代謝相關(guān)脂肪性肝病的內(nèi)科治療進(jìn)展

劉素彤， 蘇凱奇， 趙晨露， 張麗慧,2， 趙文霞,2

1 河南中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院， 鄭州 450046； 2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 脾胃肝膽科， 鄭州 450000

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)的患病率呈逐年上升的趨勢(shì)[1]。中樞性肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)和血脂異常等代謝合并癥被認(rèn)為是與MAFLD關(guān)系最為密切的危險(xiǎn)因素，心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是MAFLD患者的主要死亡原因[2]。MAFLD的主要治療目標(biāo)為肝臟疾病及其相關(guān)代謝合并癥，次要目標(biāo)則是減少肝臟脂質(zhì)沉積，避免因“附加打擊”導(dǎo)致的肝臟炎癥和慢加急性肝衰竭，而對(duì)于肝炎和肝纖維化患者還需阻止肝病進(jìn)展，以減少肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生[3]。MAFLD的管理和治療涉及肝病、營養(yǎng)、心理咨詢、運(yùn)動(dòng)等多學(xué)科的協(xié)作，其治療原則包括生活方式改變及針對(duì)不同病理特征的個(gè)體化藥物治療等[4]。筆者現(xiàn)將MAFLD的治療研究進(jìn)展進(jìn)行如下概述。

1 生活方式改變

截止目前，所有指南均強(qiáng)調(diào)生活方式的改變是MAFLD管理的第一步[5]，包括飲食管理、運(yùn)動(dòng)、生物鐘調(diào)整、心理干預(yù)等，其目的均以減輕和控制體質(zhì)量為第一要素[6]。有研究表明，1年內(nèi)體質(zhì)量減輕5%能減緩肝臟脂肪變性，減輕7%可改善肝臟炎癥[7]，減輕10%能夠逆轉(zhuǎn)肝纖維化[8]。同時(shí)，對(duì)于體型偏瘦的MAFLD患者(約占MAFLD的7%[9])，因較強(qiáng)的遺傳易感性或體內(nèi)脂肪分布不均等原因，同樣也需要減少體內(nèi)脂肪含量[10]。建議減重總量至少為體質(zhì)量的10%，并將節(jié)奏掌握在0.5～1 kg/周。從長遠(yuǎn)來看，改變生活方式的可持續(xù)性至關(guān)重要，應(yīng)循序漸進(jìn)，結(jié)合自身特點(diǎn)定制靈活計(jì)劃[11]。

1.1 飲食管理 飲食管理的基礎(chǔ)是限制熱量的攝入。有研究[12]發(fā)現(xiàn)，低熱量飲食能夠減輕肝臟脂質(zhì)沉積，同時(shí)降低CVD的發(fā)生率。歐美國家推薦的地中海飲食、生酮飲食等，不僅可以減輕體質(zhì)量，并對(duì)MAFLD、T2DM、血脂異常有較大益處[13]。

患者可以根據(jù)自身飲食習(xí)慣制定減重計(jì)劃，我國指南建議每日減少2092～4184 kJ(500～1000 kcal)熱量，膳食結(jié)構(gòu)以50%～60%的碳水化合物、20%～25%的脂質(zhì)為主，限制含糖飲料、糕點(diǎn)和深加工精致食品的攝入，增加全谷類食物、ω-3脂肪酸以及膳食纖維攝入，并嚴(yán)格控制晚餐的熱量和晚餐后進(jìn)食行為[14]。在T2DM患者中，需要根據(jù)血糖指數(shù)來平衡脂質(zhì)和碳水化合物，同時(shí)根據(jù)患者的基礎(chǔ)代謝率進(jìn)行調(diào)整[15]。

此外，MAFLD患者需要戒酒。即使少量酒精的攝入也可以促進(jìn)MAFLD患者肝纖維化進(jìn)展，過量飲酒能夠觸發(fā)“二次打擊”，導(dǎo)致單純性脂肪肝出現(xiàn)炎癥，而慢性肝炎患者偶爾醉酒甚至?xí)T發(fā)慢加急性肝衰竭。研究[16-17]證明，喝茶、飲用無糖咖啡都可以起到減輕體質(zhì)量和肝臟脂肪堆積的作用。

