右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能和血清S100β蛋白的影響

李曉玲，占麗芳，謝海玉，鐘茂林，袁柳青

（贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉科，江西 贛州 341000）

隨著加速康復(fù)外科（Enhanced recovery after surgery，ERAS）理念和認(rèn)知神經(jīng)外科學(xué)的發(fā)展，老年患者術(shù)后認(rèn)知功能狀況得到廣泛關(guān)注。研究表明［1］，大多患者術(shù)后疼痛緩解不足，進(jìn)而出現(xiàn)一系列生理、心理及行為異常的表現(xiàn)，增加患者痛苦和不良反應(yīng)，影響患者術(shù)后康復(fù)與生活質(zhì)量。疼痛是造成術(shù)后認(rèn)知功能障礙（Postoperative cognitive dysfunction，POCD）的已知高危因素，因此，選擇合適的麻醉藥或聯(lián)合麻醉緩解術(shù)后疼痛，可降低POCD 的發(fā)生率，提高患者預(yù)后?，F(xiàn)階段解決術(shù)后急性疼痛，臨床上仍是以患者自控靜脈鎮(zhèn)痛為主，因作用時(shí)間長且止痛效果明顯得到廣泛應(yīng)用。右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）是高選擇性的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮的作用。S100β 蛋白是一種鈣離子結(jié)合蛋白，可作為神經(jīng)細(xì)胞損壞的特異性生化標(biāo)志，已證實(shí)POCD 患者血清中S100β 蛋白顯著升高。近來有研究表明，麻醉期間應(yīng)用DEX 能降低老年患者POCD 的發(fā)生［2］，但DEX 輔助術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛能否降低老年患者POCD 的發(fā)生及S100β 蛋白水平，暫未見相關(guān)報(bào)道。本研究擬采用DEX 輔助舒芬太尼用于老年患者術(shù)后鎮(zhèn)痛，探討其對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能及血清S100β 蛋白的影響，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取擇期行腹腔鏡直腸癌或乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)的老年患者90例，采用隨機(jī)數(shù)字表法均分為A、B、C 三組，各30 例。A 組（對(duì)照組）：舒芬太尼1.5 μg·kg-1+生理鹽水至100 mL；B 組：舒芬太尼1.5 μg·kg-1+DEX 1 μg·kg-1+生理鹽水至100 mL；C 組：舒芬太尼1.5 μg·kg-1+DEX 2 μg·kg-1+生理鹽水至100 mL。所有患者文化程度均為小學(xué)及以上學(xué)歷，并具有基本的認(rèn)知水平，術(shù)前各項(xiàng)檢查基本正常。納入標(biāo)準(zhǔn)：①美國麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；②年齡60～90歲；③體重48～85 kg；④男女不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①體重指數(shù)BMI≥30 kg·m-2或≤18 kg·m-2；②神經(jīng)精神疾病史；③嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病史；④藥物依賴史；⑤酗酒史；⑥心腦血管疾病史；⑦術(shù)前簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分≤23分；⑧術(shù)中中轉(zhuǎn)開腹患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，患者和家屬均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 三組患者術(shù)前常規(guī)禁食禁飲8 h?；颊呷胧液笮谐Ｒ?guī)心電監(jiān)護(hù)（ECG、BP 和SPO2）和Narcotrend 麻醉深度監(jiān)測，開放外周靜脈通道，局麻下行橈動(dòng)脈、中心靜脈穿刺置管監(jiān)測動(dòng)靜壓。三組患者采用相同的方法行麻醉誘導(dǎo)和麻醉維持。麻醉誘導(dǎo)：咪唑安定0.1 mg·kg-1+丙泊酚1.0～2.0 mg·kg-1+芬太尼4.0～6.0 μg·kg-1+順式阿曲庫銨0.2 mg·kg-1。麻醉維持：采用靶控輸注丙泊酚血漿濃度3.0～5.0 μg·mL-1、瑞芬太尼2.5～4.0 μg·mL-1，間斷追加順式阿曲庫銨。術(shù)中維持PETCO2在35～45 mmHg，Narcotrend指數(shù)35～45。術(shù)畢送麻醉蘇醒室。

