藥物性膽汁淤積的診治進(jìn)展

王銘杰 陳立

藥物性肝損傷是臨床常見的肝病類型之一，根據(jù)損傷的靶細(xì)胞類型，可分為肝細(xì)胞型、膽管細(xì)胞型和混合型，這3種類型又可表現(xiàn)為不同的臨床表型，其中以膽汁流失衡為核心的膽汁淤積最為嚴(yán)重，包括膽汁淤積肝炎和輕微膽汁淤積[1]。最近一項來自國內(nèi)308家醫(yī)院的大型流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，在住院的藥物性肝損傷患者中，膽汁淤積型約占20.31%[2]。藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積具有相對獨特的臨床過程，本文主要從發(fā)病機制、危險因素、臨床表現(xiàn)與分型、診斷與治療等方面闡述近年來的研究進(jìn)展。

一、藥物性膽汁淤積的發(fā)病機制

藥物可通過改變膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白、肝細(xì)胞和膽小管的功能而觸發(fā)膽汁淤積。在肝細(xì)胞的基底側(cè)分布有攝取轉(zhuǎn)運蛋白如鈉離子依賴牛磺酸轉(zhuǎn)運蛋白(NTCP)和有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白(OATPs)及輸出轉(zhuǎn)運蛋白如多藥耐藥相關(guān)蛋白1(MRP1)、多藥耐藥相關(guān)蛋白3(MRP3)和多藥耐藥相關(guān)蛋白4(MRP4)；在膽管側(cè)分布有輸出轉(zhuǎn)運蛋白如膽鹽輸出泵(BSEP)、多耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)和多耐藥蛋白3(MDR3)[3-4]。這些轉(zhuǎn)運蛋白不僅負(fù)責(zé)膽汁酸、磷脂、激素等分子的轉(zhuǎn)運，也參與藥物的攝取與排泄。藥物可通過抑制轉(zhuǎn)運蛋白活性、減少其表達(dá)和(或)改變其亞細(xì)胞定位影響膽汁酸轉(zhuǎn)運功能，從而導(dǎo)致膽汁淤積，其中BSEP作為肝細(xì)胞排泌膽汁酸的關(guān)鍵限速蛋白，是許多導(dǎo)致膽汁淤積藥物的主要作用靶點[5]；其次，藥物可通過改變肝細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、破壞緊密連接、降低細(xì)胞膜流動性影響肝細(xì)胞極性和功能；再次，藥物可通過改變膽小管的收縮或擴張的自主節(jié)律運動影響膽小管的分泌功能。這些因素均可導(dǎo)致膽汁淤積，隨后觸發(fā)兩類細(xì)胞反應(yīng)，即退行性反應(yīng)和適應(yīng)性反應(yīng)[6]。退行性反應(yīng)包括線粒體損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激伴非折疊蛋白反應(yīng)和氧化應(yīng)激等。毒性膽汁酸如鵝脫氧膽酸鹽淤積可誘導(dǎo)線粒體快速片段化、線粒體膜通透性增加等引起線粒體損傷。線粒體DNA和氧化活性簇的釋放活化了Toll樣受體9和炎癥小體，釋放炎癥介質(zhì)，啟動炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。適應(yīng)性反應(yīng)主要通過活化核受體減少膽汁淤積。膽汁酸可以作為信號分子通過活化法尼醇X受體(FXR)、孕烷受體(PXR)、組成型雄烷受體(CAR)、維生素D受體(VDR)和過氧化物酶體增殖物活化受體(PPARα)等核受體，通過增強Ⅰ相和Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化，促進(jìn)膽汁酸在肝細(xì)胞內(nèi)的解毒，同時上調(diào)BSEP、MRP2和MDR3等轉(zhuǎn)運蛋白活性，促進(jìn)膽汁酸向肝細(xì)胞外排泄。

二、藥物性膽汁淤積的危險因素

年齡是藥物性肝損傷臨床表型的一項重要影響因素，老年人更易表現(xiàn)為膽汁淤積型肝損傷[7]。越來越多的證據(jù)表明，遺傳易感性在膽汁淤積型肝損傷中發(fā)揮了重要作用，尤其是某些以肝細(xì)胞膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白作為代謝通路的藥物。ABCB4基因缺陷者易對口服避孕藥物、抗精神病藥物、某些化療藥物、抗生素和他汀類藥物發(fā)生膽汁淤積[8]。ABCB11基因p.V444A多態(tài)性與肝細(xì)胞BSEP表達(dá)相關(guān)，一項小樣本量研究結(jié)果顯示，AA基因型在膽汁淤積型肝損傷患者中的頻率顯著高于肝細(xì)胞損傷型患者，攜帶AA基因型者發(fā)生藥物性膽汁淤積的風(fēng)險增加3倍，因此推測某些抑制BSEP活性的藥物如利福平、環(huán)孢菌素、格列本脲、曲格列酮在AA基因型攜帶者中更易發(fā)生膽汁淤積[9-10]。然而體外研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，p.V444A多態(tài)性并不影響B(tài)SEP對甘膽酸和?；悄懰岬霓D(zhuǎn)運[11]，因此該等位基因多態(tài)性對膽汁淤積的影響仍需進(jìn)一步研究。最近研究報道HLA-B*35:01等位基因是中藥何首烏發(fā)生藥物性肝損傷的易感基因[12]。