1.2 運(yùn)動(dòng)干預(yù) 運(yùn)動(dòng)可以有效減輕肝脂肪堆積，提高胰島素敏感性并改善CVD[18]。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果[19]顯示，僅運(yùn)動(dòng)干預(yù)就足以改善30%的脂肪變性，而運(yùn)動(dòng)與飲食相結(jié)合可改善49%的脂肪變性，并提高胰島素敏感性。國內(nèi)外大多數(shù)指南將有氧訓(xùn)練和阻力訓(xùn)練作為MAFLD的推薦干預(yù)方式，并建議每周進(jìn)行150～200 min。例如：對(duì)于MAFLD患者，國內(nèi)指南建議中等量有氧運(yùn)動(dòng)30 min，每周進(jìn)行4次，或8～10組阻抗訓(xùn)練，每周2～3次。其中抗阻力訓(xùn)練對(duì)操作者心肺功能要求較低，當(dāng)MAFLD患者有其他合并癥時(shí)也可進(jìn)行[20]。對(duì)于已達(dá)到短期目標(biāo)的患者，應(yīng)該實(shí)施長期(≥1年)體質(zhì)量逐漸下降和維持計(jì)劃。建議患者每月隨訪1次，鼓勵(lì)持續(xù)監(jiān)測(cè)，控制膳食熱量，參加高水平的體力活動(dòng)(200～300 min/周)[14]。

1.3 生物鐘調(diào)整 肝臟的代謝和解毒功能均受生物鐘影響，生物鐘的紊亂使代謝功能發(fā)生障礙[21]。例如：睡眠質(zhì)量差、睡眠時(shí)間不足、輪班工作/社交時(shí)差，深夜進(jìn)食、阻塞性睡眠呼吸暫停等[22]。阻塞性睡眠呼吸暫?？蓪?dǎo)致慢性間歇性低氧和睡眠破碎，使脂質(zhì)過氧化失控、缺氧，誘發(fā)全身炎癥[23]。因此，改變生活方式應(yīng)包括避免夜間進(jìn)食、保證7～8 h/晚的最佳睡眠時(shí)間、避免社交時(shí)差，避免夜班工作，積極治療其他原發(fā)疾病導(dǎo)致的阻塞性睡眠呼吸暫停，或使用呼吸機(jī)輔助睡眠，以提高睡眠質(zhì)量，調(diào)整生物鐘。

1.4 心理干預(yù) 不良人際關(guān)系、生活壓力、低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位等因素常導(dǎo)致機(jī)體處于慢性心理應(yīng)激狀態(tài)，引起攝食習(xí)慣及飲食嗜好改變，增加對(duì)高熱量“安慰性食物”的渴望，使體質(zhì)量增加、脂肪儲(chǔ)積增多，以適應(yīng)機(jī)體對(duì)于高血糖水平的需要[24]。此外，緊張刺激或焦慮情緒能夠激活交感神經(jīng)系統(tǒng)以及下丘腦-垂體-腎上腺軸,造成糖脂代謝紊亂、免疫調(diào)控失衡，引起肝細(xì)胞內(nèi)脂肪聚積，并誘導(dǎo)肝臟持續(xù)的炎癥反應(yīng)，從而造成肝損傷[25]。因此，進(jìn)行心理干預(yù)并糾正不良行為有助于患者建立并維持良好的生活方式，從而促進(jìn)脂肪肝和并存疾病的康復(fù)。

2 藥物治療

MAFLD是一種緩慢的進(jìn)行性疾病，由于難以確定最佳治療終點(diǎn)，因此其研究難度較大。歐美共識(shí)推薦MAFLD伴有代謝紊亂和/或嚴(yán)重纖維化(F2期纖維化)的患者給予藥物治療[5]。國內(nèi)指南推薦有合并T2DM、高血壓、高脂血癥等給予相應(yīng)的胰島素增敏劑、降壓類、減肥降脂類藥物，出現(xiàn)肝損傷、進(jìn)行性肝纖維化的患者可選用保肝、抗炎等藥物[26]。也可以在MAFLD的不同階段選擇性使用中藥。

2.1 胰島素增敏劑

2.1.1 二甲雙胍 兩項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[27-28]表明二甲雙胍僅可改善胰島素抵抗，不能改善肝臟組織學(xué)；另有研究[29]顯示，二甲雙胍可減輕非酒精性脂肪性肝病患者體質(zhì)量并控制血糖，但在脂肪變性、纖維化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)活性評(píng)分方面，與安慰劑無差異，并未對(duì)肝臟疾病產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響。因此，盡管有數(shù)據(jù)表明二甲雙胍可改善患癌(包括肝癌)風(fēng)險(xiǎn)，但將其作為治療MAFLD的首選藥物還有待證實(shí)。