術(shù)后鎮(zhèn)痛：三組患者均于手術(shù)結(jié)束時(shí)給予自控靜脈鎮(zhèn)痛。靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）設(shè)置：負(fù)荷劑量2 mL，維持2 mL·h-1，Bolus 追加劑量2 mL，鎖定時(shí)間30 min。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 術(shù)后認(rèn)知情況 應(yīng)用簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）對(duì)患者術(shù)前、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d、術(shù)后5 d、術(shù)后7 d進(jìn)行評(píng)分，統(tǒng)計(jì)并比較。MMSE評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：28～30 分認(rèn)知正常；24～27 分輕度認(rèn)知功能障礙；19～23分中度認(rèn)知功能障礙；0～18分重度認(rèn)知功能障礙。

1.3.2 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果情況 應(yīng)用視覺模擬疼痛量表（VAS）和鎮(zhèn)靜Ramsay評(píng)分觀測三組患者術(shù)后6 h、12 h、24 h、48 h VAS 評(píng)分和Ramsay 評(píng)分，統(tǒng)計(jì)并比較。VAS 評(píng)分：0 分代表不痛，10 分代表最強(qiáng)疼痛。鎮(zhèn)靜Ramsay 評(píng)分：1 分不安靜；2 分清醒、安靜合作；3分嗜睡，對(duì)指令反應(yīng)敏捷；4分淺睡眠狀態(tài)，可迅速喚醒；5 分入睡，對(duì)呼吸反應(yīng)遲鈍；6 分深睡，對(duì)呼叫無反應(yīng)。其中2～4分鎮(zhèn)靜滿意，5～6分鎮(zhèn)靜過度。

1.3.3 血清S100蛋白水平 采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測患者術(shù)前、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d、術(shù)后5 d、術(shù)后7 d血清S100蛋白水平。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄患者惡心嘔吐、嗜睡、呼吸抑制、譫妄及頭暈等情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量資料以±s 表示，組間比較采用單因素方差分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義再行Bonferroni法多重比較；相同個(gè)體在不同時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測量方差分析；定性資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；指標(biāo)間的相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 三組患者的性別、ASA、糖尿病、高血壓構(gòu)成比，年齡、BMI、心率、平均動(dòng)脈壓、麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、出血量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 三組患者一般資料比較/±s

表1 三組患者一般資料比較/±s

注：HR：心率；MAP：平均動(dòng)脈壓；BMI：體重指數(shù)；ASA：美國麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)。

組別A組B組C組F/χ2 P組別A組B組C組F/χ2 P n 30 30 30 ASA/I，%40.00 33.33 43.33 0.655 0.721 n 30 30 30年齡/歲65.5±6.3 66.0±7.5 67.4±6.4 0.640 0.530糖尿病/有，%16.67 10.00 10.00 0.833 0.780性別/男，%73.33 63.33 60.00 1.279 0.527高血壓/有，%46.67 33.33 30.00 2.010 0.366 HR/次·min-1 79.1±6.8 81.2±7.0 80.7±5.6 0.884 0.417麻醉時(shí)間/min 205±28 213±25 218±27 1.894 0.157 MAP/mmHg 87.4±8.4 86.1±8.2 84.7±8.0 0.802 0.452手術(shù)時(shí)間/min 167±26 174±25 178±26 1.602 0.207 BMI/kg·m-2 22.4±2.4 23.5±2.7 22.7±2.4 1.358 0.263出血量/mL 363±49 349±55 337±43 2.176 0.120

2.2 三組患者不同時(shí)間點(diǎn)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果比較患者VAS 評(píng)分組內(nèi)、組間及交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分組=42.139，P＜0.001；F時(shí)間=681.696，P＜0.001；F分組×?xí)r間=7.160，P＜0.001）。多重比較結(jié)果顯示：與術(shù)后6 h 比較，三組在術(shù)后12 h、24 h、48 h VAS 評(píng)分均降低（P＜0.05）；與A 組比較，B、C 兩組術(shù)后12 h、24 h、48 h VAS 評(píng)分降低（P＜0.05）?；颊逺amsay評(píng)分組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間及交互作用比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分組=1.620，P=0.204；F時(shí)間=86.395，P＜0.001；F分組×?xí)r間=0.514，P=0.797），多重比較結(jié)果顯示：與術(shù)后6 h 比較，三組在術(shù)后12 h、24 h、48 h Ramsay 評(píng)分均降低（P＜0.05）。見表2。

