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    間變性淋巴瘤激酶陽性大B細胞淋巴瘤的研究進展

    2021-12-23 02:11:01夏玉雪方峻崔國惠
    臨床內(nèi)科雜志 2021年7期
    關(guān)鍵詞:克唑替尼淋巴瘤抑制劑

    夏玉雪 方峻 崔國惠

    間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的大B細胞淋巴瘤(ALK+LBCL)最早于1997年由Delsol等[1]報道,因其具有獨特的形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)和細胞遺傳學(xué)特征,在WHO(2008)造血和淋巴組織疾病分類中被歸為一種獨立的成熟B細胞腫瘤。國內(nèi)外報道該病患者不足200例,國內(nèi)報道了約32例,其中ALK陽性的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)占DLBCL的比例<1%[2]。ALK+LBCL發(fā)生年齡為9~85歲,中位年齡35歲,男女比例為3.5∶1[2-3]。ALK+LBCL具有高度侵襲性,對常規(guī)治療反應(yīng)差,預(yù)后不良。由于ALK抑制劑如克唑替尼單藥治療某些ALK陽性腫瘤具有顯著的臨床療效,以ALK基因異常作為腫瘤生長驅(qū)動因素的一類腫瘤統(tǒng)被稱為“ALKoma”[4]。本文將對此類淋巴瘤的臨床特征、病理特征、免疫表型、細胞遺傳學(xué)及治療進展進行綜述。

    一、臨床特征

    約50%的ALK+LBCL患者以無痛性淋巴結(jié)腫大為主要癥狀,可伴發(fā)熱、肝脾腫大。ALK+LBCL臨床過程具有高侵襲性,白細胞分化抗原20(CD20)陰性的患者臨床過程更具侵襲性。50%的ALK+LBCL患者伴隨B癥狀(發(fā)熱>38 ℃、盜汗、半年內(nèi)體重降低>10%),44.4%的患者乳酸脫氫酶升高,57%的患者在初診時已處于進展期,30%的患者累及骨髓。ALK+LBCL患者對CHOP樣化療方案反應(yīng)差,5年總生存(OS)率為34%,中位OS期為1.83年[3]。進展期ALK+LBCL患者的5年OS率僅為8%[2]。研究發(fā)現(xiàn),年齡、ANN Arbor分期、國際預(yù)后指數(shù)(IPI)評分均是影響ALK+LBCL患者預(yù)后的重要因素,局限期患者預(yù)后相對較好,禽髓細胞瘤病病毒原癌基因(myc)易位與預(yù)后較差相關(guān)[5-6]。

    二、病理及免疫表型特征

    ALK+LBCL的病理學(xué)特征為淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失,腫瘤細胞呈彌漫性浸潤或竇內(nèi)浸潤,淋巴瘤細胞為單形性、大的免疫母細胞樣或漿母細胞樣[7]。腫瘤細胞體積大,胞質(zhì)豐富,呈嗜酸性、嗜堿性或嗜雙色性。細胞核大,居中或偏位,核仁明顯,核分裂像易見,部分患者可見單核或多核的巨型腫瘤細胞或R-S樣細胞[8-9]。ALK+LBCL通常具有特殊免疫表型。淋巴瘤細胞ALK呈強表達,多局限在細胞質(zhì)中、呈顆粒樣分布,少數(shù)患者也可在細胞核、核仁中檢測到ALK強表達[10]。淋巴瘤細胞還強表達上皮膜抗原(EMA)和漿細胞標志物如CD138、VS38C、CD38,并表達多發(fā)性骨髓瘤癌基因1(MUM-1)和IgA,幾乎不表達B細胞標記,如CD20、CD79a、PAX5,但大多表達BOB1和OCT2兩種B細胞轉(zhuǎn)錄因子[3,5]。因此有學(xué)者推測ALK+LBCL可能起源于發(fā)生類別轉(zhuǎn)換和漿細胞分化的生發(fā)中心后B細胞[10]。腫瘤細胞中CD30陰性,但偶有病例報道可見局限性弱表達。腫瘤細胞中T細胞標志常呈陰性,但CD4、CD57、CD43和穿孔素可能呈陽性[5]。ALK+LBCL通常發(fā)生在免疫功能正?;颊?,與EB病毒(EBV)或人類皰疹病毒8型(HHV8)感染無關(guān)[7]。然而,有1例HIV感染者患ALK+LBCL的案例報道[11],也有罹患潰瘍性結(jié)腸炎近20年的患者服用巰唑嘌呤后繼發(fā)ALK+LBCL的報道[12],尚未見EBER原位雜交檢測陽性的病例報道。

