極早早產(chǎn)兒枸櫞酸咖啡因停用時(shí)機(jī)的臨床研究

張雪菲 賀曉日 李雯 王濤 胡勁濤 董青藝 陳平洋

（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心新生兒專科，湖南長(zhǎng)沙 410011）

早產(chǎn)是導(dǎo)致新生兒死亡和相關(guān)疾病的主要原因之一，并造成巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)［1］。全球每年310萬(wàn)新生兒死亡人數(shù)的35%歸結(jié)于早產(chǎn)［2］。呼吸暫停是早產(chǎn)兒的一種常見疾病，嚴(yán)重病例與死亡和神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［3］。枸櫞酸咖啡因是目前新生兒重癥監(jiān)護(hù)室中治療早產(chǎn)兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP） 的首選藥物［4］，并可有效降低機(jī)械通氣時(shí)間，提高拔管成功率，降低支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且與改善11 歲時(shí)的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果和降低運(yùn)動(dòng)損傷有關(guān)［5-7］。常用治療劑量（負(fù)荷劑量每日10～20 mg/kg，維持劑量每日5～10 mg/kg） 被認(rèn)為是安全有效的［8］。

到目前為止，對(duì)于枸櫞酸咖啡因治療的最佳劑量、開始使用及停用時(shí)機(jī)，還沒有形成標(biāo)準(zhǔn)化方案。新生兒科醫(yī)生通常將停用枸櫞酸咖啡因治療作為出院條件［9］，然而，臨床醫(yī)師之間對(duì)于多長(zhǎng)時(shí)間的無(wú)呼吸暫停足以確定安全出院還沒有達(dá)成共識(shí)［10］。新生兒科醫(yī)生必須權(quán)衡早期停用枸櫞酸咖啡因的風(fēng)險(xiǎn)（需要重新開始治療、呼吸困難和呼吸支持加強(qiáng)）和晚期停用枸櫞酸咖啡因的風(fēng)險(xiǎn)（可能延長(zhǎng)住院時(shí)間和增加住院費(fèi)用），以便確定停藥的最佳時(shí)機(jī)［11］。本研究比較了極早早產(chǎn)兒住院最后1周前停用及住院最后1周內(nèi)停用枸櫞酸咖啡因的臨床特征，評(píng)估其咖啡因使用特點(diǎn)、住院時(shí)間及費(fèi)用、呼吸支持強(qiáng)度改變，以及早產(chǎn)并發(fā)癥發(fā)生的差異。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取 2016 年 1 月 1 日至 2020 年 11 月 30 日于中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院新生兒?？谱≡褐委煹脑绠a(chǎn)兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）本院產(chǎn)科分娩并于生后24 h 內(nèi)入住新生兒?？?；（2） 患兒胎齡＜32周。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重先天畸形；（2）患有先天性遺傳病或先天性代謝性疾?。唬?）肺或肺血管先天性發(fā)育不良；（4）從未接受過(guò)咖啡因治療、在咖啡因停用前意外出院（如因經(jīng)濟(jì)狀況或其他原因放棄治療）或因其他疾病需手術(shù)治療（如壞死性小腸結(jié)腸炎、腦出血、腦水腫等）中途轉(zhuǎn)至其他醫(yī)院；（5）死亡或重要數(shù)據(jù)不完整。本研究方案已通過(guò)中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)審查（2020 倫審臨研第076 號(hào)），倫理委員會(huì)審查通過(guò)免知情同意書。

