血管密度和灌注密度發(fā)現(xiàn)，PD患者6 mm×6 mm整環(huán)及內(nèi)環(huán)的淺毛細血管叢血管密度和灌注密度較低；總脈絡膜面積和脈絡膜腔面積較大，但脈絡膜血管指數(shù)較低。使用3 mm×3 mm的OCTA掃描來評估視網(wǎng)膜FAZ面積發(fā)現(xiàn)，PD患者與對照者的視網(wǎng)膜FAZ面積沒有差異。

Shi等[14]將受檢者的黃斑部劃分為以中心凹為圓心、直徑0.6～2.5 mm的總環(huán)形區(qū)及其上、顳、下和鼻象限，觀察發(fā)現(xiàn)，PD患者總環(huán)形區(qū)和所有象限的淺層毛細血管骨架密度明顯低于對照組，而深層毛細血管骨架密度僅在下象限、上象限和顳象限低于對照組；淺層毛細血管灌注密度較對照組低，而深層毛細血管灌注密度無明顯改變。隨后，Zou等[15]將視網(wǎng)膜毛細血管層以黃斑中心凹為圓心，以1 mm、3 mm、6 mm為直徑，分為中央(>1 mm)、內(nèi)環(huán)(1～3 mm)、外環(huán)(3～5.9 mm)和整環(huán)(6 mm)，觀察發(fā)現(xiàn)PD患者視網(wǎng)膜血管長度密度在中央、內(nèi)環(huán)和整環(huán)均降低，而外環(huán)無變化；灌注密度在所有區(qū)域均降低；PD組與對照組的FAZ面積和周長沒有差異，而PD組FAZ形狀指數(shù)顯著降低。

2.2 PD患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜微血管與厚度變化的相關性 Kwapong等[16]使用OCTA評估PD患者視網(wǎng)膜微血管發(fā)現(xiàn)，患者早期(出現(xiàn)明顯的運動障礙前)便會出現(xiàn)視網(wǎng)膜毛細血管密度降低，且淺層毛細血管密度降低比深層毛細血管更明顯，黃斑區(qū)的淺層毛細血管密度與神經(jīng)節(jié)內(nèi)叢狀復合層厚度有一定相關性。作者認為，OCTA可以作為檢測PD早期血管損傷的客觀生物標志物。Rascunà等[17]發(fā)現(xiàn)，PD患者的深毛細血管叢和淺毛細血管叢與對照者差異無統(tǒng)計學意義，然而神經(jīng)纖維層(RNFL)、神經(jīng)節(jié)細胞層(GCL)和內(nèi)核層(INL)的厚度與視網(wǎng)膜黃斑中心凹微血管密度呈正相關。Miri等[18]發(fā)現(xiàn)，PD受試者的FAZ面積及平均FAZ半徑(尤其是下象限)明顯小于健康對照組，且FAZ面積的大小與視網(wǎng)膜中央凹變薄成反比，視網(wǎng)膜中央凹變薄與運動障礙和疾病持續(xù)時間高度相關。

3 PD患者視網(wǎng)膜厚度的變化

3.1 視盤旁神經(jīng)纖維層(RNFL)厚度的變化 視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維是CNS的一部分，代表神經(jīng)節(jié)細胞的軸突，而視盤是神經(jīng)纖維聚合成視神經(jīng)的部位，因此該部位的RNFL厚度改變可以直接反映CNS軸突退化和丟失的程度。Visser等[19]將PD患者的神經(jīng)纖維層分為上、下、鼻、顳四個象限，測量厚度及平均厚度發(fā)現(xiàn)，顳象限視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄。之后Chrysou[20]對36篇文獻進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，PD患者的視網(wǎng)膜厚度明顯變薄，尤其是視網(wǎng)膜內(nèi)層，主要影響上、下和鼻象限，其中下象限影響最大，鼻象限影響最小。

王麗娜等[21]收集40例PD患者及30例健康人群測量視網(wǎng)膜RNFL的平均厚度、上方厚度、下方厚度及8個象限(上方鼻側(cè)、鼻側(cè)上方、鼻側(cè)下方、下方鼻側(cè)、下方顳側(cè)、顳側(cè)下方、顳側(cè)上方、上方顳側(cè))厚度，研究結(jié)果顯示，PD患者上方顳側(cè)、上方鼻側(cè)、下方鼻側(cè)、顳側(cè)上方、下方顳側(cè)、顳側(cè)下方、整體平均、上方平均和下方平均視網(wǎng)膜RNFL厚度均較對照組變薄，其中下方及顳側(cè)上方較為明顯。盡管上述研究結(jié)論并不完全相同，但均支持PD患者RNFL厚度變薄。

3.2 黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度和體積的變化 PD患者體內(nèi)多巴胺下降會造成神經(jīng)節(jié)細胞凋亡。黃斑區(qū)的神經(jīng)節(jié)細胞密度較高，是檢測視網(wǎng)膜多巴胺的丟失的理想?yún)^(qū)域。?ivkovic等[22]發(fā)現(xiàn)，PD患者黃斑區(qū)平均、最小及6個扇形區(qū)的神經(jīng)節(jié)細胞層至內(nèi)叢狀層(GCL-IPL)厚度均變薄。隨后，Ma等[23]發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PD患者的黃斑總厚度和黃斑體積均明顯下降，并在隨訪時進一步下降，而中心凹厚度未明顯變薄。

