可溶性ST2 與心房顫動(dòng)的研究進(jìn)展△

武鋒超，藍(lán)慶肅，馬蘭虎，姚亞麗

（1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心臟中心，蘭州 730000）

提要：可溶性ST2（soluble ST2，sST2）是白細(xì)胞介素-1 受體家族的成員之一，與炎癥和心肌纖維化密切相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，sST2 在心房顫動(dòng)（房顫）的形成和發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，在預(yù)測房顫的發(fā)病情況及其對(duì)房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)亦有一定價(jià)值，是房顫重要的生物標(biāo)志物。本文就sST2 與房顫關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

心房顫動(dòng)（房顫）是最常見的心律失常之一，在我國整體人群中的發(fā)病率約為1%，80 歲以上老年患者可高達(dá)10%［1］。房顫的發(fā)生增加了腦卒中及血栓栓塞、心肌梗死，認(rèn)知功能下降、癡呆、腎功能損傷、心力衰竭和整體死亡的風(fēng)險(xiǎn)［2］。該疾病不但嚴(yán)重危害人類健康，而且也給家庭及社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來，越來越多的證據(jù)支持炎癥、心肌纖維化和心臟重構(gòu)可能在房顫中發(fā)揮重要作用的觀點(diǎn)［3-4］。然而，經(jīng)過多年的研究，尚未有一種明確的機(jī)制以解釋該種疾病的發(fā)生與發(fā)展。引發(fā)房顫的因素多種多樣，其中心臟重構(gòu)是引發(fā)房顫的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，心肌纖維化是心臟重構(gòu)的重要表現(xiàn)之一，其發(fā)生與白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-33/ST2 通路密切相關(guān)，通路的異常改變可導(dǎo)致房顫的發(fā)生，可溶性ST2（soluble ST2，sST2）對(duì)IL-33/ST2 通路的調(diào)節(jié)具有重要作用。sST2作為炎癥、纖維化和心臟應(yīng)激的新型生物標(biāo)志物［5-7］，在房顫的發(fā)生、發(fā)展、診斷、預(yù)后評(píng)估等方面取得了顯著進(jìn)展。在此，本文就sST2 與房顫關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 ST2 簡介

ST2屬于IL-1受體超家族，也被稱為IL1RL1基因產(chǎn)物，其基因位于人類染色體2q12.1上，約40 kb長，ST2于1989年被首次報(bào)道，正式被命名為IL-1 受體樣1（IL1RL-1）［8］，ST2有多種不同的亞型，其中，對(duì)sST2 同工型在心血管領(lǐng)域的研究較多。后續(xù)研究表明，之所以產(chǎn)生不同的同工型ST2，主要是由于啟動(dòng)子的不同，IL1RL1基因的表達(dá)受人類細(xì)胞中ST2L 和sST2 變異表達(dá)的遠(yuǎn)端和近端啟動(dòng)子的調(diào)控［9］。2002 年，Weinberg 等［10］報(bào)告心肌細(xì)胞中ST2 的表達(dá)是對(duì)心肌應(yīng)激的一種反應(yīng)，確定了它在心血管系統(tǒng)中的作用。2005 年，Schmitz 等［11］發(fā)現(xiàn)IL-33 是ST2 的配體，這有助于提高對(duì)其功能的認(rèn)識(shí)。近年來，有關(guān)ST2 生物學(xué)功能及其在心血管疾病病理生理學(xué)中的作用得到了廣泛的擴(kuò)展。

sST2 是由心肌成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞在損傷或應(yīng)激時(shí)產(chǎn)生的，大血管（包括主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈）和心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞也是sST2 蛋白的重要來源，并且與舒張負(fù)荷有關(guān)，可介導(dǎo)多種生物學(xué)及病理生理過程［5］。sST2 在心血管病中發(fā)揮著重要的作用，其與心力衰竭［12］，心肌梗死［13］及致心律失常性右心室性心肌?。?4］的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，其在房顫的發(fā)生、發(fā)展中也具有重要的作用。