1.2 研究方法

回顧性收集符合研究標(biāo)準(zhǔn)的極早早產(chǎn)兒的數(shù)據(jù)資料，分組依據(jù)為住院最后1周前停用枸櫞酸咖啡因或者住院最后1周內(nèi)停用枸櫞酸咖啡因，咖啡因的半衰期較長(zhǎng)，既往研究表明停藥5～10 d 后，患兒血清咖啡因水平可降低至治療范圍以下［12］。呼吸支持強(qiáng)度增加定義為患兒呼吸支持模式升級(jí)（如從鼻導(dǎo)管吸氧到無(wú)創(chuàng)呼吸支持）或需氧濃度增加。咖啡因使用指征：上機(jī)患兒2 h內(nèi)應(yīng)用，其余患兒發(fā)生呼吸暫停即應(yīng)用。咖啡因停用指征：撤離呼吸機(jī)后連續(xù)7 d 無(wú)呼吸暫停發(fā)作。出院標(biāo)準(zhǔn)：（1）體重達(dá)2 000 g 左右并持續(xù)增長(zhǎng)，給予適當(dāng)喂養(yǎng)量時(shí)完全經(jīng)口喂養(yǎng)且經(jīng)口喂養(yǎng)時(shí)吸吮、吞咽和呼吸功能協(xié)調(diào)；（2）達(dá)全腸內(nèi)喂養(yǎng)且在室溫下體溫和各項(xiàng)生命體征平穩(wěn)。本研究早產(chǎn)兒應(yīng)用咖啡因療程為負(fù)荷劑量每日20 mg/kg，維持劑量每日10 mg/kg；2020 年前選用進(jìn)口枸櫞酸咖啡因（規(guī)格：1 mL:20 mg，注冊(cè)證號(hào)：H2013010，意大利凱西制藥公司），2020 年后選用國(guó)產(chǎn)枸櫞酸咖啡因（規(guī)格：1 mL:20 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20163401，成都苑東生物制藥股份有限公司）。

1.3 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)

小于胎齡兒（small for gestational age infant，SGA）：嬰兒的出生體重低于相同胎齡平均出生體重的第 10 百分位數(shù)［13］。BPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)：出生 28 d仍需用氧；BPD 分度標(biāo)準(zhǔn)：若至糾正胎齡36 周或出院時(shí)無(wú)需吸氧，則判定為輕度BPD，若所需吸入氧濃度 （fraction of inspiration O2，F(xiàn)iO2） ＜30%，則判定為中度，若所需FiO2≥30%或需持續(xù)正壓通氣或機(jī)械通氣，則判定為重度［14］。呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）：早產(chǎn)兒生后進(jìn)行性呼吸困難合并X線檢查的特征性表現(xiàn)［15］。AOP：呼吸停止≥20 s 或呼吸停止＜20 s 伴有發(fā)紺、心率減慢或明顯的肌張力低下［3］。Ⅲ～Ⅳ級(jí)腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）：Ⅲ級(jí)為腦室內(nèi)出血伴腦室擴(kuò)張和/或出血占腦室的50%以上；Ⅳ級(jí)為腦室內(nèi)出血伴腦室周圍白質(zhì)出血性梗死［16］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布或方差不齊的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率（%）表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般情況

本研究共納入研究對(duì)象532 例，排除129 例，其中死亡或放棄60例，轉(zhuǎn)院24例，21三體綜合征1例，未使用咖啡因44例。符合研究標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象共403 例，住院最后1 周前停用組納入285 例，住院最后1周內(nèi)停用組納入118例。

住院最后1周前停用組與住院最后1周內(nèi)停用組相比，在早產(chǎn)兒性別構(gòu)成、出生體重、胎齡、SGA發(fā)生率、Apgar評(píng)分及肺表面活性物質(zhì)（pul‐monary surfactant，PS）干預(yù)比例及使用次數(shù)方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。比較兩組患兒母親年齡、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)前激素使用率、妊娠糖尿病發(fā)生率、胎膜早破發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但住院最后1 周前停用組患兒母親妊娠高血壓發(fā)生率高于1 周內(nèi)停用組（P=0.012）。不同年份入組患兒比例分布均衡，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組早產(chǎn)兒臨床特征比較

2.2 兩組患兒咖啡因治療特點(diǎn)及并發(fā)癥發(fā)生情況

與住院最后1周前停用組比較，住院最后1周內(nèi)停用組咖啡因開始使用時(shí)間更早，停藥矯正胎齡較大，咖啡因使用時(shí)間也較長(zhǎng)，但出院時(shí)矯正胎齡較小，住院時(shí)間也更短（P＜0.05）；住院費(fèi)用相對(duì)較少，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；停用枸櫞酸咖啡因時(shí)需氧情況更少見，呼吸支持強(qiáng)度增加的早產(chǎn)兒比例降低（P＜0.05）。住院最后1 周內(nèi)停用組的早產(chǎn)兒中/重度BPD 發(fā)生率顯著低于住院最后1 周前停用組的早產(chǎn)兒（P＜0.05）。RDS、AOP、Ⅲ～Ⅳ級(jí)IVH 發(fā)生率在兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組早產(chǎn)兒咖啡因治療特點(diǎn)及并發(fā)癥比較

