HBV感染免疫耐受期患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療降低病毒量

林炳亮

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 感染科， 廣州 510630

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為免疫耐受期患者的病情是良性的，不會(huì)導(dǎo)致不良預(yù)后，不推薦抗病毒治療。但是隨著研究的深入以及防控理念的改變，這種觀念面臨極大的挑戰(zhàn)。

1 免疫耐受期的概念

慢性HBV感染的自然史很復(fù)雜，根據(jù)患者感染病毒與宿主免疫狀態(tài)及其相互作用對(duì)肝臟的影響，傳統(tǒng)上分為4個(gè)期，即免疫耐受期 (慢性HBV攜帶狀態(tài))、免疫清除期 (HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎)、免疫控制期 (非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài))和再活動(dòng)期(HBeAg陰性慢性乙型肝炎)。國(guó)際上幾個(gè)權(quán)威慢性乙型肝炎的指南[1-4]基本上是以HBsAg感染半年以上，HBeAg陽(yáng)性，高水平的HBV DNA，ALT正常，肝組織學(xué)無(wú)或輕微炎癥、纖維化作為免疫耐受期的特征，但是重要指標(biāo)的表述卻有所不同。ALT作為肝臟炎癥反應(yīng)最敏感的指標(biāo)，ALT處于正常范圍或輕微升高作為“免疫耐受期”主要標(biāo)準(zhǔn)。但是，縱觀各個(gè)國(guó)際指南，對(duì)ALT的正常水平的界定卻有不同，男性從30～50 U/L，女性從19～40 U/L不等。有研究[5-6]提示ALT處于“正常范圍”內(nèi)，約有30%患者肝臟病理提示中到重度炎癥和纖維化。另外，ALT正常只能代表檢測(cè)時(shí)的水平，不能排除在非檢測(cè)期間ALT的不正常波動(dòng)。所以，即便ALT處于正常范圍，并不代表沒(méi)有免疫活動(dòng)，如果以之作為啟動(dòng)治療的指標(biāo)，可能會(huì)錯(cuò)失治療的良機(jī)，延誤病情。HBV DNA定量作為另一個(gè)重要的指標(biāo)，各個(gè)指南制定的標(biāo)準(zhǔn)也不一致，從1×106IU/L到>2×107IU/L不等，但相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)是否真的反映“免疫耐受”狀態(tài)，是缺乏大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的。傳統(tǒng)意義上的“免疫耐受期”指的是較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)不會(huì)出現(xiàn)疾病的進(jìn)展，但實(shí)際上是一種“高復(fù)制，低炎癥”階段，而且部分患者是出現(xiàn)病情進(jìn)展的，所以歐洲肝病學(xué)會(huì)[3]認(rèn)為這個(gè)階段應(yīng)該以“HBeAg陽(yáng)性的慢性HBV感染”代替。

2 “免疫耐受期”的免疫狀態(tài)

“免疫耐受”這個(gè)術(shù)語(yǔ)基于兩種狀態(tài)：沒(méi)有免疫介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用和宿主對(duì)病毒的免疫耐受，嬰幼兒期機(jī)體免疫系統(tǒng)不成熟，尚未建立對(duì)HBV的特異性免疫，沒(méi)有發(fā)生肝臟的免疫病理?yè)p傷[7-8]。但是，最近多項(xiàng)研究對(duì)“免疫耐受”的理論提出挑戰(zhàn)。Hong等[9]研究提示，在子宮內(nèi)暴露HBV，就會(huì)觸發(fā)一種“訓(xùn)練免疫”狀態(tài)，這種狀態(tài)會(huì)促使先天免疫細(xì)胞的成熟和輔助性T淋巴細(xì)胞1(Th1)發(fā)育。Vanwolleghem等[10]發(fā)現(xiàn)在所謂的“免疫耐受”階段，先天的IFN和B淋巴細(xì)胞反應(yīng)高度活躍，外周血基因組數(shù)據(jù)也表明在這一階段抗病毒的傳感和效應(yīng)機(jī)制有助于控制高病毒復(fù)制的水平。多項(xiàng)研究[11-13]發(fā)現(xiàn)免疫耐受期可以檢出HBV特異性T淋巴細(xì)胞，這些細(xì)胞與在免疫活動(dòng)期的一樣，促進(jìn)Th1的增殖以及Th1細(xì)胞因子的產(chǎn)生。所以，“免疫耐受期”其免疫狀態(tài)并不是免疫耐受，只是期間發(fā)生的免疫活動(dòng)被忽略了，而且在此期間，常常表現(xiàn)為“高病毒，低炎癥”狀態(tài)，部分患者炎癥和纖維化在緩慢進(jìn)展，甚至發(fā)生肝癌。

