非侵入腦刺激治療老年腦卒中康復(fù)患者的相關(guān)機制及臨床應(yīng)用研究進展

汪娟，崔靜，丁蕾，顧慧蓓，李婷

1. 上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，上海200433；2. 上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，上海200433

腦卒中又稱腦血管意外，是急性腦血管疾病引起的局部腦功能障礙征，具有高發(fā)病率、高致死率、高致殘率及高復(fù)發(fā)率等特點。腦卒中好發(fā)于50 歲以上人群，主要臨床表現(xiàn)以猝然暈倒、半身不遂、偏癱、口眼歪斜、偏盲與語言障礙等[1]。隨著近年來醫(yī)療技術(shù)不斷進步，死亡率逐年下降，但由此導(dǎo)致的腦卒中各種功能障礙的患者數(shù)量不斷增多，如運動障礙、語言障礙及吞咽障礙等[2]。因此，促進老年腦卒中后各項功能障礙康復(fù)仍是一個亟待解決的公共衛(wèi)生問題。

既往研究[3]表明，當(dāng)患者罹患腦卒中時降低了受傷的缺血運動皮層的皮質(zhì)興奮性，而對側(cè)運動皮層興奮性則得以增加，由此對側(cè)皮質(zhì)產(chǎn)生對缺血皮質(zhì)具有經(jīng)胼胝體半球間抑制作用。1 項基礎(chǔ)實驗研究[4]表明，腦部缺血后會誘導(dǎo)新的樹突和軸突生長，主要在病灶周圍皮層。腦卒中后3 d 可檢測到促進突觸形成的生長因子信號，并在腦卒中后7～14 d 達到峰值。另研究[5-6]表明，在小鼠中風(fēng)后的13 d內(nèi)，對中風(fēng)側(cè)肢體的刺激會在同側(cè)皮層產(chǎn)生活動，表明對完整半球的感覺輸入發(fā)生了重組。卒中后12 周，活動轉(zhuǎn)移到受損半球，剩余的病灶周圍皮層承擔(dān)受損大腦的功能。在這個過程中，受損大腦的功能遷移到其他未受損的大腦區(qū)域。此外，隨著腦水腫減輕和缺血半暗區(qū)部分再灌注后逐漸好轉(zhuǎn)，隨后幾周大腦可塑性和皮層重組能力增加。因此，如何在有限的治療窗口刺激大腦皮層興奮性是增強自發(fā)性大腦可塑性及恢復(fù)腦卒中患者功能障礙的重要方式。

非侵入腦刺激（non-invasive brain stimulation，NIBS）作為當(dāng)前的新模式的腦刺激的方法之一，主要通過電磁場誘導(dǎo)電流刺激，誘導(dǎo)特異性大腦神經(jīng)功能變化，從而具有調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性的能力[7]。目前通過多年研究已證實，NIBS 在有限的時間內(nèi)可最大化的加速康復(fù)效果，但尚未有文獻報道NIBS對老年腦卒中相關(guān)并發(fā)癥障礙的相關(guān)機制和臨床研究進行總結(jié)。因此，本課題小組總結(jié)NIBS 對腦卒中功能障礙的相關(guān)機制，以期為早期NIBS 康復(fù)護理干預(yù)策略實施及其安全性和有效性方面提供相關(guān)證據(jù)。

1 老年腦卒中運動功能障礙非侵入腦刺激的作用機制和臨床康復(fù)策略

1.1 老年腦卒中運動功能障礙非侵入腦刺激的作用機制 運動功能障礙作為腦卒中最常見的并發(fā)癥之一，約1/3 的腦卒中患者在急性發(fā)作期出現(xiàn)運動功能障礙，主要癥狀包括偏癱、共濟失調(diào)及痙攣等，給家庭及社會帶來巨大精神壓力和經(jīng)濟負擔(dān)[8]。目前，rTMS 和tDCS 作為NIBS 主要形式，被廣泛運用于腦卒中運動功能障礙康復(fù)中。其中，rTMS 治療腦卒中運動障礙的機制在于[9]：（1）基于半球交互抑制作用原理可對腦卒中患者的大腦運動前皮質(zhì)區(qū)域進行有效刺激，顯著提升大腦皮質(zhì)的運動性和興奮性，有助于改善患者的運動功能，緩解運動障礙癥狀。（2）rTMS 可通過長時程增強（LTP）和長時程抑制（LTD）作用以增強大腦可塑性，高頻rTMS（5 Hz）誘發(fā)LTP，激活運動皮質(zhì)興奮性；而低頻rTMS（1 Hz） 誘發(fā)LTD 抑制運動皮質(zhì)興奮，2 者相互作用可利于恢復(fù)腦卒中運動功能。但rTMS 促進腦卒中運動功能障礙患者康復(fù)的詳細機制尚未完全明確，尚待探索。tDCS 治療機制[10]：（1）通過改變膜電位極性tDCS通過電流刺激產(chǎn)生神經(jīng)動作電位，誘導(dǎo)神經(jīng)元膜的靜息電位發(fā)生變化，并通過調(diào)節(jié)靜息膜電位和改變自發(fā)放電速率來誘導(dǎo)其可塑性。tDCS 陽極刺激可引起去極化，即增加運動皮層興奮性，而陰極刺激可引起神經(jīng)元膜電位超極化，即減少運動皮層興奮性。因此，膜電位極化的改變可作為腦卒中后運動功能障礙患者發(fā)揮即刻作用的主要機制。（2）tDCS 通過調(diào)節(jié)突觸可塑性而影響腦卒中患者的運動功能，不同于tDCS 刺激后的即刻作用，運動皮層內(nèi)突觸活性變化是引起tDCS 后效應(yīng)的主要機制。