2.3 進(jìn)口及國(guó)產(chǎn)枸櫞酸咖啡因療效比較

本研究中76例早產(chǎn)兒使用國(guó)產(chǎn)枸櫞酸咖啡因，327例早產(chǎn)兒使用進(jìn)口枸櫞酸咖啡因。兩組患兒基本特征除剖宮產(chǎn)率外，其他包括性別構(gòu)成、胎齡、出生體重、母親年齡、產(chǎn)前激素使用率、PS 干預(yù)情況、枸櫞酸咖啡因使用時(shí)間等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩種枸櫞酸咖啡因療效比較，包括用氧總時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間及費(fèi)用等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患兒的并發(fā)癥包括RDS、中/重度BPD、Ⅲ～Ⅳ級(jí)IVH發(fā)生率比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 進(jìn)口及國(guó)產(chǎn)咖啡因組基本特征、治療效果及并發(fā)癥比較

3 討論

AOP 與缺乏中樞呼吸控制、嚴(yán)重和反復(fù)的缺氧有關(guān)，是有創(chuàng)機(jī)械通氣的適應(yīng)證［3，17-18］。自20世紀(jì)70 年代以來(lái)，甲基黃嘌呤已被常規(guī)用于早產(chǎn)兒預(yù)防AOP，并減少對(duì)侵入性通氣支持的需求。在甲基黃嘌呤中，咖啡因是首選藥物，因?yàn)榕c其他甲基黃嘌呤藥物，特別是茶堿相比，咖啡因的半衰期更長(zhǎng)，治療范圍更廣，成本效益更高，對(duì)藥物水平監(jiān)測(cè)的需求更少［19］。咖啡因是一種甲基黃嘌呤和腺苷受體拮抗劑，主要作用機(jī)制被認(rèn)為是阻斷抑制性腺苷A1 受體，從而興奮呼吸神經(jīng)輸出，以及阻斷位于γ-氨基丁酸能神經(jīng)元上的興奮性腺苷A2A 受體［20］。因此咖啡因的影響集中在大腦、肺部及心血管系統(tǒng)，包括增強(qiáng)大腦皮質(zhì)活動(dòng)［21］，矯正年齡 18～21 個(gè)月時(shí)的腦性癱瘓和認(rèn)知延遲的發(fā)生率降低［22］，5 歲和11 歲時(shí)運(yùn)動(dòng)功能改善［6，23］，降低通氣支持和 BPD 發(fā)生率［24-25］，提高拔管成功率［26］，降低動(dòng)脈導(dǎo)管未閉治療需求［24］及血管活性藥物需求［27］等，對(duì)患兒肺功能及神經(jīng)發(fā)育有積極的長(zhǎng)期效果。

盡管咖啡因在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中的使用由來(lái)已久，但關(guān)于咖啡因治療的最佳劑量、開始使用時(shí)機(jī)、停用時(shí)機(jī)的爭(zhēng)議仍然存在。本研究比較了在住院最后1周前及最后1周內(nèi)停用枸櫞酸咖啡因的早產(chǎn)兒的臨床特征、咖啡因使用特點(diǎn)、住院時(shí)間及費(fèi)用、呼吸支持強(qiáng)度的改變，以及早產(chǎn)并發(fā)癥發(fā)生的差異，結(jié)果顯示住院最后1周內(nèi)停用組的患兒枸櫞酸咖啡因使用時(shí)間較長(zhǎng)，但住院時(shí)間更短，出院時(shí)矯正胎齡更小，停用咖啡因時(shí)需氧情況更少見，停用咖啡因后呼吸支持強(qiáng)度增加的患兒更少，BPD的發(fā)生率更低。

