21-羥化酶缺乏癥11例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

章遠(yuǎn)謀,周捷梅,韓 康,夏 瑞,王 硯

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenal hyperplasia， CAH)是一組較為常見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性疾病，因參與皮質(zhì)激素生物合成途徑中的編碼酶基因突變所致。臨床上根據(jù)病因可將CAH分為21-羥化酶缺乏癥(21-hydroxylase deficiency， 21-OHD)、11β-羥化酶缺乏癥、17，20-裂解酶缺乏癥、3β-羥基類固醇脫氫酶缺乏癥、類固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白缺乏癥、P450膽固醇側(cè)鏈裂解酶缺乏癥和膽固醇側(cè)鏈裂解酶缺乏癥[1]。21-OHD是CAH最為常見(jiàn)的一種表型，占CAH的95%以上[1]。該病全球總患病率在1∶18 000～1∶14 000，近親婚配可使其患病率增高[2]。21-OHD為較為罕見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝疾病，總體患病人數(shù)少，且臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，加之臨床醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，易誤漏診。本文對(duì)我院2015—2020年收治的21-OHD 11例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討其誤漏診原因及防范措施，旨在提高21-OHD臨床診治水平。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組11例，男1例，女10例；年齡6～35(21.82±8.78)歲；病程10 d～25年(11.73±8.56)年；合并亞臨床甲狀腺功能減退6例。

1.2臨床特點(diǎn) 本組男性1例終身高150 cm低于我國(guó)成年男性平均身高169 cm，因體檢發(fā)現(xiàn)左腎上腺占位性病變就診于內(nèi)分泌代謝科。女性10例，除2例未成年患兒外，余身高144～158(150.13±4.52)cm低于我國(guó)成年女性平均身高158 cm；均有不同程度陰蒂肥厚，出生即發(fā)現(xiàn)明顯外陰異常5例；皆無(wú)電解質(zhì)代謝紊亂等失鹽癥狀；除2例未進(jìn)入青春期患兒外，7例月經(jīng)異常，1例月經(jīng)規(guī)律；8例有多毛等高雄激素癥狀，2例無(wú)高雄激素癥狀；就診原因：5例閉經(jīng)(原發(fā)性4例，繼發(fā)性1例)，3例陰蒂肥大，1例不孕，1例生殖器模糊；首次就診科室：婦產(chǎn)科6例，泌尿外科3例，兒科1例。本組11例均行17-羥基孕酮(17-OHP)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、睪酮(T)和硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)檢測(cè)，結(jié)果顯示17-OHP均升高，107.00～639.00(302.91±182.32)nmol/L；ACTH均升高，63.00～604.00(244.36±184.24)pg/ml；T均升高，4.51～24.25(15.55±7.27)nmol/L；DHEAS升高9例，458.20～1000.00(749.83±192.19)μg/dl。6例行雄烯二酮(DA)檢測(cè)均升高(>10 ng/ml)。本組均行腎上腺CT檢查，結(jié)果顯示雙側(cè)腎上腺增生9例，左側(cè)腎上腺增生和左側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)影各1例。1例女性性別決定基因檢測(cè)結(jié)果顯示，ZFX基因有擴(kuò)增，ZFY基因無(wú)擴(kuò)增，SRY基因無(wú)擴(kuò)增；余患者均未行基因檢測(cè)。甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)果顯示，6例促甲狀腺激素(TSH)升高，4.77～14.25(9.06±4.3)mU/L，余指標(biāo)正常；余5例甲狀腺功能未見(jiàn)異常。

1.3誤診情況 本組首診外院7例，其中確診21-OHD 2例，誤診4例，診斷不明1例；余4例起病即就診我院，均確診21-OHD。誤診4例中，誤診為外陰畸形3例(出生即發(fā)現(xiàn)明顯外陰異常)，真性性早熟1例。誤診時(shí)間4～14(9.50±4.56)年，診斷不明7年。