2.1.2 吡格列酮 吡格列酮已被證實(shí)對(duì)合并或不合并T2DM的MAFLD患者有效。在對(duì)55例經(jīng)活檢證實(shí)的MAFLD和糖代謝異常/T2DM患者的研究[30]中，每天服用45 mg吡格列酮可改善胰島素敏感性、轉(zhuǎn)氨酶水平、組織學(xué)脂肪變性和炎癥，并有改善纖維化的趨勢(shì)。另一項(xiàng)研究[31]中，同時(shí)服用吡格列酮45 mg/d和低熱量飲食，結(jié)果58%的組織學(xué)參數(shù)和纖維化得到改善，而安慰劑組則為21%。吡格列酮治療非糖尿病性MAFLD的療效得到證實(shí)[32]。研究[33]提示，吡格列酮組患者中有34%表現(xiàn)出組織學(xué)改善，而安慰劑組為19%。然而，吡格列酮治療的主要缺點(diǎn)是可能導(dǎo)致體質(zhì)量增加，其原因可能與甘油三酸酯合成增加和/或脂肪胰島素敏感性改善有關(guān)，這限制了吡格列酮在常規(guī)實(shí)踐中的臨床應(yīng)用。

2.1.3 利拉魯肽 利拉魯肽可增加胰島素敏感性、 過氧化物酶體增殖劑激活受體γ轉(zhuǎn)錄，降低葡萄糖輸出并減少肝脂肪變性，增加脂肪酸的氧化，延遲胃排空，并抑制食欲[34]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明[35]，利拉魯肽對(duì)脂肪變性的改善率為83%(安慰劑45%)，肝纖維化進(jìn)展概率為9%(安慰劑36%)，患者體質(zhì)量減輕幅度為5.5 kg(安慰劑0.6 kg)。其有望成為MAFLD的候選治療藥物，然而有效性和安全性仍需進(jìn)一步被證實(shí)。

2.2 維生素E 氧化應(yīng)激被認(rèn)為是MAFLD患者肝細(xì)胞損傷和疾病進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制。維生素E作為一種抗氧化劑，已被多數(shù)研究者列為MAFLD的治療方法之一[36]。研究認(rèn)為維生素E可改善肝臟脂肪變性、炎癥，以及改善部分非糖尿病患者肝細(xì)胞膨脹，促進(jìn)脂肪性肝炎的消退，對(duì)肝纖維化沒有影響。維生素E的長期安全性也是討論的熱點(diǎn)。既往一項(xiàng)薈萃分析[37]表明，每天>800 IU的維生素E攝入會(huì)增加全因死亡率。然而另一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果[38]反對(duì)這一觀點(diǎn)。對(duì)此，有學(xué)者認(rèn)為第一項(xiàng)研究選擇性排除了部分死亡率低的研究，而未考慮同時(shí)給予維生素A和其他藥物以及吸煙等常見因素的影響，因此其結(jié)果存在偏倚。2011年發(fā)布的一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[39]結(jié)果表明，400 IU/d的維生素E攝入可能增加前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)。因此指南推薦，經(jīng)活檢證實(shí)的MALFD無糖尿病患者可以考慮使用維生素E。在沒有進(jìn)一步數(shù)據(jù)支持其有效性和安全性之前，不建議在糖尿病患者、無肝活檢及肝硬化的MAFLD患者中使用。

2.3 減肥降脂藥 奧利司他是一種脂蛋白的飽和衍生物，可以通過抑制腸和胰脂肪酶，防止甘油三酯的吸收，從而減輕體質(zhì)量。研究[40]表明，奧利司他能夠降低MAFLD患者血清ALT，改善脂肪變性。另有研究[41]進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量減輕5%后患者脂肪變性得到改善，體質(zhì)量減輕9%后肝臟炎癥得到改善，認(rèn)為肝臟組織學(xué)的改善是由于體質(zhì)量減輕而非奧利司他本身引起。最近的一項(xiàng)薈萃分析[42]表明奧利司他可以改善BMI、胰島素抵抗，但不能改善肝纖維化。這些結(jié)果表明奧利司他可以改善肝脂肪變性和肝臟炎癥，但僅在體質(zhì)量明顯減輕的人群中較為明顯。

