Ⅲ型膠原腎小球病1例報告

羅惠娟 冼麗英 鄭東文*

Ⅲ型膠原腎小球病又稱為膠原纖維腎小球?。–G），是Ⅲ型膠原纖維在腎小球中異常沉積引起的腎小球疾病。臨床表現(xiàn)最常見為水腫和蛋白尿，部分患者為腎病綜合征，腎功能進(jìn)行性減退，最終發(fā)展為腎功能衰竭。本文報告Ⅲ型膠原腎小球病1 例。

1 病例資料

1.1 一般資料 患者，女，43 歲，因“反復(fù)浮腫8 月”于2016 年10 月入住廣東省東莞市人民醫(yī)院腎內(nèi)科。既往有貧血史，無進(jìn)一步診治，無腎臟病家族史。查體：指甲和髕骨無異常，雙下肢輕度凹陷性浮腫，余查體未見異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血白細(xì)胞總數(shù)4.44×1012/L，血紅蛋白90 g/L。尿常規(guī)：尿蛋白1.0 g/L，24小時尿蛋白定量5.29 g。血清白蛋白26.7 g/L，肌酐76.8 μmol/L。地貧四項(xiàng)：血紅蛋白A（HbA）93.7%，血紅蛋白F（HbF）1.2%，血紅蛋白A2（HbA2）5.1%，區(qū)帶（Qudia）查見HbF 區(qū)帶。泌尿系彩超提示雙腎大小形態(tài)正常。感染性疾病、風(fēng)濕免疫疾病、腫瘤、代謝性疾病篩查均未見異常。入院診斷：“1.腎病綜合征；2. 地中海貧血？”，患者拒絕腎穿刺活檢及貧血病因進(jìn)一步篩查。入院后予護(hù)腎、ACEI 類降尿蛋白、利尿消腫、調(diào)脂、補(bǔ)鈣、護(hù)胃、清除氧自由基等治療。2016 年10 月14 日開始標(biāo)準(zhǔn)劑量激素治療（強(qiáng)的松60 mg Qm）后出院。出院后定期在我院門診隨診。門診先后使用雷公藤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺，患者潑尼松10 mg 維持，未緩解。2018 年9 月因反復(fù)浮腫再次入院。查體：雙下肢中度凹陷性水腫，余無特異。實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅細(xì)胞總數(shù)3.25×1012/L，血紅蛋白66 g/L。腎功能：尿素氮（BUN）：9.55 mmol/L，肌酐（CR）：131.9 μmol/L。24 小時尿蛋白定量5.57 g，血清白蛋白23.7g/L。地貧基因：17位點(diǎn)β-地貧基因突變（雜合子。骨髓涂片：骨髓增生活躍，粒、紅、巨三系增生，淋巴細(xì)胞比例降低，血小板不少）。胃腸鏡未見異常。彩超提示雙腎結(jié)構(gòu)正常。診斷為“腎病綜合征、地中海貧血”。入院后繼續(xù)予潑尼松10 mg維持并行腎穿刺活檢術(shù)。