既往研究表明過(guò)早停止咖啡因治療會(huì)增加呼吸暫停復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，并可能需要增強(qiáng)呼吸支持，另一方面推遲咖啡因治療，臨床醫(yī)生則面臨著不必要地延長(zhǎng)住院時(shí)間的潛在風(fēng)險(xiǎn)，增加了醫(yī)療費(fèi)用［11］。但本研究發(fā)現(xiàn)延遲咖啡因使用，其住院時(shí)間顯著縮短，住院費(fèi)用無(wú)明顯差異。Ji 等［28］研究也表明較晚停用咖啡因組，其住院時(shí)間更短，可以在較小的矯正胎齡出院。此外，本研究表明在停止使用咖啡因時(shí)，需氧的情況是很常見的，住院最后1周前停用組停用枸櫞酸咖啡因時(shí)需氧率為47.9%，10.9%的患兒在停用后呼吸支持強(qiáng)度增加，而住院最后1 周內(nèi)停用組需氧率為24.5%，僅有0.9%的患兒在停用后呼吸支持強(qiáng)度增加。此數(shù)據(jù)表明，臨床醫(yī)師有必要更好地確定何時(shí)可以安全地停止使用咖啡因。

本研究并不是為了確定停止使用咖啡因的最佳時(shí)間而進(jìn)行的。2016 年，胎兒和新生兒委員會(huì)建議在無(wú)呼吸暫停后 5～7 d 或矯正胎齡 33～34 周（以最先發(fā)生者為準(zhǔn)）后試行停藥治療，但并沒有提到嬰兒出院前應(yīng)觀察停藥的時(shí)間長(zhǎng)短［3］。Belkhatir 等［29］研究顯示，在歐洲的兩家 3 級(jí)新生兒病房?jī)?nèi)極低出生體重兒的咖啡因停用時(shí)間基本穩(wěn)定在患兒矯正胎齡34.7 周。目前，臨床醫(yī)師之間對(duì)于呼吸暫停停止多長(zhǎng)時(shí)間才足以確定安全出院還沒有達(dá)成共識(shí)［10］?？Х纫虻拈L(zhǎng)半衰期表明，一些在出院前最后1周內(nèi)停止使用咖啡因的嬰兒在出院時(shí)血清內(nèi)仍有咖啡因存在，這表明在停藥幾天后和出院后患兒體內(nèi)咖啡因水平仍可能是治療性的［30］。美國(guó)國(guó)家兒童健康和人類發(fā)展研究所新生兒研究網(wǎng)絡(luò)開展了一項(xiàng)試驗(yàn)，評(píng)估在胎齡＜34周早產(chǎn)兒出院后持續(xù)服用咖啡因?qū)徑釧OP 的有效性和安全性，這項(xiàng)試驗(yàn)將有助于指導(dǎo)確定早產(chǎn)兒適當(dāng)?shù)目Х纫蛲Ｓ脮r(shí)間［31］。

本研究顯示國(guó)產(chǎn)枸櫞酸咖啡因?qū)O早早產(chǎn)兒的治療效果及安全性，與進(jìn)口枸櫞酸咖啡因相比無(wú)顯著差異，賀婷等［32］的研究也報(bào)道國(guó)產(chǎn)枸櫞酸咖啡因治療AOP 安全有效，與進(jìn)口枸櫞酸咖啡因相比，未增加患兒不良反應(yīng)、并發(fā)癥及不良臨床結(jié)局。

本研究仍存在局限性：（1）僅反映了單一中心醫(yī)院的情況，樣本量較小。（2）本研究無(wú)法得到患兒出院后的任何結(jié)果，包括是否再住院、呼吸支持改變或其他結(jié)果。（3）咖啡因停用時(shí)間的變化可能是由于患兒其他特有的合并癥引起，而這些合并癥并未被考慮在內(nèi)。

據(jù)我們所知，本研究是國(guó)內(nèi)首次評(píng)估極早早產(chǎn)兒在住院最后1周前與在住院最后1周內(nèi)停用枸櫞酸咖啡因的臨床特征，結(jié)果表明住院最后1周內(nèi)停用的患兒雖然其咖啡因使用時(shí)間較長(zhǎng)，但住院時(shí)間更短，停用咖啡因后呼吸支持強(qiáng)度增加的情況更少見，且中/重度BPD 的發(fā)生率更低。需要更多前瞻性、多中心研究來(lái)確定早產(chǎn)兒停用咖啡因的最佳時(shí)機(jī)，減少早產(chǎn)兒咖啡因停用時(shí)間的廣泛差異，才能降低反復(fù)呼吸暫停發(fā)生率和額外的醫(yī)療費(fèi)用，改善早產(chǎn)兒的醫(yī)療保健和管理。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。