環(huán)金屬銥催化氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)合成2-氨基苯甲酰胺類衍生物

稅紅靈，鐘瑜紅，羅人仕，羅年華

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院2020級碩士研究生；2. 贛南醫(yī)學(xué)院教務(wù)處；3. 贛南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，江西 贛州 341000）

胺類和胺類衍生物是最基本和最重要的有機氮化合物，在化學(xué)的各個領(lǐng)域和生活的各個方面都扮演著重要的角色，在眾多的天然產(chǎn)物、生物活性分子、農(nóng)用化學(xué)品、人工合成和藥用重要化合物中都含有豐富的胺［1］。目前，合成這種化合物的方法有很多，與傳統(tǒng)的烷基化反應(yīng)方法相比，通過借氫反應(yīng)實現(xiàn)胺與醇的N-烷基化反應(yīng)是目前最有效的合成該類化合物的方法［2］，因為該方法中以醇替代傳統(tǒng)使用有毒性的烷基鹵化物作為烷化劑，而且反應(yīng)中只產(chǎn)生副產(chǎn)物水，具有原子經(jīng)濟、環(huán)境友好等優(yōu)點。自1981 年GRIGG R［3］和WATANABE Y［4］提出這種合成方法以來，引起了化學(xué)家的極大興趣，成為研究熱點之一，并在文獻中得到廣泛報道。例如，鎳［5］、鐵［6］、鈷［7］、錳［8］、銀［9］、銅［10］、釕［11］和銥［12］催化的胺與醇的N-烷基化反應(yīng)。雖然過渡金屬催化的胺與醇通過氫還原合成正烷基胺的烷基化反應(yīng)的報道很多，但仍有進一步改進的空間。例如，目前報道的氫轉(zhuǎn)移通常需要在甲苯、二甲氧基乙烷等有機溶劑中進行［13］，而且反應(yīng)通常也需要在高溫下進行，需要大量催化劑，這在一定程度上限制了實際應(yīng)用。

2-氨基苯甲酰胺類衍生物是一類重要的芳香族含氮化合物，許多抗血栓藥物含有2-氨基苯甲酰胺骨架［14-15］，具有多種藥理活性，如可作為高效口服fXa 抑制劑［14］、抗血小板聚集劑等［15］。與胺和醇的N-烷基化反應(yīng)相比，酰伯胺與醇的N-烷基化反應(yīng)的報道很少，這是因為酰胺的反應(yīng)活性比胺低很多，在氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)過程中酰胺氮原子對原位生成的醛的親核攻擊是困難的。因此發(fā)展高效、簡易地合成該類化合物的方法顯得非常有意義。

環(huán)金屬銥絡(luò)合物在氫轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)中是一類非常有效的金屬催化劑，由于該類催化劑易合成，在空氣中穩(wěn)定［16］，已成為研究的熱點。近年來，我們課題組對這類環(huán)狀金屬絡(luò)合物進行了相關(guān)研究，并取得了一些研究成果［17-20］。在我們前期研究中發(fā)現(xiàn)環(huán)金屬銥催化劑能有效地催化醇的脫氫反應(yīng)產(chǎn)生羰基化合物和氫氣。因此，我們以環(huán)金屬銥TC-6為催化劑，催化2-氨基苯甲酰胺和芳醇發(fā)生2 次氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)，高效得到了一系列N，N-二取代-2-氨基苯甲酰胺類化合物（收率高達93%，選擇性＞99∶1）（圖1）。

圖1 銥催化2-氨基苯甲酰胺與芳醇?xì)滢D(zhuǎn)移反應(yīng)

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑 X-6 精密顯微熔點測定儀（亞力恩機電技術(shù)研究院，北京），Bruker Avance 400核磁共振儀（Bruker 公司，德國；CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)），Agilent Techologies 5975C 型質(zhì)譜儀（安捷倫公司，美國）。

如果未經(jīng)注明，使用的溶劑均為化學(xué)純，并且未做進一步的純化和干燥處理；芐醇、苯乙醇、2-氨基芐醇、2-氨基苯甲酰胺等購自阿拉丁試劑公司，純度≥98%；CH2Cl2、乙酸乙酯和石油醚（PE，60～90 ℃）等試劑為市售分析純；普通柱層析硅膠（200～300目）為青島海洋化工有限公司提供。

環(huán)金屬銥催化劑參照文獻［16］合成。

1.2 合成與表征 在10 mL Schlenk 管中，加入1.0 mmol 2-氨基苯甲酰胺1a、2.1 mmol 芐醇2a、1.1 mmol KOH，0.1 mmol%環(huán)金屬銥TC-6 為催化劑，在水（2 mL）中110 ℃反應(yīng)相應(yīng)時間。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯（3×10 mL）萃取，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，旋干有機溶劑得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析［V（乙酸乙酯）/V（石油醚）=1/50］純化，得目標(biāo)產(chǎn)物3a。