1.2 病理結(jié)果 （1）光鏡：腎穿刺組織，包括腎皮質(zhì)及髓質(zhì)，常規(guī)做PASM+Masson、PASM、Masson、PAS 及HE 染色，可見12 個腎小球，其中2 個球性硬化。其余腎小球基底膜彌漫不規(guī)則性增厚，基底膜偏淡染，基底膜、系膜區(qū)疑似彌漫無定型物質(zhì)沉積。腎小管上皮空泡及顆粒變性灶狀萎縮（約占25%）。腎間質(zhì)灶狀淋巴、單核細(xì)胞浸潤（約占10%）。小動脈管壁增厚。剛果紅（-）。免疫熒光：可見3個腎小球。腎小球：IgG（-），IgA（++），IgM（++），C3（++），C1q（-），F(xiàn)ib（-）。沉積部位：毛細(xì)血管基底膜沉積方式：節(jié)段性花瓣狀。線性免疫組化：Coll IV（+），Kappa、Lambda（-）。光鏡診斷：須鑒別特殊物質(zhì)沉積性腎病或Ⅲ型膠原腎小病。因此免疫熒光加做膠原蛋白Ⅲ，提示CollⅢ（+）。（2）電鏡：鏡下檢測到1 個腎小球。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞明顯空泡變性，個別管腔內(nèi)可見紅細(xì)胞，無明顯內(nèi)皮細(xì)胞增生，毛細(xì)血管襻部分受壓，腎小囊壁層增厚、分層，壁層細(xì)胞空泡變性，無明顯增生?；啄ぃ汗?jié)段性增厚，厚度約300-700 nm，節(jié)段性皺縮。臟層上皮細(xì)胞：上皮細(xì)胞腫脹，空泡變性。足突彌漫融合。系膜區(qū)：系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生，未見電子致密物沉積。系膜區(qū)及基底膜內(nèi)側(cè)可見大量規(guī)律排列有橫紋的Ⅲ型膠原纖維。腎小管-間質(zhì)：腎小管上皮細(xì)胞空泡變性，少數(shù)腎小管萎縮，腎間質(zhì)少量炎癥細(xì)胞浸潤。腎間質(zhì)血管：個別毛細(xì)血管管腔內(nèi)見紅細(xì)胞聚集。電鏡診斷：Ⅲ型膠原腎小球病。

2 討 論

Ⅲ型膠原腎小球病主要表現(xiàn)為腎小球內(nèi)出現(xiàn)大量異常Ⅲ型膠原沉積。1991 年Arakawa 等和Imbasciati 等將該病命名為膠原Ⅲ腎病。迄今國內(nèi)外共累計報道約36例，報道的病例有散發(fā)性和家族性，其中家族性報道有6 個家系，是否與人種或地域相關(guān)目前仍不明確［1，2］。目前大部分病例報道來自亞洲，主要來自日本，我國有少量病例報告，歐洲、南美洲均有個案報告。目前認(rèn)為本病發(fā)病機(jī)制有家族性發(fā)病傾向，可能為常染色體隱性遺傳性疾病，但缺乏有力的分子生物證明。也有研究表明與遺傳性H 因子缺乏有關(guān)，導(dǎo)致C5-C9 的慢性消耗，造成膜攻擊復(fù)合物樣效應(yīng)［2］。而腎內(nèi)Ⅲ型膠原來源有兩種假說：（1）內(nèi)源性：通過對α 平滑肌肌動蛋白的免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)，患者系膜區(qū)系膜細(xì)胞被激活，系膜細(xì)胞可能是腎內(nèi)Ⅲ型膠原的主要來源。（2）外源性：與機(jī)體系統(tǒng)性Ⅲ型膠原合成和降解失衡有關(guān)，在部分患者中觀察到血清Ⅲ型前膠原水平和血清透明質(zhì)酸水平明顯升高，由此推斷過多的Ⅲ型型膠原前體進(jìn)入血循環(huán)并沉積在腎小球而致?。?］。

2.1 臨床表現(xiàn) 水腫合并腎病性或腎炎性蛋白尿，蛋白尿可持續(xù)存在，也可間歇性發(fā)生。多數(shù)患者出現(xiàn)高血壓，腎功能進(jìn)行性減退，有的患者3 年內(nèi)即進(jìn)展為終末期腎衰。部分患者存在持續(xù)性貧血，伴中度網(wǎng)織紅增加和結(jié)合珠蛋白降低，但Coomb 試驗(yàn)陰性，血小板和白細(xì)胞正常［5］。本例臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，伴高血壓、腎功能減退，為常見的臨床表現(xiàn)，同時伴有貧血經(jīng)基因檢測診斷為合并地中海性貧血。本病例無腎外表現(xiàn)。