1.2 老年腦卒中運動功能障礙非侵入腦刺激的臨床康復(fù)策略俞風(fēng)云等[11]隨機選取42 例老年腦卒中運動障礙患者，分為外周磁刺激組和經(jīng)顱磁刺激組，干預(yù)前后采用上肢Fugl-Meyer 評分、改良Barthel 指數(shù)、改良Ashworth 量表、簡易智力狀態(tài)檢查量表及雙側(cè)皮質(zhì)靜息運動閾值測定進行相關(guān)指標(biāo)的評估，發(fā)現(xiàn)干預(yù)后rTMS 更能促進腦卒中后中重度上肢運動功能障礙患者上肢功能的恢復(fù)和日常生活活動能力的提高。鄭嬋娟等[12]將96 例老年腦卒中患者隨機分為觀察組（a-tDCS）（ =49）和對照組（a-tDCS 假刺激）（ =47），治療后采用上肢Fugl-Meyer運動功能評定量表（FMA-UE）、WMFT 評定量表（WMFT）、改良Barthel 指數(shù)量表（MBI）及Brunnstrom 評定量表對患者進行評定，發(fā)現(xiàn)陽極tDCS有助于腦卒中恢復(fù)期上肢及手部功能恢復(fù)。肖群等[13]選取70 例老年腦卒中患者作為研究對象，觀察組采用協(xié)同護理模式，對干預(yù)前后的平衡功能及日常生活活動能力進行觀察，結(jié)果顯示，協(xié)同模式可有助于患者恢復(fù)運動功能狀態(tài)及日常生活活動能力。因此，rTMS 和tDC 通過其作用機制刺激神經(jīng)動作電位以達到改善運動功能障礙的效果。

2 老年腦卒中言語障礙非侵入腦刺激的作用機制和臨床康復(fù)策略

2.1 老年腦卒中言語障礙非侵入腦刺激的作用機制 言語障礙作為腦卒中功能障礙主要癥狀之一，據(jù)相關(guān)統(tǒng)計，21%～38%急性腦卒中罹患言語障礙，嚴重影響患者重新融入社會的能力[14]。其中，腦卒中后0～3月是神經(jīng)生理修復(fù)和語言功能皮層重組的重要過程，因此康復(fù)治療中應(yīng)及時把握自我神經(jīng)的可塑性關(guān)鍵時間。既往證據(jù)[15]表明，正常情況下左半球作為主導(dǎo)語言網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)改變，對病變周圍區(qū)域激活的改變可以預(yù)測慢性失語癥患者的治療反應(yīng)。另一方面，言語功能的腦功能定位一般認為與布羅卡氏區(qū)（Broca）區(qū)有重合，即左側(cè)半球第三額回，它主管語言訊息的處理和話語的產(chǎn)生。與韋尼克區(qū)（Wernicke's area）共同形成語言系統(tǒng)。布羅卡氏區(qū)與韋尼克區(qū)通常位于腦部的優(yōu)勢半腦（通常位于左側(cè)）[16]。