三、藥物性膽汁淤積的臨床特征與分型

藥物性膽汁淤積常有一些肝細(xì)胞損傷常見的臨床癥狀，如乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、腹部不適等，可伴或不伴黃疸。皮膚瘙癢具有相對特征性，也是患者就診的常見首發(fā)癥狀。癥狀可持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月，可表現(xiàn)為急性或慢性肝損傷，少數(shù)患者可慢性進(jìn)展至肝衰竭，罕見病例可引起膽石癥或繼發(fā)性膽管硬化性膽管炎(PSC)；個別情況下，可出現(xiàn)肝外癥狀，如阿莫西林克拉維酸鉀可引起急性間質(zhì)性腎炎。

根據(jù)臨床表現(xiàn)、生化和病理學(xué)特征，藥物性膽汁淤積可以分為以下4型[13]：

1.急性藥物性膽汁淤積不伴肝炎：臨床表現(xiàn)為流感樣癥狀，如乏力、厭食、惡心、精神萎靡等，生化表現(xiàn)為高膽紅素血癥，堿性磷酸酶(ALP)<3倍正常參考值范圍上限(ULN),ALT/AST升高1～8倍ULN；病理學(xué)上表現(xiàn)為膽小管擴張伴少量膽汁管型，特別是在小葉中央?yún)^(qū)，沒有或僅有極少炎癥或壞死。代表性藥物包括合成類固醇、雌激素、他莫昔芬、硫唑嘌呤等。

2.急性藥物性膽汁淤積伴肝炎：臨床表現(xiàn)為流感樣癥狀、過敏、右上腹部疼痛等，生化表現(xiàn)為高膽紅素血癥，ALP>3倍ULN,ALT/AST升高2～10倍ULN；病理學(xué)表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死，早期匯管區(qū)炎癥伴或不伴嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。代表性藥物包括異煙肼、甲基多巴、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、三環(huán)類抗抑郁藥、非甾體抗炎藥等。

3.急性藥物性膽汁淤積伴膽管損傷：臨床表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞增多、腎功能損傷、Steven-Johnson綜合征、持續(xù)黃疸(時間常>6個月)，可進(jìn)展為膽管缺失綜合征(VBDS)。生化表現(xiàn)為高膽紅素血癥，ALP>3倍ULN,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)水平升高，ALT/AST升高2～10倍ULN；病理學(xué)表現(xiàn)為膽管內(nèi)充滿大量膽汁管型，散在脂肪變性，肝細(xì)胞損傷很少或沒有。代表性藥物包括卡莫司汀、毒素(百草枯、亞甲基雙苯胺)、氟氯西林、阿莫西林克拉維酸、金制劑等。

4.慢性藥物性膽管病：臨床表現(xiàn)多樣，包括從輕度非特異性的膽管損傷到VBDS和罕見的繼發(fā)性PSC。生化表現(xiàn)可從無癥狀的ALP或γ-GT水平升高到高膽紅素血癥，ALP>3倍ULN,γ-GT升高，ALT/AST升高2～10倍ULN和高膽固醇血癥；病理學(xué)表現(xiàn)從輕度膽管上皮細(xì)胞排列紊亂到匯管區(qū)小葉間膽管或隔膽管減少>50%或消失。其中VBDS并非少見，一項研究納入363例肝活檢證實的藥物性肝損傷，其中26例(7%)為VBDS，最終5例患者死亡，2例患者接受肝移植，預(yù)后與膽管缺失程度密切相關(guān)。引起VBDS的藥物最多見于阿莫西林克拉維酸、替莫唑胺、阿奇霉素和中草藥[14]。藥物誘導(dǎo)的繼發(fā)性PSC往往黃疸持續(xù)時間長，ALP升高更加顯著。一項研究納入106例藥物性膽汁淤積患者，其中10例經(jīng)磁共振胰膽管造影(MRCP)檢查診斷為繼發(fā)性PSC，相關(guān)藥物包括阿莫西林克拉維酸、七氟醚、英利昔單抗、阿托伐他汀和文拉法辛[15]。近年來，隨著腫瘤免疫治療的興起，程序性死亡受體(PD)-1抑制劑引起的繼發(fā)性PSC也日益增多，在臨床上需引起重視[16]。