2 可溶性ST2 與心肌纖維化

ST2L/IL-33 通路具有抗心肌細(xì)胞凋亡與心肌纖維化的作用，然而IL-33 的生物活性受到IL-33 與受體結(jié)合的調(diào)控，ST2L/IL-33 信號(hào)通路由sST2 調(diào)節(jié)，sST2 主要通過誘餌可溶性受體發(fā)揮作用，其目的是阻止ST2L/IL-33 信號(hào)傳導(dǎo)，從而避免ST2L/IL-33 通路的過度激活［15］，但sST2 的異常增高阻斷了ST2L/IL-33 的保護(hù)作用，從而引發(fā)心肌纖維化的發(fā)生，并且Cheyenne 等［15］的研究追溯至基因表達(dá)方面，發(fā)現(xiàn)心肌組織中的sST2 和IL-33 mRNA 表達(dá)與纖維化程度之間存在顯著相關(guān)性，表明ST2/IL-33 途徑在心肌纖維化中具有潛在作用，其與轉(zhuǎn)換生長因子（transforming growth factor-β1，TGF-β1）和前纖維化信號(hào)分子結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）的表達(dá)顯著相關(guān)。一方面，TGF-β1 對(duì)于心肌纖維化具有極其重要的促進(jìn)作用，TGF-β1 是控制從成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換的開關(guān)，是調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的表型和功能的關(guān)鍵［16］。一旦成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變，會(huì)導(dǎo)致心肌間質(zhì)中的膠原含量的異常增高，引發(fā)心肌纖維化。另一方面，CTGF 作為TGF-β1 的下游分子，對(duì)成纖維細(xì)胞具有趨化及促有絲分裂作用。異常增多的sST2，會(huì)干擾IL-33/ST2L 之間的平衡，作為該通路的調(diào)節(jié)劑，會(huì)促使IL-33/ST2 通路之間的天平向促纖維化方向傾斜，從而引發(fā)心肌纖維化的產(chǎn)生。

不僅如此，sST2 還可以通過促進(jìn)氧化應(yīng)激及炎癥引發(fā)心臟受損。線粒體融合蛋白（mitofusins，MFN）中的MFN1 和MFN2 是普遍存在的兩種人線粒體蛋白，然而MFN 在進(jìn)化中高度保守，其中MFN1 及MFN2 在線粒體融合及線粒體形態(tài)的動(dòng)態(tài)平衡起到了重要的作用，MFN 可以水解鳥苷三磷酸（GTP）釋放能量，進(jìn)而傳遞至脂質(zhì)雙層并觸發(fā)脂質(zhì)的重新排列［17］，進(jìn)而促進(jìn)線粒體的融合。Chen 等［18］發(fā)現(xiàn)，敲除MFN1 及MFN2 基因的小鼠心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體會(huì)出現(xiàn)碎片化，導(dǎo)致整個(gè)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及呼吸功能受損，最終引發(fā)小鼠發(fā)生心力衰竭。Matilla 等［19］研究結(jié)果顯示，MFN-1 鑒定為被sST2 下調(diào)的蛋白質(zhì)，并且sST2在心臟成纖維細(xì)胞中也具有有害作用，在不改變MFN-2或視神經(jīng)萎縮癥蛋白1（optical atrophy-1，OPA1）水平的情況下降低MFN-1 的表達(dá)，并增加活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致炎癥分子的產(chǎn)生，與此同時(shí)，MFN-2 并不能隨之代償性增高，所以sST2 可干擾線粒體融合并干擾其功能。ROS 的升高最終可引發(fā)炎癥的產(chǎn)生，對(duì)成纖維細(xì)胞具有活化作用，進(jìn)而導(dǎo)致成纖維細(xì)胞活化為肌成纖維細(xì)胞，引發(fā)心肌纖維化的產(chǎn)生與進(jìn)展。