1.4確診及治療 本組均根據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果結(jié)合21-OHD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]確診單純男性化型21-OHD，根據(jù)患者具體情況選擇糖皮質(zhì)激素替代治療，3例接受外科手術(shù)治療。8例門診隨訪3～6個(gè)月，病情均有不同程度緩解；3例失訪，具體恢復(fù)情況不詳。

2 討論

2.1發(fā)病機(jī)制 21-OHD是由位于6號(hào)染色體上編碼21-羥化酶的基因CYP21A2突變引起[4]。該基因同時(shí)存在有功能的CYP21A2真基因和無(wú)功能的CYP21A1假基因[5]。目前，臨床報(bào)道的CYP21A2基因有近300種突變，最常見(jiàn)的是IVS13A/C→G突變[6]。其大多數(shù)突變?cè)醋詿o(wú)功能性CYP21A1P的10個(gè)有害序列，這些序列通過(guò)同源基因減數(shù)分裂期間的錯(cuò)位和基因轉(zhuǎn)換產(chǎn)生[7]。有研究報(bào)道，CYP21A2基因型與表型存在一定相關(guān)性[8]，但也有其基因型與表型不相關(guān)的報(bào)道[5]。提示臨床在21-OHD分子遺傳學(xué)方面還需深入研究。

腎上腺皮質(zhì)由球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶3個(gè)不同結(jié)構(gòu)組成，合成不同激素，21-羥化酶在球狀帶將孕酮轉(zhuǎn)變成11-脫氧皮質(zhì)酮，在束狀帶將17-OHP轉(zhuǎn)變成11-脫氧皮質(zhì)醇，此兩種產(chǎn)物分別是醛固酮和皮質(zhì)醇前體。21-羥化酶部分或完全缺乏，導(dǎo)致皮質(zhì)激素合成路徑受阻，堆積的17-OHP和孕酮通過(guò)旁路途徑合成雄激素，導(dǎo)致高雄激素血癥，并產(chǎn)生相應(yīng)臨床表現(xiàn)，同時(shí)反饋性地促進(jìn)ACTH分泌，致使腎上腺呈不同程度增生。按雄激素升高顯著程度由高到低排列依次為DA、T和DHEAS[9]。近年，腎上腺來(lái)源雄激素合成的“后門”代謝途徑在21-OHD中的作用被認(rèn)識(shí)，一些特異性腎上腺來(lái)源雄激素正逐漸成為21-OHD診斷、治療和監(jiān)測(cè)的指標(biāo)[3]。相關(guān)研究表明，21-OHD患者11-羥睪酮、11-羥雄烯二酮、11-酮雄烯二酮及11-酮睪酮等均明顯高于健康人群，提示這些激素水平變化可能在21-OHD中發(fā)揮重要作用[10]。

2.2臨床分型及表現(xiàn) 臨床上依據(jù)21-羥化酶缺乏程度及患者癥狀、體征可將21-OHD分為經(jīng)典型(包括失鹽型和單純男性化型2種表型)和非經(jīng)典型，其中非經(jīng)典型更為常見(jiàn)。

失鹽型為最嚴(yán)重的21-OHD表型，約占經(jīng)典型21-OHD的75%，表現(xiàn)為21-羥化酶完全缺乏，無(wú)殘留酶活性[2]。此型不僅有男性化表現(xiàn)，還會(huì)出現(xiàn)顯著失鹽癥狀。其若早期不及時(shí)干預(yù)，出生后不久即可出現(xiàn)腎上腺危象，病死率高。單純男性化型占經(jīng)典型21-OHD的25%，表現(xiàn)為21-羥化酶不完全缺乏，殘留酶活性1%～2%[2]，尚能生成一定量的皮質(zhì)醇和醛固酮，一般不會(huì)出現(xiàn)失鹽表現(xiàn)。單純男性化型21-OHD患兒早期生長(zhǎng)速度快，骨齡提前，骨骺較早融合，最終身高低于正常成人。女性患兒早期即可出現(xiàn)外生殖器男性化表現(xiàn)從而易被發(fā)現(xiàn)；但男性患兒早期因?qū)π奂に厥荏w不敏感，無(wú)外生殖器異常等臨床表現(xiàn)，易延誤診斷和治療。