四、藥物性膽汁淤積的診斷與鑒別診斷

藥物性膽汁淤積的診斷仍然具有挑戰(zhàn)性，詳細(xì)的病史問診是診斷的前提和基礎(chǔ)。然而，在臨床實踐中，由于病史的回憶偏倚及藥物應(yīng)用史的復(fù)雜多樣，立即做出藥物性膽汁淤積的診斷并不容易，通常需要結(jié)合生物標(biāo)志物、影像學(xué)和病理學(xué)綜合分析，排除其他可能導(dǎo)致膽汁淤積的疾病包括自身免疫性膽汁淤積、遺傳代謝性膽汁淤積等。Roussel-Uclaf因果關(guān)系評估量表(RUCAM)在判斷藥物和膽汁淤積之間的因果關(guān)系上不失為一種簡便有效的診斷工具，但RUCAM量表對再次用藥的賦值較高，中草藥的肝損傷數(shù)據(jù)庫難以獲得，不同臨床醫(yī)生之間的評分差異明顯，因此RUCAM評分量表對于某些藥物尤其是中草藥的因果關(guān)系評估仍需要優(yōu)化[17]。傳統(tǒng)的臨床生化檢查盡管缺乏特異性，但通過計算R值有助于快速判斷藥物性肝損傷的類型。近年來，轉(zhuǎn)錄組、代謝組和基因組等組學(xué)技術(shù)為尋找早期、特異和敏感的新型標(biāo)志物提供了可能，但目前的研究結(jié)果提示組學(xué)標(biāo)志物并未顯示出較傳統(tǒng)標(biāo)志物具有靈敏和特異的優(yōu)勢[18]。肝臟病理組織學(xué)檢查在藥物性膽汁淤積中具有重要的診斷和鑒別診斷價值。膽汁淤積型肝損傷患者在病理上表現(xiàn)為肝3區(qū)膽小管和肝細(xì)胞膽汁淤積，且程度往往較重，而膽管缺失、門靜脈病、肝竇擴張、結(jié)節(jié)再生性增生也更為常見[19]。

五、藥物性膽汁淤積的治療

總的來說，藥物性肝損傷的治療原則是立即停用可能的損肝藥物，避免再次暴露，保護(hù)膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞、減輕膽汁淤積及對癥處理。然而在臨床實踐中，由于用藥的復(fù)雜性，有些損肝藥物并不能及時地被識別，導(dǎo)致某些患者在發(fā)病后仍持續(xù)受到藥物的損傷。在某些極端情況下，有些肝損傷藥物無有效的替代藥物，停藥可能加重原有疾病，使得臨床決策尤為棘手。

熊去氧膽酸具有保護(hù)受損膽管細(xì)胞免于疏水膽汁酸毒性、刺激膽管細(xì)胞碳酸氫根離子、促進(jìn)膽汁分泌、參與轉(zhuǎn)運蛋白的轉(zhuǎn)錄調(diào)控和翻譯后修飾等作用，已經(jīng)廣泛用于各種類型的膽汁淤積性肝病，有助于縮短藥物性膽汁淤積的時間[20]。腺苷蛋氨酸是衍生自甲硫氨酸的內(nèi)源性物質(zhì)，參與轉(zhuǎn)甲基、轉(zhuǎn)巰基和生物轉(zhuǎn)化等過程，可減輕肝細(xì)胞損傷，改善化療藥物引起的肝內(nèi)膽汁淤積[21]。消膽胺、抗組胺藥物、利福平等可以用于減輕膽汁淤積引起的皮膚瘙癢。

近年來，核受體激動劑在藥物性膽汁淤積的治療價值日益受到重視。核受體調(diào)節(jié)配體激活的基因轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)，清除膽汁淤積中潛在的毒性膽汁成分。FXR在膽汁酸穩(wěn)態(tài)平衡中發(fā)揮了重要作用，在藥物性膽汁淤積時FXR可出現(xiàn)功能失調(diào)。奧貝膽酸是一種FXR激動劑，被批準(zhǔn)用于原發(fā)性膽汁性膽管炎的二線治療。奧貝膽酸等FXR激動劑可通過抑制膽汁酸合成和增加膽汁酸輸出減少肝內(nèi)膽汁酸含量、增加磷脂和碳酸氫根的分泌改變膽汁酸構(gòu)成等一系列協(xié)同機制，有望成為藥物性膽汁淤積的重要治療藥物[22]。利福平除了可減輕瘙癢以外，還可作為PXR激動劑，通過誘導(dǎo)CYP3A4、UGT1A1和MRP2，增強膽汁酸的解毒和膽紅素的分泌，從而降低膽汁中脫氧膽酸、石膽酸及血清膽紅素水平；其次可以通過抑制限速酶CYP7A1，減少膽汁酸合成。苯巴比妥可作為CAR激動劑，通過誘導(dǎo)膽汁酸和膽紅素的Ⅰ相羥化和Ⅱ相結(jié)合，促進(jìn)其解毒，并協(xié)同上調(diào)MRP3和MRP2活性，分別促進(jìn)膽汁酸和膽紅素向細(xì)胞外輸出[23]。利福平和苯巴比妥均不影響基底膜側(cè)NTCP和OATP對膽汁酸的攝取及膽管側(cè)BSEP對膽汁酸的輸出。一項真實世界研究結(jié)果顯示，利福平在治療膽汁淤積引發(fā)的瘙癢中大約5%患者出現(xiàn)肝功能損傷，總體上仍然是安全的[24]。PPARα激動劑非諾貝特可上調(diào)MDR3，增加膽汁磷脂的分泌，協(xié)同上調(diào)MRP2、MDR1、NTCP、ASBT和UGT1A1等一系列基因，增加膽汁酸的排泄；同時還可以抑制核因子(NF)-κB信號通路改善炎癥[25]。

