通過監(jiān)測(cè)乙型肝炎患者耐藥突變株比例的變化推測(cè)cccDNA的快速更新周期

【據(jù)Hepatology2021年1月報(bào)道】題：通過監(jiān)測(cè)乙型肝炎患者耐藥突變株比例的變化推測(cè)cccDNA的快速更新周期(作者Huang Q等)

來自南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院的孫劍教授課題組利用兩項(xiàng)已結(jié)束的隨機(jī)對(duì)照臨床研究樣本，以拉米夫定耐藥(LAMR)突變位點(diǎn)—rtM204I/V作為標(biāo)記，以rtM204I/V耐藥株相對(duì)于野毒株的比例變化，推測(cè)cccDNA池的更新周期。首先，從患者肝組織中特異性地提取和擴(kuò)增HBV rcDNA、cccDNA和HBV RNA，從對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的血清中提取和擴(kuò)增HBV DNA和HBV RNA并進(jìn)行測(cè)序分析。在配對(duì)的肝臟和血清樣本中，cccDNA的LAMR構(gòu)成比例與血清和肝內(nèi)HBV RNA的LAMR構(gòu)成比例有很強(qiáng)的相關(guān)性(r值分別為0.96和0.90)，這表明當(dāng)無法實(shí)施肝活檢時(shí)，血清HBV RNA可以作為替代cccDNA的指標(biāo)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在接受替比夫定治療且發(fā)生病毒學(xué)突破的患者中，血清HBV RNA LAMR突變比例從0增加至40%～90%所需要的時(shí)間為16～28周。類似地，LAMR患者轉(zhuǎn)換到IFN治療后，血清HBV RNA LAMR突變的比例從100%全部恢復(fù)為野生型的時(shí)間為24～48周。

總之，本研究通過監(jiān)測(cè)血清HBV RNA LAMR突變比例的變化，推測(cè)出cccDNA的更新周期僅需數(shù)月，顛覆了過去一直認(rèn)為cccDNA更新周期需要數(shù)年的觀念。這將極大的增強(qiáng)了臨床對(duì)于乙型肝炎治愈的信心，未來通過多靶點(diǎn)聯(lián)合治療的策略，徹底阻斷cccDNA的補(bǔ)充，原有cccDNA池有望在數(shù)月內(nèi)被清除，從而實(shí)現(xiàn)有限療程治愈乙型肝炎。

摘譯自HUANG Q, ZHOU B, CAI D, et al. Rapid turnover of hepatitis B virus covalently closed circular dna indicated by monitoring emergence and reversion of signature-mutation in treated chronic hepatitis B patients[J]. Hepatology, 2021, 73(1): 41-52. DOI: 10.1002/hep.31240.