MAFLD增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，因此他汀類藥物的使用非常重要[43]。在動(dòng)物模型中，他汀類藥物對(duì)纖維化和血管生成有明顯作用，尤其對(duì)NAFLD模型中的胰島素抵抗、內(nèi)皮功能和門靜脈壓力產(chǎn)生影響[44]。這些發(fā)現(xiàn)為他汀類藥物作為MAFLD的輔助治療提供了依據(jù)。既往普遍認(rèn)為，他汀類藥物在轉(zhuǎn)氨酶升高的MAFLD患者中具有潛在的肝毒性作用，然而MAFLD患者使用他汀類藥物并未增加肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)[45]。盡管尚無證據(jù)支持其可作為MAFLD的推薦藥物，但對(duì)血脂異常的MAFLD患者提倡使用他汀類藥物和/或其他降脂藥物來積極改變血脂異常。

2.4 保肝降酶藥 保肝降酶藥物作為輔助治療，推薦用于以下類型的MAFLD患者[46]：(1)肝活檢確診的NASH；(2)臨床特征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查提示存在NASH或進(jìn)展性肝纖維化；(3)應(yīng)用相關(guān)藥物治療T2DM過程中出現(xiàn)肝酶升高；(4)合并藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎等其他肝病。建議根據(jù)肝臟損傷類型、程度及藥物效能和價(jià)格選擇一種保肝藥物，療程需要1年以上。對(duì)于血清ALT高于正常值上限的患者，口服某種保肝藥物6個(gè)月，如果血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶仍無明顯下降，則可改用其他保肝藥物。

2.5 中醫(yī)藥 MAFLD通常與肥胖、高脂血癥和糖尿病有關(guān)，是一種復(fù)雜的多器官受累的代謝性疾病。中藥復(fù)方具有多成分，多靶點(diǎn)的藥理作用和個(gè)體化治療的特點(diǎn)，可與MAFLD的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制兼容，用于防治MAFLD和合并疾病。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)差異化治療，在不同的MAFLD患者中存在不同類型的綜合征。因此，每種具體治療都需要采用不同的處方。關(guān)于差異化治療，從整體角度對(duì)MAFLD進(jìn)行治療，基本治則包括健脾益氣、化痰除濕[47]、活血化瘀、清肝利膽等。同時(shí)，應(yīng)注重腎氣調(diào)節(jié)，因?yàn)槟I氣不足和腎陽不足會(huì)導(dǎo)致氣機(jī)障礙，從而加重痰濕瘀滯。

3 問題與展望

MAFLD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其治療涉及生活方式、營養(yǎng)、藥物等多學(xué)科的協(xié)作。生活方式的改變對(duì)MAFLD患者治療有效，然而多數(shù)患者很難長期堅(jiān)持。因此，研究抑制肝病進(jìn)展和/或逆轉(zhuǎn)纖維化的藥物至關(guān)重要。二甲雙胍可降低胰島素抵抗和減少肝臟脂肪形成，增加脂肪酸氧化。然而，尚沒有關(guān)于其對(duì)肝組織學(xué)影響的可靠證據(jù)。奧利司他等減肥藥雖可改善肝脂肪變性和炎癥。但在停止使用后，對(duì)肝臟組織學(xué)的有益作用很快消失。在大多數(shù)情況下，它們無法幫助患者實(shí)現(xiàn)至少10%的體質(zhì)量減輕，這是改善纖維化重要的臨界點(diǎn)。吡格列酮是數(shù)項(xiàng)試驗(yàn)中唯一顯示組織學(xué)功效的藥物，但是耐受性和某些安全性問題限制了其在MAFLD患者中的使用。因此不僅要評(píng)估藥物的安全性，還要確定治療效果的生物標(biāo)志物，同時(shí)確定最佳治療的持續(xù)時(shí)間。MAFLD纖維化階段必須采用多種藥物靶點(diǎn)聯(lián)合治療的方法，并且需要針對(duì)多種途徑來實(shí)現(xiàn)最佳的組織學(xué)療效。例如，將具有代謝活性、抗炎活性及降糖的藥物結(jié)合起來，聯(lián)合治療可能會(huì)更好地提高治療效果。

鑒于MAFLD發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，單純依靠藥物治療尚不理想。因此，在護(hù)理脂肪肝患者時(shí)，必須強(qiáng)調(diào)改變生活方式，并且持續(xù)保持健康的生活習(xí)慣。同時(shí)，包括臨床醫(yī)師、營養(yǎng)師、心理專家和運(yùn)動(dòng)生理學(xué)家在內(nèi)的多學(xué)科協(xié)作是臨床MAFLD治療的大勢(shì)所趨。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉素彤負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；蘇凱奇負(fù)責(zé)修改論文；趙晨霞、張麗慧負(fù)責(zé)參考文獻(xiàn)格式修改；趙文霞負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。