3 “免疫耐受期”患者是否需要治療

2016年世界衛(wèi)生組織提出“到2030年消除病毒性肝炎危害”的目標(biāo)，主要指標(biāo)包括：診斷率達(dá)到90%，治療率超過(guò)80%，新發(fā)慢性感染率下降90%，病死率下降65%，100%血液、注射安全，乙型肝炎疫苗接種率95%以上。我國(guó)在疫苗接種和血液制品的安全性方面取得很大的成就，但是臨床診斷率和治療率仍然很低，約為19%、11%。如果按照目前的防控對(duì)策，預(yù)測(cè)我國(guó)要真正完全達(dá)到“2030年目標(biāo)”，可能需要到2051年。對(duì)于“免疫耐受期”(慢性HBV感染)患者，其高病毒載量就意味著高傳染性，從傳染病的防控角度，控制傳染源是防控的最重要一環(huán)，理應(yīng)把病毒量降到較低甚至不可測(cè)的水平。如果針對(duì)所有HBV DNA陽(yáng)性的患者都采取抗病毒的治療，“無(wú)病毒無(wú)傳染”，就可以解決存量患者引起傳播的問(wèn)題，加上乙型肝炎疫苗的普及接種，新發(fā)感染率的問(wèn)題自然得到解決。與此同時(shí)，“免疫耐受期”患者通過(guò)抗病毒治療可以獲益。首先，我國(guó)臺(tái)灣REVEAL-HBV系列研究[14-15]提示高HBsAg、HBeAg陽(yáng)性、高HBV DNA水平是肝硬化和肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，盡早抑制病毒復(fù)制可以降低肝癌等不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。韓國(guó)一項(xiàng)納入484例免疫耐受期患者的研究[16]顯示，87例接受核苷(酸)類藥物抗病毒治療發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)低于未經(jīng)治療的397例患者(調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比：0.189，P=0.004)。免疫耐受期ALT正常的患者肝組織約有20%～60%存在不同程度的炎癥、纖維化。Park等[17]對(duì)105例ALT正?；蜉p微升高，高病毒載量的HBV感染者進(jìn)行肝組織活檢，65例(61.9%)患者有明顯的組織學(xué)改變，63例(60%)患者有顯著的纖維化(F2～F4)，而抗病毒治療是減少這種損傷的關(guān)鍵措施。肝細(xì)胞癌的發(fā)生是個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，除了免疫耐受患者疾病活動(dòng)的免疫學(xué)和組織學(xué)證據(jù)外，還有直接和間接證據(jù)表明，肝細(xì)胞群的遺傳損傷可能發(fā)生在“免疫耐受期”，并可能在腫瘤發(fā)生中起重要作用[18]。另外，HBV DNA整合肝細(xì)胞的頻率可能反映肝細(xì)胞群的DNA損傷，而這種損傷導(dǎo)致肝癌的發(fā)生，從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，早期干預(yù)也許能減少腫瘤的發(fā)生[19]。Kim等[20]的一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究顯示，與1497例核苷(酸)類藥物治療的免疫活動(dòng)期慢性乙型肝炎患者相比，413例未接受抗病毒治療的耐受期患者10年累計(jì)肝癌的發(fā)生率是前者的2倍(12.7% vs 6.1%,P=0.001)。 此外，對(duì)于乙型肝炎的防治，病毒學(xué)治愈、功能性治愈乃至完全治愈應(yīng)該是臨床醫(yī)師追求的目標(biāo)。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究顯示，低HBsAg是乙型肝炎治愈的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而存在于肝細(xì)胞核的cccDNA的量是影響乙型肝炎治愈的最大障礙。盡早抗病毒治療，耗竭cccDNA，可以為最終乙型肝炎治愈創(chuàng)造條件。 當(dāng)然，在“免疫耐受期”是否要抗病毒治療也存在不同的憂慮，這時(shí)期抗病毒治療是否讓患者獲益，有不同的研究結(jié)果[21]。另一方面，在“免疫耐受期”抗病毒治療的效果如何？目前的抗病毒方案如何進(jìn)行優(yōu)化？仍需要更多大樣本的研究。此外，早期抗病毒治療，對(duì)于年輕人來(lái)說(shuō)依從性如何保證，這些都需要深入的研究和思考?？傊?，隨著高效、安全、廉價(jià)的抗病毒藥物的出現(xiàn)，“乙型肝炎治愈”的探索也在不斷取得進(jìn)步，從傳染病防控和降低乙型肝炎相關(guān)的不良事件的角度，該是到了“全員篩查，應(yīng)治盡治，以治促防”的時(shí)候了。近期，由中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)感染性疾病分會(huì)發(fā)起，在海南省儋州市啟動(dòng)的消除病毒性肝炎的“星火項(xiàng)目”，將對(duì)儋州市105萬(wàn)居民進(jìn)行全員篩查，并對(duì)慢性HBV、HCV感染者分層、分類治療，希望用3～5年的時(shí)間使儋州市病毒性肝炎的診斷率、治療率、新發(fā)感染率以及病死率達(dá)到世界衛(wèi)生組織所提出的目標(biāo)，為全國(guó)消除病毒性肝炎的危害做出有益的探索。