非經(jīng)典型21-OHD酶活性降低較輕，殘留酶活性20%～50%[3]，臨床癥狀輕微，少數(shù)女性患者可無(wú)癥狀，常在行不孕癥檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，此型是婦科和生殖科醫(yī)師最常遇到的臨床類型，不易診斷，常因性激素紊亂、卵巢形態(tài)學(xué)改變和生殖障礙等相似臨床表現(xiàn)被誤診為多囊卵巢綜合征[11]。

2.3診治方法 目前，21-OHD尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道總結(jié)其診斷要點(diǎn)如下:①臨床表現(xiàn):上文所述的3種類型臨床表現(xiàn)。②實(shí)驗(yàn)室檢查:血17-OHP和ACTH、T、DHEAS常升高，首選檢查指標(biāo)為17-OHP，若17-OHP≥1000 ng/dl(≥30 nmol/L)即可診斷21-OHD，若17-OHP<200 ng/dl(<6 nmol/L)可排除21-OHD診斷,若17-OHP位于200～1000 ng/dl(6～30 nmol/L)推薦行ACTH激發(fā)試驗(yàn)，用于21-OHD與其他類型CAH相鑒別[4]。③影像學(xué)檢查:大部分21-OHD患者腎上腺CT檢查提示腎上腺皮質(zhì)呈不同程度增生。④基因檢測(cè)：基因檢測(cè)可明確21-OHD診斷，但不作為常規(guī)檢查。

常規(guī)17-OHP檢測(cè)可作為21-OHD的一級(jí)篩查方法[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，在21-OHD患者中21-去氧皮質(zhì)醇明顯升高，與17-OHP具有高度一致性[12]。不同的是，21-去氧皮質(zhì)醇在新生兒中不受胎齡等限制，故可用于新生兒21-OHD篩查，但其檢測(cè)對(duì)技術(shù)手段要求較高，現(xiàn)尚未能在臨床推廣應(yīng)用。以往臨床常通過(guò)功能試驗(yàn)進(jìn)行21-OHD病因鑒別，在功能試驗(yàn)無(wú)法鑒別時(shí)才考慮基因檢測(cè)，對(duì)21-OHD臨床首選功能試驗(yàn)為ACTH激發(fā)試驗(yàn)，但目前國(guó)內(nèi)尚缺乏穩(wěn)定ACTH藥物來(lái)源，故無(wú)法常規(guī)進(jìn)行。作為針對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能試驗(yàn)之一的中等劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(DAST)現(xiàn)正逐漸用于鑒別雄激素來(lái)源。戴好等[13]研究發(fā)現(xiàn)DAST可用于雄激素升高女性患者CAH和非CAH鑒別。當(dāng)DAST的17-OHP抑制率>90%和T抑制率>70%,提示高雄激素為腎上腺來(lái)源[2-3]。

21-OHD主要采用皮質(zhì)激素替代治療，現(xiàn)臨床應(yīng)用的糖皮質(zhì)激素主要有氫化可的松、地塞米松和甲潑尼龍，通過(guò)抑制垂體-腎上腺軸的不良反饋，來(lái)達(dá)到降低腎上腺源性高雄激素分泌的目的。對(duì)處于青春期的21-OHD患者，為減輕對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育不良影響，建議使用氫化可的松；對(duì)已經(jīng)停止生長(zhǎng)發(fā)育的21-OHD患者，可使用長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素治療，以提高患者依從性。在CAH治療過(guò)程中，血清17-OHP被認(rèn)為是可靠監(jiān)測(cè)指標(biāo)。有研究表明，將17-OHP控制在正常范圍內(nèi)通常提示21-OHD治療過(guò)度，而臨床控制良好21-OHD患者17-OHP通常在正常上限[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，CAH女性視網(wǎng)膜厚度高于健康女性[15]。提示視網(wǎng)膜厚度可作為21-OHD女性過(guò)度暴露于高雄激素的形態(tài)學(xué)標(biāo)志物。