    三、細胞遺傳學(xué)

    在ALK+LBCL中,ALK基因表達的上調(diào)超過75%由t(2;17)(p23;q23)、產(chǎn)生CLTC基因與ALK基因融合所致;僅17%類似于ALK+ALCL,與t(2;5)(p23;q35)、產(chǎn)生NPM-ALK融合蛋白有關(guān)。此外,作為融合基因伴侶,SQSTM1、SEC31A、RANBP2和IGL也有報道[3]。85%的患者IgH基因存在克隆性重排。有研究報道,ALK+LBCL患者高表達磷酸化STAT3,STAT3下游的轉(zhuǎn)錄激活使MYC在沒有MYC易位或擴增的情況下表達,ALK蛋白的致癌機制可能也涉及STAT3通路的激活[13]。由于融合基因不同,ALK融合蛋白的亞細胞定位目前分為粒狀細胞質(zhì)染色(GCS)和非粒狀細胞質(zhì)染色(non-GCS)兩類,non-GCS的OS期較低,進一步證實了ALK+LBCL的預(yù)后取決于ALK融合伴侶。此外,ALK融合伴侶影響對ALK抑制劑的敏感性,在體外研究中表達NPM-ALK的細胞較表達SEC31 A-ALK的細胞對ALK抑制劑更敏感[2,14]。

    四、治療進展

    1.聯(lián)合化療及放療:目前ALK+LBCL患者的臨床治療以聯(lián)合化療為主,因ALK+LBCL患者通常CD20表達陰性,利妥昔單抗療效受限,臨床上多選擇以CHOP方案為基礎(chǔ)的化療方案,可聯(lián)合放療;挽救治療方案主要為基于鉑類的DLBCL二線治療方案和(或)造血干細胞移植(HSCT),即便如此,現(xiàn)有研究結(jié)果顯示療效仍然不佳。我們檢索了中外文獻報道ALK+LBCL的案例,其中治療方案以化療及放療為主(不包含HSCT和ALK抑制劑)且資料詳細的患者59例,匯總結(jié)果顯示局限期患者預(yù)后尚佳,進展期患者預(yù)后差。采用CHOP樣方案患者共45例[2-3,15-22],Ⅰ/Ⅱ期患者共19例,客觀緩解率(ORR)為94.4%,中位無進展生存(PFS)期為25個月,死亡患者1例,為22歲男性Ⅲ期患者在6個CHOP方案治療后因療效不佳最終死亡,OS期為10個月;Ⅲ/Ⅳ期患者共26例,ORR為26.9%,中位PFS期為9個月,26例患者中16例死亡。初治時采用CHOP樣方案作為一線治療,疾病進展(PD)后改用大劑量化療方案(HyperCVAD、DHAP和ACVBP等)共9例,均為Ⅲ/Ⅳ期患者,ORR為10%,PFS期為23個月,其中5例患者死亡[3,23]。首選方案為基于兒童淋巴瘤化療或大劑量化療方案5例,其中4例為青少年患者,均采用兒童淋巴瘤化療方案,3例10~13歲Ⅱ/Ⅲ期患者一線治療采用兒童淋巴瘤化療方案,均達到完全緩解(CR),ORR為100%,中位PFS期為62個月[3,13];1例多部位骨和淋巴結(jié)累及的Ⅳ期16歲男性患者在LMB89方案結(jié)束4個月后復(fù)發(fā),最終死亡,OS期為24個月;1例為伴胸部包塊的ⅢA期32歲成年男性患者,采用大劑量Hyper CVAD方案獲得CR,隨訪時間為14個月[3]。