表2 三組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜評(píng)分的比較/±s，分

表2 三組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜評(píng)分的比較/±s，分

注：與術(shù)后6 h比較，#P＜0.05；與A組比較，*P＜0.05。

組別A組B組C組n VAS Ramsay評(píng)分術(shù)后48 h 2.33±0.48#2.27±0.69#2.17±0.59#術(shù)后12 h 3.26±0.40#2.86±0.43#*2.68±0.35#*術(shù)后6 h 3.57±0.58 3.45±0.42 3.37±0.46術(shù)后12 h 2.73±0.52#2.57±0.50#2.43±0.50#術(shù)后24 h 2.89±0.30#2.30±0.31#*1.96±0.23#*術(shù)后48 h 2.00±0.29#1.38±0.26#*0.99±0.19#*術(shù)后6 h 3.20±0.71 3.13±0.63 3.20±0.66術(shù)后24 h 2.47±0.51#2.33±0.48#2.23±0.43#30 30 30

2.3 三組患者不同時(shí)間點(diǎn)MMSE 評(píng)分比較患者M(jìn)MSE 評(píng)分組內(nèi)、組間及交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分組=15.892，P＜0.001；F時(shí)間=250.734，P＜0.001；F分組×?xí)r間=5.416，P＜0.001）。多重比較結(jié)果顯示：與術(shù)前比較，A 組術(shù)后1 d、3 d、5 d、7 d，B 組術(shù)后1 d、3 d、5 d及C組術(shù)后1 d、3 d的MMSE評(píng)分均降低（P＜0.05）；與A組比較，B組術(shù)后5 d、7 d及C組術(shù)后3 d、5 d、7 d 的MMSE 評(píng)分均增加（P＜0.05）。見表3。

表3 三組患者術(shù)前、術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)MMSE評(píng)分比較/±s，分

表3 三組患者術(shù)前、術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)MMSE評(píng)分比較/±s，分

注：與術(shù)前比較，#P＜0.05；與A組比較，*P＜0.05。

術(shù)后7 d 26.87±1.31#27.90±1.47*28.80±1.38*組別A組B組C組n 30 30 30術(shù)前28.43±1.46 28.70±1.32 28.60±1.38術(shù)后1 d 25.10±1.99#25.60±1.75#25.93±1.86#術(shù)后3 d 23.63±1.73#24.47±1.53#25.67±1.61#*術(shù)后5 d 24.93±1.23#25.83±1.21#*27.87±1.27*

2.4 三組患者不同時(shí)間點(diǎn)S100β 蛋白含量比較患者S100β 組內(nèi)、組間及交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分組=28.661，P＜0.001；F時(shí)間=389.581，P＜0.001；F分組×?xí)r間=11.253，P＜0.001）。多重比較結(jié)果顯示：與術(shù)前比較，A 組術(shù)后1 d、3 d、5 d、7 d，B 組術(shù)后1 d、3 d、5 d及C組術(shù)后1 d、3 d的S100β蛋白含量均升高（P＜0.05）；與A 組比較，B 組、C 組術(shù)后1 d、3 d、5 d、7 d S100β 蛋白含量均降低（P＜0.05）。見表4。

表4 三組患者術(shù)前、術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)S100β蛋白含量比較/±s，μg·L-1

表4 三組患者術(shù)前、術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)S100β蛋白含量比較/±s，μg·L-1

注：與術(shù)前比較，#P＜0.05；與A組比較，*P＜0.05。

組別A組B組C組術(shù)后7 d 70.23±11.05#61.73±10.39*52.65±10.40*n 30 30 30術(shù)前54.93±10.13 56.71±12.06 53.14±11.20術(shù)后1 d 152.85±32.03#125.61±25.39#*115.53±22.03#*術(shù)后3 d 132.31±23.60#105.77±18.86#*88.14±16.88#*術(shù)后5 d 96.16±18.20#76.54±13.19#*60.26±14.26*

