不同劑量利伐沙班在老年血栓栓塞性疾病患者中的療效和安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

邸 宣，程 晟，衛(wèi)紅濤，沈 素，李新剛

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院西藥劑科，北京 100050)

利伐沙班為全球首個(gè)直接Ⅹa因子抑制劑，與傳統(tǒng)抗凝血藥相比，其具有口服簡(jiǎn)便、無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè)、無需常規(guī)調(diào)整劑量、起效迅速和療效可預(yù)測(cè)等諸多優(yōu)勢(shì)[1-2]。近年來發(fā)現(xiàn)，利伐沙班在多種疾病的抗凝、抗血栓治療中都發(fā)揮著重要作用。目前，利伐沙班已被批準(zhǔn)用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓形成，治療深靜脈血栓形成和肺栓塞，以及非瓣膜性心房顫動(dòng)的成年患者。盡管利伐沙班已經(jīng)被證明是安全有效的，但是仍然缺乏亞洲人群的數(shù)據(jù)，尤其是不同劑量之間比較的數(shù)據(jù)很少[3]。利伐沙班的藥品說明書和臨床指南推薦的劑量，其研究數(shù)據(jù)均基于歐美人群，而我國(guó)人群利伐沙班使用劑量普遍較小，尤其是老年患者。高齡既是血栓栓塞也是出血的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一，老年患者對(duì)利伐沙班的敏感性增加，可能需要較低劑量的藥物進(jìn)行抗凝治療[4]。因此，本研究旨在通過查閱國(guó)內(nèi)發(fā)表的利伐沙班相關(guān)文獻(xiàn)，整理并統(tǒng)計(jì)我國(guó)老年人群使用不同劑量利伐沙班的安全性和有效性，以期為我國(guó)老年血栓栓塞性疾病患者利伐沙班劑量的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象平均年齡≥60歲；(2)研究類型為不同劑量分組的利伐沙班有效性和安全性比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)、回顧性或前瞻性隊(duì)列研究。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非老年患者的研究；(2)利伐沙班與其他抗凝血藥比較的臨床研究；(3)僅對(duì)用藥治療前和治療后的療效和安全性進(jìn)行比較，沒有進(jìn)行不同劑量組間比較的臨床研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“利伐沙班”“老年”“有效性”和“安全性”等檢索詞檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫(VIP)，檢索時(shí)間為建庫至2021年3月23日。檢索完成后，刪除綜述、薈萃分析(Meta分析)、科普和報(bào)刊類研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀檢索到的文獻(xiàn)題目和摘要內(nèi)容，初步篩選出可能符合要求的研究，下載并閱讀全文，再次確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)明確納入的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括研究單位、發(fā)表年份、研究對(duì)象、納入病例數(shù)、用藥劑量、隨訪時(shí)間和血栓栓塞事件、出血事件發(fā)生情況等。文獻(xiàn)篩選與資料提取由2名研究人員共同完成，如有不同意見，需要共同討論決定是否納入。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究納入的研究為RCT和隊(duì)列研究，根據(jù)利伐沙班劑量分組，對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行Meta分析，采用相對(duì)危險(xiǎn)度(OR)及95%置信區(qū)間(CI)作為效應(yīng)量。采用Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對(duì)研究結(jié)果間的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)Cochrane手冊(cè)，若P>0.1且I2≤50%，表示不存在顯著的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；反之，則表示存在顯著的異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。采用Begg檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)分析均采用Stata 13.0軟件進(jìn)行。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入文獻(xiàn)的基本特征

檢索共獲得文獻(xiàn)671篇，最終納入文獻(xiàn)16篇[5-20]，涉及2 581例血栓栓塞性疾病的老年患者；7項(xiàng)研究為RCT，3項(xiàng)研究為前瞻性隊(duì)列研究，6項(xiàng)研究為回顧性隊(duì)列研究；各項(xiàng)研究納入患者的平均年齡均>60歲，其中有6項(xiàng)研究納入人群為>80歲的高齡患者；隨訪時(shí)間為0.25～28.4個(gè)月。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見圖1；納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)分析