    2.造血干細胞移植:我們匯總了既往文獻中共20例接受HSCT的ALK+LBCL患者[3,11,24-26],Ⅰ/Ⅱ期7例,Ⅲ/Ⅳ期13例,其中行自體造血干細胞移植(autoHSCT)者14例,異基因造血干細胞移植(alloHSCT)者1例,移植類型不明者5例;OS期為3~56個月;死亡12例,存活8例。接受autoHSCT的14例患者中,局限期4例,進展期10例,報道時存活6例,死亡8例,存活患者隨訪時間為24~56個月,死亡患者隨訪時間為17~26個月;3例患者在移植前為CR,隨訪時間為24~44個月;4例局限期患者中死亡2例;10例進展期患者10例中死亡6例,存活4例,移植前4例達到臨床緩解,2例復(fù)發(fā)進展,4例移植前評估不明,移植后3例達到臨床緩解,4例復(fù)發(fā)進展,3例移植前評估不明,其中1例移植前達到CR的11歲男童移植45天后死于重癥肺炎伴發(fā)呼吸衰竭[25]。接受alloHSCT治療的是1例化療后復(fù)發(fā)患者,移植后14天獲得CR,但移植后7個月時死于血栓性血小板減少性紫癜[26]。這些臨床研究報道顯示,即使接受HSCT,ALK+LBCL患者的預(yù)后仍然不佳,alloHSCT可能改善預(yù)后,但報道病例數(shù)量甚少,尚需進一步研究。

    3.ALK抑制劑:克唑替尼是一種口服小分子腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)競爭性的酪氨酸激酶受體抑制劑(TKI),可抑制肝細胞生長因子受體(c-Met)激酶,阻斷其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,進而抑制ALK融合基因表達,從而抑制腫瘤細胞增殖。2011年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準了第一代ALK抑制劑克唑替尼用于ALK陽性的晚期、復(fù)發(fā)難治的非小細胞肺癌(NSCLC)。2021年1月,F(xiàn)DA也批準了克唑替尼用于復(fù)發(fā)或難治性系統(tǒng)性ALK+ALCL的≥1歲兒童和年輕成人患者。我們總結(jié)了中外文獻中克唑替尼用于治療ALK+LBCL的7例患者情況,克唑替尼均在疾病進展后使用,3例用于autoHSCT后復(fù)發(fā)的患者;6例采用克唑替尼單藥治療,1例與吉西他濱+奧沙利鉑(GEMOX)和地塞米松聯(lián)合應(yīng)用;4例患者因疾病惡化死亡,3例患者為移植后復(fù)發(fā)、報道時仍存活,其中1例采用克唑替尼單藥治療獲得并維持CR,至截止隨訪時已達16個月[3,11-12,27-28]??诉蛱婺嵩趶?fù)發(fā)、進展的ALK+LBCL中具有潛在療效。

    克唑替尼在復(fù)發(fā)或難治性系統(tǒng)性ALK+ALCL成人患者中的安全性和有效性尚未明確,使用過程中需警惕耐藥。據(jù)報道,ALK+NSCLC獲益明顯患者常在1~2年內(nèi)出現(xiàn)對克唑替尼耐藥[29]。研究發(fā)現(xiàn),ALK+NSCLC患者對克唑替尼耐藥的機制主要包括以下4項:(1)原發(fā)性耐藥:主要機制與罕見的ALK融合伴侶、BIM缺失多態(tài)性、PTEN/mTOR突變、ALK G3709A突變及KIT突變等相關(guān);(2)繼發(fā)性耐藥:主要為ALK通路占優(yōu)勢的耐藥,包括ALK激酶區(qū)突變和ALK基因拷貝數(shù)的擴增;(3)驅(qū)動基因的轉(zhuǎn)換:腫瘤細胞可激活其他致癌驅(qū)動程序及信號通路來代替ALK通路;(4)表觀遺傳途徑:包括miRNA的增強子重塑和表達的改變;(5)腫瘤的異質(zhì)性[30-31]。目前克服ALK TKI耐藥的治療策略主要包括以下4點:(1)靶向ALK依賴的信號通路,如下游的STAT3信號通路;(2)靶向替代ALK的信號通路,如C-MET、C-KIT、PDGFR、IGFR、EGFR和KRAS等;(3)免疫療法,ALK融合蛋白通過轉(zhuǎn)錄因子STAT3上調(diào)PD-L1的表達,臨床上免疫檢查點抑制劑對晚期和轉(zhuǎn)移癌有效;(4)應(yīng)用ALK衍生肽觸發(fā)ALK胞漿內(nèi)近膜區(qū)域的凋亡信號[32]。此外,第二代ALK TKI對ALK融合突變及多種ALK激酶區(qū)耐藥突變均具有活性,alectinib對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的ALK+NSCLC患者有較好的療效,但多數(shù)患者在1~2年內(nèi)仍可耐藥。2018年11月,F(xiàn)DA批準了第三代ALK TKI勞拉替尼(Lorlatinib)用于治療接受第一、二代ALK抑制劑治療之后病情仍進展的轉(zhuǎn)移性ALK+NSCLC患者,目前尚無第二、三代ALK抑制劑應(yīng)用于ALK+LBCL的病例報道。