2.5 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），多重比較結(jié)果顯示，C 組不良反應(yīng)發(fā)生率低于A 組（P＜0.05）。見表5。

2.6 患者M(jìn)MSE 評(píng)分與S100β 蛋白含量相關(guān)性分析 A、B、C三組MMSE評(píng)分與S100β蛋白含量呈負(fù)相關(guān)（r=-0.668、-0.652、-0.661，P＜0.001）。

3 討 論

POCD 是手術(shù)麻醉后常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，老年患者尤為多見。POCD 增加患者住院費(fèi)用，延長患者住院時(shí)間，影響患者生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。如何正確預(yù)防和處理POCD 的發(fā)生已成為圍術(shù)期醫(yī)學(xué)的熱門課題之一。POCD 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前普遍認(rèn)為老年、手術(shù)、疼痛、大腦低灌注等是其高危因素［3-4］。術(shù)后疼痛具有感覺、情緒和認(rèn)知等痛苦體驗(yàn)，控制不佳將延緩下床活動(dòng)時(shí)間，增加術(shù)后血栓栓塞、肺部感染等不良風(fēng)險(xiǎn)。因此，優(yōu)化鎮(zhèn)痛方案是改善老年術(shù)后疼痛及提高預(yù)后的重要舉措，具有巨大的社會(huì)效益。多模式鎮(zhèn)痛指將不同機(jī)制藥物聯(lián)合應(yīng)用，通過患者自控給藥，以獲得最佳的有效性和滿意度［5］。DEX 可通過作用于藍(lán)斑核α2受體及激動(dòng)內(nèi)源性促睡眠通路產(chǎn)生鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果，維持類似自然睡眠狀態(tài)。本研究通過隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與A 組比較，B、C兩組術(shù)后12 h、24 h、48 h VAS 評(píng)分明顯降低，表明DEX 具有較好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用。

老年患者神經(jīng)系統(tǒng)呈退行性改變，對(duì)麻醉藥品敏感性增加，易引起缺血缺氧，致血清S100β蛋白的合成速度加快，發(fā)生POCD 的風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)而影響生活質(zhì)量，這已經(jīng)成為老年人術(shù)后的主要健康問題之一［6］。MMSE 評(píng)分多被用于臨床評(píng)估患者認(rèn)知功能，檢測S100β 蛋白在血清中的水平能夠用于判斷腦損傷程度，臨床上常用于預(yù)測POCD 的生化指標(biāo)［7］。本研究中，與術(shù)前比較，A 組1 d、3 d、5 d、7 d，B 組1 d、3 d、5 d，C 組1 d、3 d 的MMSE 評(píng)分降低、S100β蛋白升高；與A 組比較，B 組術(shù)后5 d、7 d，C 組術(shù)后3 d、5 d、7 d 的MMSE 評(píng)分明顯增加，S100β 蛋白明顯降低且A、B、C 三組MMSE 評(píng)分與S100β 蛋白呈負(fù)相關(guān)。提示DEX 作為一種鎮(zhèn)靜劑，能降低術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙發(fā)生率，促進(jìn)患者預(yù)后，這與汪輝德等［8］研究類似。由此可見，麻醉產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜機(jī)制可能會(huì)使患者發(fā)生不同程度的認(rèn)知障礙，但通過DEX 多模式鎮(zhèn)痛對(duì)患者神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用，進(jìn)而減少對(duì)認(rèn)知功能造成的影響。

三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），多重比較結(jié)果顯示，C 組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于A 組（10.00% VS 43.33%）。不良事件發(fā)生率低，表明DEX 用于術(shù)后鎮(zhèn)痛安全性高，有助于減少術(shù)后并發(fā)癥，進(jìn)而提高老年患者預(yù)后。

綜上所述，DEX 輔助舒芬太尼用于老年患者術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果好，不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用。