自噬失調(diào)與許多肝臟疾病有關(guān)，近年來研究表明，膽汁酸和膽汁酸受體FXR參與了肝臟自噬的調(diào)節(jié)。在膽汁淤積性肝損傷的早期，自噬可能由于細(xì)胞器應(yīng)激和氧化應(yīng)激等刺激而被激活。在膽汁淤積損傷的適應(yīng)期后，膽汁酸對自噬體與溶酶體融合的抑制作用占主導(dǎo)地位，導(dǎo)致自噬受損[26]。在這種慢性狀態(tài)下，刺激自噬可能可以改善膽汁淤積。在ABCB11突變的斑馬魚模型中發(fā)現(xiàn)，mTOR抑制劑雷帕霉素可以上調(diào)自噬并增加MRP1的輸出來改善膽汁淤積[27]。在膽管結(jié)扎導(dǎo)致膽汁淤積性肝損傷小鼠模型中發(fā)現(xiàn)自噬上調(diào)，氯喹抑制自噬后增加肝損傷和肝細(xì)胞凋亡，而雷帕霉素激活自噬可降低膽汁淤積性肝毒性[28]。因此，通過增強自噬可能是減輕膽汁淤積性肝損傷的一種治療策略，需要進(jìn)一步在臨床試驗中探索。

糖皮質(zhì)激素在藥物性肝損傷中的應(yīng)用仍存在爭議。中國藥物性肝損傷診療指南指出，糖皮質(zhì)激素宜用于超敏或自身免疫現(xiàn)象嚴(yán)重且停藥后生化指標(biāo)改善不明顯或繼續(xù)惡化者[29]。此外，糖皮質(zhì)激素可明確用于免疫檢查點抑制劑引起2級以上肝損傷以抑制過激的免疫應(yīng)答[30]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，在膽汁淤積小鼠模型中發(fā)現(xiàn)升高的膽汁酸可以通過抑制5β-還原酶減少糖皮質(zhì)激素的清除，其程度足以抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸活性[31]。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素升高會加劇小鼠急性膽汁淤積相關(guān)的肝損傷和高膽固醇血癥[32]。在小鼠模型中給予糖皮質(zhì)激素處理，可以通過糖皮質(zhì)激素受體與FXR相互作用，并降低FXR轉(zhuǎn)錄活性從而促進(jìn)肝內(nèi)膽汁淤積[33]。從臨床角度看，盡管少數(shù)病例報道顯示糖皮質(zhì)激素治療有效，但目前仍缺乏糖皮質(zhì)激素治療膽汁淤積性肝損傷的隨機對照研究，至少糖皮質(zhì)激素治療對藥物誘導(dǎo)的膽管缺失綜合征無效[14]，糖皮質(zhì)激素治療的潛在風(fēng)險和獲益仍不明確，因此如無明確適應(yīng)證，不推薦糖皮質(zhì)激素用于治療膽汁淤積型藥物性肝損傷。

六、總結(jié)與展望

藥物性膽汁淤積是臨床常見但處理較為棘手的肝臟疾病，除詳細(xì)了解可能的致病藥物之外，特別應(yīng)當(dāng)關(guān)注患者的遺傳背景，有條件者應(yīng)進(jìn)一步深入挖掘潛在的膽紅素/膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白的基因突變情況。盡管核受體激動劑在原發(fā)性膽汁性膽管炎等疾病中取得較好的療效，但由于一些核受體激動劑如利福平、非諾貝特本身具有潛在的肝毒性，其在藥物性膽汁淤積中的療效和安全性仍需進(jìn)一步驗證，在臨床應(yīng)用中仍需嚴(yán)格把握適應(yīng)證。