納入的16篇文獻(xiàn)中，利伐沙班劑量范圍為2.5～30 mg/d，分組數(shù)量也不同，其中7篇文獻(xiàn)分析了利伐沙班≤5 mg/d的療效及安全性，12篇文獻(xiàn)分析了利伐沙班≥20 mg/d的療效及安全性。納入文獻(xiàn)的分組情況見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的分組情況

多項(xiàng)研究比較了不同劑量利伐沙班治療后凝血指標(biāo)的差異，結(jié)果顯示，不同劑量利伐沙班組間活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(Fbg)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、凝血酶原時(shí)間(PT)及抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。5項(xiàng)研究比較了D-二聚體水平差異，其中2項(xiàng)研究結(jié)果顯示，不同劑量利伐沙班治療后D-二聚體水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。11項(xiàng)研究對(duì)治療后血栓栓塞性事件發(fā)生情況進(jìn)行了比較，僅有1項(xiàng)研究結(jié)果證明高劑量利伐沙班(20 mg，1日1次)在有效降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)不增加出血事件發(fā)生的概率，其余10項(xiàng)研究結(jié)果均顯示不同劑量利伐沙班對(duì)血栓栓塞性事件發(fā)生的影響相似。16項(xiàng)研究均對(duì)出血事件進(jìn)行了比較，其中有8項(xiàng)(占50%)研究結(jié)果顯示，與高劑量利伐沙班比較，小劑量利伐沙班(≤10 mg/d)可減少出血事件的發(fā)生，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)情況見表3。

表3 納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)情況

2.3 不同劑量利伐沙班與血栓栓塞性事件、出血事件的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系

8項(xiàng)研究比較了不同劑量利伐沙班與血栓栓塞性事件的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.543)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，小劑量利伐沙班(≤10 mg/d)的血栓栓塞性事件發(fā)生率高于大劑量利伐沙班，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.33，95%CI=0.77～2.32，P=0.305)，見圖2；9項(xiàng)研究比較了不同劑量利伐沙班與出血事件的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，各研究間存在異質(zhì)性(I2=67.2%，P=0.002)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，小劑量利伐沙班(≤10 mg/d)的出血事件發(fā)生率明顯低于大劑量利伐沙班，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.48，95%CI=0.26～0.91，P=0.025)，由于可納入研究的文獻(xiàn)<10篇，故未進(jìn)行Meta回歸分析，見圖3。

圖2 小劑量利伐沙班與血栓栓塞性事件的關(guān)系

圖3 小劑量利伐沙班與出血事件的關(guān)系

2.4 發(fā)表偏倚分析

上述各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)納入的研究數(shù)量均較少，無法使用Begg檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

3 討論

本次分析納入的16項(xiàng)研究中，有7項(xiàng)為RCT，3項(xiàng)為前瞻性隊(duì)列研究，6項(xiàng)為回顧性隊(duì)列研究，各項(xiàng)研究質(zhì)量有一定參考價(jià)值。經(jīng)雙人篩選統(tǒng)計(jì)，本研究考察了不同劑量利伐沙班對(duì)我國(guó)老年患者血栓栓塞性事件及出血事件的影響，并對(duì)老年患者利伐沙班的劑量選擇進(jìn)行了分析。高齡是血栓栓塞和出血的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一[21-22]。因此，本研究針對(duì)老年人群進(jìn)行分析。

臨床研究結(jié)果證實(shí)，利伐沙班的抗凝作用可預(yù)測(cè)性好，治療窗寬，多次給藥后無蓄積，與藥物和食物的相互作用少，因此無需進(jìn)行常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè)[23-26]。特殊情況下，如疑似過量、急診手術(shù)、發(fā)生血栓栓塞事件或者嚴(yán)重出血事件、需要溶栓或者可疑依從性差，可通過敏感性試劑測(cè)定PT或抗Ⅹa因子活性，評(píng)估利伐沙班的抗凝作用[23]。盡管利伐沙班較傳統(tǒng)抗凝血藥相對(duì)安全，但仍有出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此，利伐沙班拮抗劑及服藥期間是否常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)情況仍需進(jìn)一步探索和研究。