研究[17]顯示，非侵入性腦刺激技術(shù)可促進損傷區(qū)和對損傷區(qū)恢復(fù)，同時可試圖阻斷右后額下回的同位區(qū)域，以讓抑制的右額下回（三角形部分）得到解除。其中，采用低頻rTMS 刺激老年腦卒中后言語障礙患者的右側(cè)半球Broca 鏡像區(qū)，可降低右側(cè)半球Broca 鏡像區(qū)的興奮性，使其對左側(cè)半球Broca 區(qū)抑制功能消除，促使雙側(cè)大腦半球的興奮性恢復(fù)至平衡狀態(tài)，利于語言功能網(wǎng)絡(luò)重建，從而促使患者言語功能恢復(fù)[18]。因此，rTMS 治療言語障礙的機制在于優(yōu)勢半球通過胼胝體抑制非優(yōu)勢半球，反之非優(yōu)勢半球?qū)?yōu)勢半球也有一定的影響，從而達到1 種動態(tài)平衡。tDCS則提供了1 個穩(wěn)定的低強度電流流動之間的正電極和負電極之間的皮質(zhì)目標(biāo)區(qū)域。tDCS 可通過改變皮質(zhì)神經(jīng)元靜息膜電位的極性來增加皮質(zhì)神經(jīng)元的興奮性，從而增加去極化的機會。陰極刺激的作用可下調(diào)受傷半球中過度活躍的抑制性皮層中間神經(jīng)元。研究[19]表明，通過陽極或興奮性tDCS 刺激對位（右側(cè)）額顳區(qū)或完好的左側(cè)額下回和病灶周圍區(qū)域的部分，從而改善言語運動輸出。

2.2 老年腦卒中言語障礙非侵入腦刺激的臨床康復(fù)策略 由麗等[20]認為rTMS 可通過興奮或抑制神經(jīng)元功能以調(diào)控局部或全腦的網(wǎng)絡(luò)，以促進腦功能的自我重塑。選取44 例老年腦卒中言語失用患者作為觀察對象，主要采取1 Hz 的rTMS 在右側(cè)Broca 同源區(qū)，以言語失用評定標(biāo)準(zhǔn)以及西方失語成套測驗（WAB）作為評定指標(biāo)，干預(yù)后可顯著改善腦卒中后言語失用的言語功能。潘巍一等[21]將96 例老年腦卒中后運動性失語患者分為觀察組和對照組，觀察組采用tDCS，治療后進行語言功能評分、波士頓診斷性失語癥檢查量表評分、功能性言語溝通能力評分等，發(fā)現(xiàn)tDCS 更有利于患者語言功能恢復(fù)。韋增瓊等[22]對40 例老年腦卒中語言功能障礙患者根據(jù)患者自身具體情況，辯證施護的開展相關(guān)護理干預(yù)，內(nèi)容主要包括情志護理、音樂康復(fù)、發(fā)音訓(xùn)練、針對性訓(xùn)練及社會支持護理，干預(yù)后對自發(fā)語言、聽理解、復(fù)述與命名等數(shù)據(jù)進行評價，結(jié)果顯示辯證施護可有效促進腦卒中后語言功能恢復(fù)。

3 老年腦卒中吞咽障礙非侵入腦刺激的的作用機制和臨床康復(fù)策略

3.1 老年腦卒中吞咽障礙非侵入腦刺激的的作用機制 腦卒中后吞咽障礙（post stroke dysphagia, PSD）作為老年腦卒中常見功能障礙之一，主要受5 對腦神經(jīng)和部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與控制，不僅影響患者的生理狀態(tài)，還影響其社會和心理狀態(tài)。吞咽系統(tǒng)中樞位于雙側(cè)大腦半球，受大腦半球皮質(zhì)調(diào)控，當(dāng)調(diào)控失衡時，多表現(xiàn)為半球間不對稱性[23]。研究[24]表明，吞咽功能主要受優(yōu)勢半球的影響，當(dāng)非優(yōu)勢半球受損時，患者的吞咽障礙一般可在短時間內(nèi)自行恢復(fù)，而優(yōu)勢半球病變患者可能會遺留長時間的吞咽障礙。因此，吞咽功能恢復(fù)治療機制多依賴于調(diào)節(jié)非優(yōu)勢半球興奮性，抑制優(yōu)勢半球興奮性。

高頻rTMS 可刺激吞咽功能的非優(yōu)勢半球引起皮層興奮性增高，從而促進吞咽功能的恢復(fù)。此外，提高受損側(cè)皮質(zhì)延髓束興奮性也是改善吞咽功能障礙的機制之一。tDCS則主要通過弱電刺激對大腦皮質(zhì)神經(jīng)元活動進行調(diào)節(jié)，陽極使靜息膜電位去極化增加皮質(zhì)興奮性，而陰極使靜息膜電位超極化降低皮質(zhì)興奮性。有學(xué)者[25]采用陽極刺激健側(cè)半球的C3 與T3（或C4 與T4）的中點（國際腦電圖10-20系統(tǒng)定位）, 此區(qū)域包括初級感覺運動皮質(zhì)和前運動區(qū), 結(jié)果顯示可刺激老年腦卒中后吞咽運動皮質(zhì)，從而利于恢復(fù)吞咽障礙恢復(fù)。