    ALK+ALCL的體外研究發(fā)現(xiàn),克唑替尼介導(dǎo)ALK失活導(dǎo)致Bcl-2水平升高,從而抑制克唑替尼在淋巴瘤細胞中的細胞不良反應(yīng),而在使用克唑替尼的同時下調(diào)Bcl-2表達,可通過增加自噬通量和細胞死亡來抑制淋巴瘤細胞增殖,提示聯(lián)用克唑替尼和Bcl-2抑制劑可能有助于治療ALK+ALCL[33]。

    4.免疫療法:(1)ALK嵌合抗原受體T(CAR-T)細胞:Walker等[34]構(gòu)建的ALK CAR-T細胞在體外研究中通過裂解ALK+LAN-5細胞,并在抗原刺激下產(chǎn)生干擾素-γ來發(fā)揮抗腫瘤作用,CAR-T細胞的抗腫瘤應(yīng)答功效受CAR表面密度和靶抗原密度調(diào)節(jié),細胞因子的產(chǎn)生高度依賴于ALK靶標密度,但神經(jīng)母細胞瘤細胞系中ALK的靶標密度不足以最大程度地激活CAR-T細胞,致使其在ALK+神經(jīng)母細胞瘤中的抗腫瘤作用有限。(2)ALK單克隆抗體:在ALK陽性神經(jīng)母細胞瘤細胞系的體外研究中發(fā)現(xiàn),ALK抗體具有抗體依賴的細胞毒作用,可抑制腫瘤細胞增殖。研究顯示,克唑替尼可誘導(dǎo)腫瘤表面ALK蛋白積聚,促進ALK抗體與抗原結(jié)合;克唑替尼可增強ALK抗體抑制腫瘤增殖的作用,ALK抗體也可提高腫瘤細胞對克唑替尼的敏感性;聯(lián)用ALK單克隆抗體和克唑替尼較單用ALK單克隆抗體處理腫瘤細胞發(fā)現(xiàn),處于sub-G0期的細胞比例更高,提示這種聯(lián)合ALK靶向策略的抗腫瘤機制主要為誘導(dǎo)凋亡[35],為ALK靶向治療提供了新方向。

    五、小結(jié)

    ALK+LBCL的診斷及鑒別診斷主要依據(jù)其獨特的分子生物學(xué)及形態(tài)學(xué)特征,易誤診。ALK融合基因伴侶及ALK融合蛋白的亞細胞定位等均能影響預(yù)后,現(xiàn)有的國際預(yù)后評分系統(tǒng)無法準確預(yù)測預(yù)后。以CHOP為基礎(chǔ)的一線方案療效不佳,即使接受HSCT,復(fù)發(fā)難治患者的預(yù)后改善也非常有限,而首選基于兒童淋巴瘤化療或大劑量化療的方案療效尚可;ALK抑制劑克唑替尼可能具有潛在療效,但需要進一步研究。ALK CAR-T細胞和ALK抗體等新興免疫治療及Bcl-2抑制劑應(yīng)用的探索可能為改善此類淋巴瘤患者預(yù)后提供新的策略。

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