3 可溶性ST2 與心房顫動(dòng)的臨床研究

目前有多項(xiàng)研究顯示心肌纖維化及炎癥在房顫的發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵作用。Frustaci 等［20］收集了孤立性房顫患者的房間隔和心室的活檢組織，發(fā)現(xiàn)心肌炎癥和纖維化局限于心房心肌。Martins 等［21］在綿羊模型中觀察到，從陣發(fā)性房顫向持續(xù)性房顫轉(zhuǎn)變過程中伴有心房擴(kuò)張和心肌纖維化。sST2 作為新近發(fā)現(xiàn)的促炎促纖維化因子，其與房顫的發(fā)生、發(fā)展、病情評(píng)估以及射頻消融術(shù)預(yù)后均有著密切聯(lián)系。

3.1 可溶性ST2 與不同疾病發(fā)生心房顫動(dòng)相關(guān)研究

目前已有多項(xiàng)研究肯定了sST2 與不同疾病發(fā)生房顫有關(guān)。慢性腎臟?。╟hronic kidney diseases，CKD）患者發(fā)生房顫與發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)接近6 倍，而且隨著CKD 的逐步加重，循環(huán)血量及血壓都會(huì)隨之增高，會(huì)引起心肌耗氧量的增加，加重心肌缺血，從而對(duì)心肌纖維化產(chǎn)生促進(jìn)作用，不僅如此，作為響應(yīng)與心肌生物應(yīng)力變化及炎癥的生物標(biāo)志物，隨著血容量的增高，sST2 濃度也會(huì)相應(yīng)的增高，而Julio 等［22］對(duì)3 053 例CKD 患者的研究，印證了這一觀點(diǎn)，研究者隨訪8 年后發(fā)現(xiàn)，在多變量模型中，sST2 作為連續(xù)預(yù)測因子獨(dú)立地與房顫事件相關(guān)。Sateri 等［23］對(duì)1 946 個(gè)冠狀動(dòng)脈疾病患者隨訪（5.7±1.5）年發(fā)現(xiàn)，在臨床危險(xiǎn)模型中檢測這些標(biāo)志物時(shí)，sST2 在預(yù)測房顫方面具有顯著的作用。sST2 獨(dú)立于臨床危險(xiǎn)標(biāo)志物預(yù)測冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊咝掳l(fā)房顫的發(fā)生。王云平等［24］的研究中，將185 例心力衰竭患者分為竇性心律的心力衰竭（heart falilure with sinus rhythm，HF?SR）組（n=90）和合并房顫的心力衰竭（heart falilure with atrial fibrilla?tion，HF?AF）組（n=95），HF?AF 組患者血漿sST2 濃度明顯高于HF?SR 組和健康對(duì)照組患者，血漿sST2 在HF?AF 組患者的診斷價(jià)值高于HF?SR 組患者；在鑒別診斷HF?SR、HF?AF時(shí)，sST2價(jià)值高于腦鈉肽，并且血漿sST2≥39.86 ng/mL 的HF?AF 患者易發(fā)生主要不良心血管事件。

3.2 可溶性ST2 對(duì)心房顫動(dòng)類型的預(yù)測

sST2在持續(xù)性房顫中與陣發(fā)性房顫不同。周佳萌等［25］的研究中，將179 例房顫患者分為陣發(fā)性房顫組（n=81）與持續(xù)性房顫組（n=98），結(jié)果表明，持續(xù)性房顫組血中sST2濃度明顯高于陣發(fā)性房顫組，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Ma 等［26］的研究也證實(shí)了，持續(xù)性房顫患者sST2 濃度高于陣發(fā)性房顫。但是，在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫血清中sST2 濃度沒有明顯不同［27］。因此，關(guān)于sST2 在預(yù)測不同類型房顫中的作用，仍需大量的臨床研究進(jìn)一步明確。

3.3 可溶性ST2 與心房顫動(dòng)病情評(píng)估及抗凝評(píng)估

有研究表明，sST2 與心臟重構(gòu)的程度及口服抗凝藥的評(píng)估有關(guān)。在富麗娟等［28］的研究中，通過超聲心動(dòng)圖記錄患者左心房大小以評(píng)價(jià)其心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)程度，結(jié)果表明sST2是影響房顫患者左心房內(nèi)徑（left atrium diameter，LAD）的獨(dú)立因素。在另一項(xiàng)研究中，將房顫患者分為LAD≥50 mm組和＜50 mm 組，研究發(fā)現(xiàn)LAD≥50 mm 組sST2 顯著大于LAD＜50 mm組，兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果表明，sST2與左心房大小有關(guān)［25］。