2.2 病理特點(diǎn) 一般無細(xì)胞增生，臟層上皮細(xì)胞腫脹，可成分葉狀。系膜區(qū)增寬，但系膜細(xì)胞不增生。增寬的系膜區(qū)和內(nèi)皮下間隙中可見HE 淡染，PAS、剛果紅或PASM 染色呈陰性的物質(zhì)。基底膜彌漫性增厚，PASM-Mason 染色時腎小球基膜可見雙軌征?；啄?nèi)和系膜區(qū)大量弱PAS 陽性物質(zhì)沉積。電鏡下可見不同程度的系膜區(qū)增寬、基質(zhì)增加，內(nèi)皮下間隙增寬，在增寬的系膜區(qū)、系膜旁區(qū)及內(nèi)皮下區(qū)域中可見電子致密的、散在或束狀聚集的纖維狀物積聚，纖維直徑約43-65 nm，纖維有明、暗帶，致密層未見纖維沉積。系膜區(qū)增寬，但系膜細(xì)胞不增殖。免疫組織化學(xué)顯示膠原纖維是單一的Ⅲ型膠原。免疫熒光偶見局灶、節(jié)段沉積的M、C3 分布于系膜區(qū)及血管袢。增寬的系膜區(qū)及整個毛細(xì)血管染色見陽性的膠原Ⅲ［2］。電鏡檢查對本病具有確診意義，本病例在光鏡下基底膜、系膜區(qū)疑似彌漫無定型物質(zhì)沉積，電鏡系膜區(qū)及基底膜內(nèi)側(cè)可見大量規(guī)律排列有橫紋的Ⅲ型膠原纖維，免疫熒光Coll Ⅲ（+），符合診斷。此外，本病必須與以下疾病進(jìn)行鑒別診斷，包括甲-髕綜合癥（NPS）、膜增生性腎炎、纖維性腎小球?。‵GP）、纖維連接蛋白腎小球病（FNG）、免疫管狀腎小球病（ITG）［2］。

2.3 治療 本病尚無特效治療方法，國內(nèi)文獻(xiàn)［3］報道中一例Ⅲ型膠原腎小球病，使用足量激素治療后尿蛋白下降至0.04 g/L，但未見后續(xù)隨訪結(jié)果。另有文獻(xiàn)報道1 例蛋白尿伴血壓、血肌酐升高3 年入院，3 年前血肌酐152 μmol/L，入院前2 月查血肌酐362 μmol/L，腎活檢確診后3 月進(jìn)入腎替代治療，預(yù)后不良［1］。國內(nèi)文獻(xiàn)報道中5例有2 例3-5 年發(fā)展為腎功能衰竭行腎替代治療，有1例發(fā)病3 年死于腎功能衰竭［4］。本病例在2016 年10 月診斷腎病綜合征，腎活檢前先后嘗試使用ACEI 類、激素、激素+雷公藤、激素+環(huán)孢素、激素+環(huán)磷酰胺，腎病綜合征均未緩解，而在2018 年9 月腎活檢確診后患者繼續(xù)門診復(fù)診隨訪，依據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)推薦改使用激素+嗎替麥考酚酯治療，多次復(fù)查尿蛋白仍大于6.0 g/L，伴低蛋白血癥，血肌酐平均在140 μmol/L 左右，2019 年11 月停嗎替麥考酚酯，單用潑尼松5 mg 維持至2020 年2 月停用激素。使用尿毒清、貝那普利等治療，目前血肌酐155 μmol/L，尿蛋白3.0 g/L。該患者使用ACEI、激素、免疫抑制劑未能減少蛋白尿，2016-2019 年血肌酐水平成緩慢升高趨勢。

綜上所述，Ⅲ型膠原腎小球病是罕見腎小球疾病，缺少特異性臨床表現(xiàn)，檢測血清膠原m 前肽可作為診斷膠原Ⅲ腎病的非創(chuàng)傷性指標(biāo)，有待進(jìn)一步研究確證，目前腎活檢病理檢查仍是診斷本病的唯一手段［6］。治療上仍在探索階段，預(yù)后存在個體差異，有待繼續(xù)隨訪。