產(chǎn)物3b～3j參照3a的步驟合成。

1.2.1N，N-二芐基-2-氨基苯甲酰胺（3a） 無色油狀液體，產(chǎn)量：297.4 mg，收率：94%。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.14（s，1H），7.44-7.22（m，12H），6.67（d，J=8.4 Hz，1H），6.60（t，J=7.5 Hz，1H），6.41（s，1H），4.63（d，J=5.6 Hz，2H），4.45（d，J= 4.8 Hz，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 169.7，149.7，139.2，138.3，132.9，128.7，128.7，127.8，127.6，127.1，127.1，127.1，115.0，115.0，112.3，47.2，43.8。ESI-MS，m/Z：317.40［M+H］+。

1.2.2N，N-二（2-甲氧基芐基）-2-氨基苯甲酰胺（3b） 無色油狀液體，產(chǎn)量：350.1 mg，收率：93%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.05（s，1H），7.40-7.22（m，7H），6.90（t，J=8.5 Hz，4H），6.69（d，J=8.4 Hz，1H），6.59（t，J=7.5 Hz，1H），6.29（s，1H），4.54（d，J=5.5 Hz，2H），4.37（s，2H），3.82（d，J=5.7 Hz，6H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 169.5，159.1，158.7，132.8，130.3，129.2，128.4，127.2，115.2，114.1，114.1，112.4，55.3，5.3，46.8，43.3。ESI-MS，m/Z：377.49［M+H］+。

1.2.3N，N-二（3-甲氧基芐基）-2-氨基苯甲酰胺（3c） 無色油狀液體，產(chǎn)量：342.5 mg，收率：91%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 7.41-7.14（m，7H），7.00-6.87（m，4H），6.72-6.53（m，3H），4.62（d，J=5.8 Hz，2H），4.43（s，2H），3.89（d，J=7.4 Hz，6H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 169.4，157.7，157.2，132.6，129.8，128.9，128.0，127.9，127.2，126.6，120.7，120.5，110.4，110.1，55.4，55.4，42.0，39.7。ESI-MS，m/Z：377.49［M+H］+。

1.2.4N，N-二（4-甲氧基芐基）-2-氨基苯甲酰胺（3d） 無色油狀液體，產(chǎn)量：335.0 mg，收率：89%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.03（s，1H），7.39-7.22（m，6H），6.90（t，J=7.0 Hz，4H），6.67（d，J=8.4 Hz，1H），6.57（t，J=7.5 Hz，1H），6.36（s，1H），4.54（d，J=5.3 Hz，2H），4.36（d，J=2.8 Hz，2H），3.82（d，J=4.9 Hz，6H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 169.6，159.1，158.7，149.6，132.8，131.2，130.3，129.2，128.4，127.3，115.1，114.9，114.1，114.1，112.2，55.3，55.3，46.6，43.3。 ESI-MS，m/Z：377.49［M+H］+。

1.2.5N，N-二（2-甲基芐基）-2-氨基苯甲酰胺（3e） 無色油狀液體，產(chǎn)量：313.5 mg，收率：91%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 7.98（s，1H），7.40-7.17（m，11H），6.68（d，J=8.4 Hz，1H），6.60（t，J=7.5 Hz，1H），6.17（s，1H），4.60（d，J=5.2 Hz，2H），4.38（s，2H），2.40（d，J=5.1 Hz，6H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 169.5，149.5，136.5，136.5，136.0，135.8，132.9，130.7，130.4，128.6，127.9，127.7，127.2，127.2，126.2，126.2，115.0，112.2，45.5，42.0，19.0，19.0。ESI-MS，m/Z：345.45［M+H］+。

1.2.6N，N-二（3-甲基芐基）-2-氨基苯甲酰胺（3f） 無色油狀液體，產(chǎn)量：310.1 mg，收率：90%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.18（s，1H），7.38（d，J= 7.0 Hz，1H），7.30-7.12（m，9H），7.09（d，J=7.1 Hz，1H），6.69（d，J=8.4 Hz，1H），6.60（t，J=7.5 Hz，1H），6.34（s，1H），4.59（d，J=5.5 Hz，2H），4.41（s，2H），2.37（d，J=7.9 Hz，6H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 169.6，149.5，139.0，138.5，138.2，138.2，132.9，128.7，128.6，128.5，128.3，127.9，127.9，127.2，124.8，124.2，115.1，112.4，47.4，43.8，21.4，21.4。ESI-MS，m/Z：345.45［M+H］+。