3.2 老年腦卒中吞咽障礙非侵入腦刺激的臨床康復(fù)策略 王瞳等[26]通過觀察rTMS 作用雙側(cè)、健側(cè)和患側(cè)大腦半球吞咽皮質(zhì)，代表對老年腦卒中PSD 的影響，干預(yù)后發(fā)現(xiàn)5.0 Hz 高頻rTMS 刺激可有效改善老年腦卒中PSD 患者的吞咽功能，其中刺激雙側(cè)時效果顯著。朱婷婷等[27]對45 例老年腦卒中吞咽功能障礙患者采用集束化護理觀察，對日常生活能力、神經(jīng)功能、吞咽功能及生活質(zhì)量進行評估。結(jié)果表明，采用集束化不僅可改善患者的吞咽功能，還可提高其康復(fù)質(zhì)量，從而提高患者的日常生活功能。

4 老年腦卒中吞咽障礙非侵入腦刺激的的作用機制和臨床康復(fù)策略

4.1 老年腦卒中吞咽障礙非侵入腦刺激的的作用機制 認知障礙作為腦卒中常見功能障礙之一，主要表現(xiàn)為記憶力、注意力、執(zhí)行力和社會行為障礙。據(jù)Nakajima 等[28]的國外調(diào)查研究顯示，腦損傷后慢性期最常見的認知癥狀表現(xiàn)為記憶障礙（90%）、注意力障礙（82%）和執(zhí)行功能障礙（75%）。

近年來，NIBS 被廣泛用來治療腦卒中人群認知功能。NIBS 技術(shù)主要使用電和（/或）磁以非侵入的方式誘導(dǎo)潛在大腦皮層的興奮性變化，并潛在地誘導(dǎo)長期的神經(jīng)可塑性變化。rTMS 和tDCS 對大腦皮層有不同的作用機制。rTMS通過不同經(jīng)顱磁刺激頻率可調(diào)節(jié)兩側(cè)大腦半球興奮性，重新構(gòu)建左右大腦半球間競爭性抑制平衡模式。此外，可調(diào)節(jié)興奮性突觸后電位，增加神經(jīng)可塑性，可有效促進認知功能恢復(fù)[29]。馬將等[30]運用“大腦半球間抑制理論”和“認知儲備”等理論，發(fā)現(xiàn)采用rTMS 可在神經(jīng)病理/損傷時使認知功能最大化，增強神經(jīng)可塑性，從而改善認知功能。tDCS 可調(diào)節(jié)各腦區(qū)皮層的興奮性，以促進受損區(qū)域功能重建，構(gòu)建新的神經(jīng)環(huán)路，重塑中樞神經(jīng)突觸，從而促進腦卒中認知障礙恢復(fù)。

4.2 老年腦卒中吞咽障礙非侵入腦刺激的的臨床康復(fù)策略余果等[31]在腦卒中認知障礙患者治療前后采用蒙特利爾認知功能評測量表（MoCA）、改良Barthel 指數(shù)（MBI）及事件相關(guān)電位P300 等對相關(guān)指標(biāo)進行評價，發(fā)現(xiàn)采用tDCS刺激后可有效提高腦卒中認知障礙患者的認知功能和ADL能力。反饋式早期康復(fù)護理是1 種新型的護理方式，主要內(nèi)容有把患者的反饋和要求以及對患者早期康復(fù)護理的重點貫穿到患者恢復(fù)過程中的各個時間點，同時對患者進行心理和軀體的康復(fù)干預(yù)以及認知功能訓(xùn)練。林碧清等[32]對80 例老年腦卒中認知障礙患者采用反饋式早期康復(fù)護理，采用MMSE 評分（簡易智力神經(jīng)狀態(tài)檢查量表評分）觀察認知功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，反饋式早期康復(fù)護理可有效改善老年腦卒中患者的認知功能。

5 小結(jié)

綜上，目前臨床中多以NIBS 作為老年腦卒中腦刺激康復(fù)的方法之一，NIBS 主要通過電磁場誘導(dǎo)電流刺激誘導(dǎo)特異性大腦神經(jīng)功能變化，從而具有調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性的能力。其中rTMS 和tDCS 為代表方法，通過特有頻率的腦刺激以改善老年腦卒中患者的運動障礙、言語障礙、吞咽障礙及認知障礙等。但限于種種因素，尚未對損傷部位的電流密度分布、腦卒中腦刺激干預(yù)最佳時機、腦刺激是否應(yīng)與行為治療相結(jié)合、是否應(yīng)刺激多個腦部位等問題進行探索，這些問題都值得研究。