關(guān)于利伐沙班對(duì)出血事件的影響，本次分析中，8項(xiàng)研究結(jié)果顯示，小劑量利伐沙班(2.5～10 mg/d)可減少出血事件的發(fā)生，且不同劑量利伐沙班治療組間各項(xiàng)凝血指標(biāo)水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明小劑量利伐沙班也可以達(dá)到有效的抗凝效果。高齡患者應(yīng)用不同劑量利伐沙班抗凝治療與華法林治療同樣有效，且與華法林相比，利伐沙班用藥安全性高，在治療中并不引起凝血指標(biāo)顯著變化，無需頻繁監(jiān)測(cè)[10，19]。對(duì)于出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，臨床中應(yīng)首選小劑量利伐沙班。

對(duì)于利伐沙班劑量的選擇，有研究結(jié)果表明，部分高齡患者抗Ⅹa因子活性的谷峰濃度明顯高于國(guó)外報(bào)道，且老年人利伐沙班的半衰期(11～13 h)與年輕人(5～9 h)相比延長(zhǎng)，尤其是腎功能不全的患者，因此，建議根據(jù)抗Ⅹa因子活性測(cè)定結(jié)果和臨床不良事件發(fā)生情況調(diào)整利伐沙班的劑量[2，27-28]。針對(duì)不同適應(yīng)證，利伐沙班的藥品說明書和各種指南的推薦劑量均≥10 mg/d，該數(shù)據(jù)的研究基礎(chǔ)來源于歐美人群。但是，本次分析中納入的多項(xiàng)研究結(jié)果表明，我國(guó)老年患者使用小劑量利伐沙班(2.5～10 mg/d)更加安全且有效[6，8，10-11，14，17-19]。說明在我國(guó)老年患者的血栓栓塞事件預(yù)防中，低劑量利伐沙班也可以達(dá)到與藥品說明書推薦劑量相同的臨床效果。導(dǎo)致上述現(xiàn)象的原因可能是不同人種凝血因子Ⅹ的表達(dá)水平不同。國(guó)外也有研究結(jié)果證明小劑量利伐沙班的有效性，例如，對(duì)于預(yù)防急性冠脈綜合征引起的近期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，推薦利伐沙班2.5～5 mg，口服，1日2次(超說明書用藥)[29]；對(duì)于植入冠狀動(dòng)脈支架的患者，可口服利伐沙班2.5 mg，1日2次(超說明書用藥)[30]。另外，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考量，利伐沙班具有良好的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，如果采用最小劑量能達(dá)到與藥品說明書推薦劑量相同的治療效果，則可以降低患者醫(yī)療花費(fèi)，還可以進(jìn)一步取得更好的用藥依從性[31-32]。根據(jù)Beers標(biāo)準(zhǔn)(2015年版)，由于潛在的不適當(dāng)用藥可能，老年患者應(yīng)慎用或禁用利伐沙班[33]。因此，對(duì)于老年患者，需要綜合評(píng)估血栓和出血的風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡利弊，選擇適宜的利伐沙班劑量。

本研究的局限性在于納入的各項(xiàng)研究樣本量均較小，均為單中心研究，且多項(xiàng)研究的組間樣本量不均衡。因此，需要更大樣本量的多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步探討不同劑量利伐沙班的安全性和有效性，尤其需要對(duì)特殊人群的用藥劑量進(jìn)行探索，從而為臨床用藥提供依據(jù)。今后可納入大樣本量的研究進(jìn)行Meta分析，以確定不同劑量利伐沙班對(duì)我國(guó)高齡患者的安全性和有效性。