1.2.7N，N-二（4-甲基芐基）-2-氨基苯甲酰胺（3g） 無色油狀液體，產(chǎn)量：299.7 mg，收率：87%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.13（s，1H），7.36（d，J= 7.8 Hz，1H），7.28-7.26（m，5H），7.18-7.15（m，4H），6.67（d，J=8.4 Hz，1H），6.58（t，J=7.5 Hz，1H），6.33（s，1H），4.58（d，J=5.4 Hz，2H），4.40（s，2H），2.37（d，J=8.4 Hz，6H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 169.6，149.5，137.3，136.6，136.0，135.2，132.8，129.4，129.4，127.8，127.2，127.2，115.1，115.0，112.3，47.0，43.6，21.1，21.1。ESI-MS，m/Z：345.45［M+H］+。

1.2.8N，N-二（2-氟芐基）-2-氨基苯甲酰胺（3h）無色油狀液體，產(chǎn)量：327.7 mg，收率：93%。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.13（s，1H），7.40（dd，J=11.7，8.4 Hz，3H），7.33-7.23（m，3H），7.18-7.06（m，4H），6.69-6.60（m，2H），6.48（s，1H），4.68（d，J= 5.8 Hz，2H），4.50（s，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 169.6，149.3，133.0，130.2（d，J=4.3 Hz），129.4（d，J=8.1 Hz），128.9（d，J=4.4 Hz），128.6（d，J= 8.1 Hz），127.3，124.3（dd，J=16.7，3.6 Hz），115.6，115.2（dd，J=21.6，4.9 Hz），112.2，40.6（d，J=4.7 Hz），37.8（d，J=3.9 Hz）。 ESI-MS，m/Z：353.38［M+H］+。

1.2.9N，N-二（3-氟芐基）-2-氨基苯甲酰胺（3i）無色油狀液體，產(chǎn)量：320.7 mg，收率：91%。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.20（s，1H），7.41（d，J=7.8 Hz，1H），7.31（dt，J=14.0，7.4 Hz，3H），7.19-7.13（m，2H），7.09（d，J=9.7 Hz，2H），6.99（dd，J=22.7，8.5 Hz，2H），6.66-6.59（m，2H），6.46（s，1H），4.63（d，J=5.7 Hz，2H），4.44（s，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 169.7，164.3（d，J=10.4 Hz），161.8，149.4），142.0（d，J=6.9 Hz），140.9（d，J=7.2 Hz），133.1，130.2（dd，J=21.2，8.2 Hz），127.2，123.2（d，J=2.9 Hz），122.5（d，J=2.8 Hz），115.4，115.01 -114.45（m），114.4（d，J=5.2 Hz），113.9（dd，J= 21.5，3.6 Hz），112.4，46.7，43.2。ESI-MS，m/Z：353.38［M+H］+。

1.2.10N，N-二（4-氟芐基）-2-氨基苯甲酰胺（3j）無色油狀液體，產(chǎn)量：324.2 mg，收率：92%。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.16（s，1H），7.41-7.31（m，5H），7.27（d，J=6.6 Hz，1H），7.08-7.01（m，4H），6.63（dd，J=15.4，8.0 Hz，2H），6.40（s，1H），4.59（d，J=5.7 Hz，2H），4.40（s，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 169.6，163.7，161.0，160.8，149.4，134.7，134.0，133.0，129.4（d，J=8.1 Hz），128.7（d，J= 8.0 Hz），127.2，115.84-115.11（m），115.0，112.3，46.6，43.0。ESI-MS，m/Z：353.38［M+H］+。

2 結(jié)果與討論

2.1 條件篩選 根據(jù)我們的前期研究［17］，以2-氨基苯甲酰胺1 和苯甲醇2a 的反應(yīng)為模板反應(yīng)，在110oC 下，以甲苯為溶劑，對環(huán)金屬銥催化劑進行了篩選；并進一步考察了堿和溶劑對收率和選擇性的影響，優(yōu)化了合成反應(yīng)條件。

首先考察了催化劑對反應(yīng)收率和選擇性的影響，結(jié)果見表1。不同的催化劑獲得的反應(yīng)結(jié)果差異較大，催化劑中吡啶環(huán)上取代基的電負(fù)性對反應(yīng)有較大影響。當(dāng)吡啶環(huán)上連有吸電子基團時，反應(yīng)收率和對應(yīng)選擇性更差（行3，5）；當(dāng)吡啶環(huán)上連有給電子基團時，反應(yīng)收率和選擇性有了顯著提高（行2，4，6）。以環(huán)金屬銥TC-6 為催化劑時，反應(yīng)的收率和選擇性最好（行6）。還考察了反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)減少反應(yīng)時間，反應(yīng)的收率和選擇性有所下降（行7）。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在沒有環(huán)金屬銥催化劑時，反應(yīng)的收率和選擇性很差（行8）。