目前，21-OHD患者皮質(zhì)激素替代治療仍不能達(dá)到完全符合正常生理皮質(zhì)醇水平，且臨床上比較不同糖皮質(zhì)激素替代方案對(duì)兒童和成人21-OHD治療有效性和安全性的試驗(yàn)有限。因此，21-OHD患者糖皮質(zhì)激素替代治療仍存在不確定性，需要長(zhǎng)時(shí)間隨訪來(lái)監(jiān)測(cè)。鹽皮質(zhì)激素主要用于21-羥化酶完全缺乏的失鹽型21-OHD患者，但其他類型21-OHD患者醛固酮也存在一定程度生成障礙，故臨床上對(duì)醛固酮與腎素比值較健康人降低的其他類型21-OHD患者也應(yīng)予一定量鹽皮質(zhì)激素，以減少糖皮質(zhì)激素用量，減輕對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育不利影響。失鹽型21-OHD患者在給予外源性鹽皮質(zhì)激素治療同時(shí)要注意其存在一定糖皮質(zhì)激素作用，長(zhǎng)期大量應(yīng)用可能導(dǎo)致庫(kù)欣綜合征等并發(fā)癥[3]。臨床上遇及21-OHD患者陰道和尿道融合程度不高，應(yīng)早期進(jìn)行完全外科修復(fù)；但對(duì)于陰道和尿道高度融合的21-OHD患者現(xiàn)最佳手術(shù)時(shí)機(jī)仍不能確定；重度男性化21-OHD患者手術(shù)應(yīng)慎重選擇，避免性別認(rèn)同障礙發(fā)生[16]。

2.4誤診原因分析及防范措施 分析21-OHD誤診原因：①21-OHD患者常就診于非內(nèi)分泌科室。本組女性10例首診科室包括婦產(chǎn)科、泌尿外科和兒科。②部分臨床醫(yī)生對(duì)21-OHD臨床癥狀和體征認(rèn)識(shí)不充分，且缺乏診治經(jīng)驗(yàn)。本組7例首診外院女性均有不同程度陰蒂肥厚，其中3例誤診為外陰畸形后，未行相關(guān)深入檢查，直接于泌尿外科行外陰修復(fù)；本組1例因生長(zhǎng)發(fā)育提前就診，誤診為真性性早熟。③基層醫(yī)院缺乏相關(guān)檢查設(shè)施，對(duì)21-OHD篩查力度不夠。17-OHP是21-OHD重要診斷指標(biāo)。本組4例首診于當(dāng)?shù)鼗鶎俞t(yī)院均未行17-OHP檢測(cè)。

為降低21-OHD誤診率，把握最佳治療時(shí)機(jī)，臨床應(yīng)注意：①加強(qiáng)對(duì)該病相關(guān)知識(shí)宣教，提高對(duì)其重視程度；②詳細(xì)問(wèn)診和仔細(xì)查體，提高對(duì)其診斷敏感性；③及時(shí)進(jìn)行相關(guān)激素檢測(cè)和影像學(xué)檢查，重視產(chǎn)前診斷和新生兒21-OHD早期篩查。

總之，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，臨床醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)不足及缺乏診治經(jīng)驗(yàn)，基層醫(yī)院缺乏相關(guān)檢查設(shè)施是導(dǎo)致21-OHD誤診的主要原因。臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)21-OHD認(rèn)識(shí)和診治水平，重視其早期篩查，以減少或避免該病誤診誤治。