在Juan 等［29］對(duì)562 例使用抗凝藥的房顫患者隨訪4 年后發(fā)現(xiàn)，在抗凝房顫患者隊(duì)列中，sST2 濃度是全因病死率的獨(dú)立預(yù)測因子。sST2 濃度可作為提高抗凝房顫患者臨床危險(xiǎn)性評(píng)估的生物標(biāo)志物。特別是死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的生物標(biāo)志物。這對(duì)以后臨床中房顫患者使用抗凝藥具有一定的指導(dǎo)意義，但還需要更多的研究佐證。

3.4 可溶性ST2 與心房房顫射頻消融術(shù)預(yù)后

sST2 對(duì)于房顫射頻消融術(shù)預(yù)后評(píng)估價(jià)值目前尚存在爭論。Okar 等［30］對(duì)100 例陣發(fā)性房顫患者行射頻消融術(shù)后隨訪1 年，觀察sST2 與非瓣膜性房顫患者射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)之間的關(guān)系。所有患者均行肺靜脈隔離，所有肺靜脈電位均消失，他們發(fā)現(xiàn)消融前測量的sST2 是預(yù)測房顫復(fù)發(fā)的唯一獨(dú)立參數(shù)。sST2 每增加10 個(gè)單位，房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)就增加2 倍。劉海磊等［31］對(duì)258 例房顫行射頻消融術(shù)的患者，中位隨訪13.5 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，52 例（20.2%）復(fù)發(fā)并接受第二次手術(shù)。復(fù)發(fā)組患者術(shù)前血清sST2 濃度顯著高于無復(fù)發(fā)組。在進(jìn)行二次消融的患者中，心內(nèi)膜標(biāo)測期間有新異常的患者的sST2 濃度顯著高于無新異常的患者。心內(nèi)膜標(biāo)測時(shí)，sST2＞26.9 ng/mL 可預(yù)測房顫復(fù)發(fā)并伴有新的異常，敏感性為100%，特異性為75.9%。多因素Logistic 分析顯示，在心內(nèi)膜標(biāo)測期間，sST2 濃度是房顫復(fù)發(fā)并伴有新的異常的獨(dú)立預(yù)測因子。然而Ma 等［26］研究發(fā)現(xiàn)在對(duì)年齡和性別進(jìn)行調(diào)整后，sST2 與房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)。消融后組的sST2 濃度低于消融前組的濃度，但差異不顯著。

sST2 在房顫患者電復(fù)律后也有一定的評(píng)估價(jià)值。Pawe?s 等［32］在一項(xiàng)80 例持續(xù)性房顫患者接受直流電復(fù)律的研究中發(fā)現(xiàn)，ST2 是預(yù)測左心室收縮功能正常的房顫患者成功電復(fù)律和長期維持竇性心律的重要預(yù)測因子。并且對(duì)FAST Aspect-plus 法和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法兩種測量方法進(jìn)行比較，兩者測得的sST2 濃度相近，均可用于臨床預(yù)測持續(xù)性房顫電復(fù)律后的竇性心律維持。

4 小 結(jié)

sST2 為房顫的研究提供了一個(gè)新思路。sST2 作為新型炎癥及纖維化指標(biāo)，是目前基礎(chǔ)及臨床研究的熱點(diǎn)，其與房顫的發(fā)生、發(fā)展、診斷、預(yù)后評(píng)估等方面的關(guān)系正受到廣泛關(guān)注。多項(xiàng)研究肯定了sST2 在房顫發(fā)病、評(píng)估病情嚴(yán)重程度及預(yù)測房顫患者射頻消融術(shù)預(yù)后中的作用。然而，仍有研究顯示sST2 與房顫發(fā)生或射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)無關(guān)。因此，關(guān)于sST2 在預(yù)測房顫發(fā)生以及射頻消融術(shù)預(yù)后中的作用，仍需要大量的基礎(chǔ)以及臨床研究予以佐證。