表1 催化劑的篩選a

以環(huán)金屬銥TC-6為催化劑，我們進一步考察了堿對反應(yīng)收率和選擇性的影響，結(jié)果見表2。不同的堿對反應(yīng)的收率和選擇性影響較大?？偟囊?guī)律是鉀鹽比鈉鹽的效果要好（行1～9）。以氫氧化鉀為堿，反應(yīng)獲得了最好的收率和選擇性（行9）。進一步研究發(fā)現(xiàn)，堿的用量對反應(yīng)也有影響，減少堿的用量，反應(yīng)的收率和選擇性有所下降（行11），堿的用量為1.1 mmol 時，反應(yīng)的收率和選擇性最好（行10）。

表2 堿的篩選a

以環(huán)金屬銥TC-6 為催化劑，以1.1 mmol KOH為堿，我們進一步考察了溶劑對反應(yīng)收率和選擇性的影響，結(jié)果見表3。不同的堿對反應(yīng)的收率和選擇性影響很大。在常見的有機溶劑中，2-氨基苯甲酰胺1 和苯甲醇2a 的反應(yīng)多能較好進行，有機溶劑的極性對反應(yīng)的影響較大，有機溶劑的極性小對反應(yīng)有利，以甲苯為溶劑反應(yīng)獲得了最好的結(jié)果（行1～5）。進一步研究發(fā)現(xiàn)，水對2-氨基苯甲酰胺1 和苯甲醇2a 的反應(yīng)能起到很好的促進作用［17-20］，能極大地減少反應(yīng)時間（行6）。以水為溶劑，繼續(xù)考察了催化劑用量對反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)環(huán)金屬銥催化劑TC-6 的使用量降至0.1 mmol%時，反應(yīng)也能很好地進行（行7），降低溫度，反應(yīng)收率和選擇性顯著下降（行8）。綜上，我們選定的最優(yōu)反應(yīng)條件為：0.1 mmol%環(huán)金屬銥TC-6 為催化劑，水為溶劑，以1.1 mmol KOH為堿。

表3 溶劑的篩選a

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，對反應(yīng)的普適性進行了研究，結(jié)果見表4。芐醇芳環(huán)上取代基的電負(fù)性對反應(yīng)的收率和選擇性有較顯著的影響，芳環(huán)上有吸電子基團時反應(yīng)的收率和選擇性較好（行2～8）。芐醇芳環(huán)上取代基的位置對反應(yīng)收率和選擇性也有影響，芳環(huán)上的間位有取代基時，反應(yīng)的收率和選擇性略有下降；芳環(huán)上鄰/對有取代基時，反應(yīng)的收率和選擇性更好（行2～7）。

表4 芐醇拓展a

為了驗證環(huán)金屬銥催化劑TC-6的實用性，在上述最優(yōu)反應(yīng)條件下，考察了上述模板反應(yīng)的克級規(guī)模反應(yīng)。在2-氨基苯甲酰胺1 與芐醇2a 的氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)中，反應(yīng)以90%收率和99∶1 的選擇性獲得了N，N-（二芐基）-苯甲酰胺類化合物3a（圖2）。

結(jié)合上述環(huán)金屬銥催化2-氨基苯甲酰胺與伯醇的氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)及相關(guān)文獻［21-23］，我們提出了一個可能的反應(yīng)機理（圖3）。首先，銥催化劑TC-6 與原料2a中的羥基結(jié)合形成的絡(luò)合物Int-Ⅰ在KOH的作用下產(chǎn)生活性中間體Int-Ⅱ。然后，發(fā)生脫氫反應(yīng)生成氫化銥中間體Int-Ⅲ，同時釋放芳醛5。然后氫化銥中間體Int-Ⅲ與原料2a 作用生成氫化銥中間體Int-Ⅳ，最后發(fā)生脫氫反應(yīng)得到芳醛5 并重新產(chǎn)生活性催化劑Int-Ⅱ。循環(huán)過程中產(chǎn)物的中間產(chǎn)物5 的羰基和1 中的氨基在堿的作用下發(fā)生縮合反應(yīng)，脫去兩分子水得到目標(biāo)產(chǎn)物N，N-（二芐基）-苯甲酰胺類化合物3a。

圖3 2-氨基苯甲酰胺1與芐醇2a可能的反應(yīng)機理

3 結(jié) 論

本文研究了環(huán)金屬銥催化的2-氨基苯甲酰胺與芳醇的氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)。通過對一系列環(huán)金屬銥催化劑、堿和溶劑的篩選，發(fā)現(xiàn)環(huán)金屬銥TC-6 是最好的催化劑、KOH 是最好的堿、水是最好的溶劑。以0.1 mmol%環(huán)金屬銥TC-6 為催化劑，水為溶劑，以1.1 mmol KOH 為堿，反應(yīng)高收率（高達95%）和高選擇性（＞99∶1）地合成了一系列N，N-二取代-2-氨基苯甲酰胺類化合物3。該反應(yīng)都可以到達克級規(guī)模。