徐啟運等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者黃斑9個分區(qū)及平均厚度均變薄。且ROC曲線顯示，外環(huán)顳側(cè)及上方厚度曲線下的面積較大，具有統(tǒng)計學意義。當外環(huán)上方厚度為299.5 μm時可以較好區(qū)分是否患有PD，此時的特異性和靈敏度分別為83.34%和81.66%；當外環(huán)顳側(cè)的厚度為269.3 μm時，可以較好的區(qū)分有無PD，此時的特異性和靈敏度分別為61.66%和71.67%。筆者認為PD患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度變薄可能是診斷PD的一個生物學標志。

4 PD患者視網(wǎng)膜厚度變化與病程、H-Y分級及UPDRS評分的關系

Jiménez等[25]發(fā)現(xiàn)，PD患者的平均RNFL厚度與統(tǒng)一PD評定量表(UPDRS)評分及病程呈負相關，即PD患者的UPDRS評分越高、病程越長，其RNFL厚度越薄。作者還提出可以通過RNFL厚度推算出PD患者的UPDRS評分[UPDRS評分=81.6+29.6×log(PD患病年限)-0.6×RNFL厚度(μm)]。隨后，Ucak等[26]觀察到PD患者的UPDRS總分和運動評分與鼻、下象限和平均RNFL厚度呈負相關。Sari等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者黃斑區(qū)GCL-IPL厚度的平均厚度、下方厚度、顳下方厚度和顳上方厚度與其H-Y分期和持續(xù)時間呈負相關，提示PD患者視網(wǎng)膜GCL-IPL厚度的改變可用于跟蹤PD患者的疾病進展和評價神經(jīng)保護治療的療效。

5 合并認知障礙的PD患者視網(wǎng)膜的變化

認知障礙是PD常見的非運動癥狀，其危害大且逆轉(zhuǎn)困難，嚴重降低了患者的生活質(zhì)量。有研究[28]發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜厚度與認知功能有一定相關性。Elkhatib等[29]認為，與沒有認知障礙的PD患者和健康對照組相比，有認知障礙的PD患者的上象限、下象限及平均RNFL厚度均降低，且上象限的厚度與蒙特利爾認知評估顯著相關。Murueta-Goyena等[30]通過3年縱向隨訪發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，特發(fā)性PD(iPD)患者黃斑中央凹旁區(qū)域(1～3 mm)的GCIPL厚度變薄，iPD患者在第3年出現(xiàn)認知下降的風險增加，提示黃斑中央凹旁GCL-IPL厚度可以監(jiān)測神經(jīng)退行性變和預測iPD認知惡化的風險。

6 PD患者視網(wǎng)膜改變的病理機制

PD患者視網(wǎng)膜改變的機制仍處于探索階段。有研究[31]發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜變薄與黑質(zhì)多巴胺能變性有關，且這種改變出現(xiàn)在PD早期，與疾病的嚴重程度相關。而Burns等[32]發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白沉積是導致PD患者體內(nèi)多巴胺神經(jīng)元死亡的主要原因。Ortuo-Lizarán等[33]發(fā)現(xiàn)，PD患者視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層、神經(jīng)節(jié)細胞層、內(nèi)叢狀層均存在α-突觸核蛋白，且α-突觸核蛋白與大腦組織中的路易體病變的發(fā)生同步。視網(wǎng)膜無長突細胞及網(wǎng)間細胞中的多巴胺能神經(jīng)元含量較高[34]，他們?yōu)樯窠?jīng)節(jié)細胞的生長和發(fā)育提供必要的營養(yǎng)[35-36]。隨著PD病情進展，α-突觸核蛋白不斷沉積，導致視網(wǎng)膜無長突細胞及網(wǎng)間細胞中的多巴胺能神經(jīng)元減少，引起神經(jīng)節(jié)細胞進行性凋亡，造成視網(wǎng)膜萎縮[37]。而PD患者視網(wǎng)膜厚度變薄進一步導致視網(wǎng)膜毛細血管密度及灌注密度下降，使視網(wǎng)膜毛細血管不能為視網(wǎng)膜提供營養(yǎng)，這種惡性循環(huán)導致了視網(wǎng)膜厚度變薄、體積減小等變化。

7 總結(jié)與展望

PD除了引起神經(jīng)系統(tǒng)病變外，還可以累及其他系統(tǒng)，其危害不可逆轉(zhuǎn)。近年來越來越多的研究結(jié)果支持PD患者早期便存在視網(wǎng)膜厚度變薄、體積變小等，這些改變與PD的病程及嚴重程度相關，因此深入研究PD患者視網(wǎng)膜的變化，探索PD患者視網(wǎng)膜的厚度和血管的變化規(guī)律，可以為PD早期診斷及嚴重程度的監(jiān)測提供新的方向。