慢加急性肝衰竭的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展

尚大寶， 項曉剛

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 感染科， 上海 200025

肝硬化患者一旦出現(xiàn)腹水、肝性腦病、黃疸、靜脈曲張破裂出血，即進(jìn)入了肝硬化失代償。而慢加急性肝衰竭(ACLF)與肝功能的急劇惡化有關(guān)，往往造成肝衰竭、肝外多器官衰竭與高短期死亡率。ACLF病情兇險，發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，除肝移植外，尚無有效的治療措施。目前全球各地區(qū)對ACLF的定義主要來自于亞太肝病學(xué)會(Asian Pacific Association for the Study of Liver, APASL)、北美終末期肝病研究聯(lián)盟(North American Consortium for the Study of End-stage Liver Failure, NACSELD)、歐洲肝病學(xué)會(European Association for the Study of the Liver, EASL)、世界胃腸病學(xué)組織(World Gastroenterology Organization, WGO)以及中華醫(yī)學(xué)會(Chinese Medical Association，CMA)，這些定義雖然針對同一個疾病，但由于地域，引起該疾病的病因、誘因等不同，其臨床特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制不盡相同，對該疾病的治療和管理帶來極大挑戰(zhàn)。

1 ACLF的定義

ACLF的概念在1995年第一次被提出，用來描述急性和慢性肝損傷同時發(fā)生的情況。2006年中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會與肝病學(xué)分會最早對ACLF的定義為“在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償”[1]。2009年APASL的ACLF協(xié)作組首次發(fā)表其專家共識，定義ACLF為：無論有或無慢性肝病基礎(chǔ)的患者，出現(xiàn)急性肝功能惡化，表現(xiàn)為黃疸(TBil≥5 mg/dl)和凝血功能障礙[國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≥1.5或凝血酶原活動度<40%]，并于4周內(nèi)出現(xiàn)腹水和/或肝性腦病。2013年EASL的一項包含8個歐洲國家的前瞻性多中心大規(guī)模研究(CANONIC)[2]結(jié)果，將ACLF定義為一種肝硬化的急性失代償，與器官衰竭和短期高死亡率(28 d死亡率≥15%)相關(guān)的疾病。根據(jù)發(fā)生器官衰竭的數(shù)目，將其分為3個不同的等級(ACLF 1級、2級、3級)，其28 d和90 d死亡率分別為22%、32%、76%和40%、52%、79%[2]。2014年，NACSELD在肝硬化失代償感染住院患者中定義感染相關(guān)的ACLF為“存在兩個或多個器官衰竭(標(biāo)準(zhǔn)為存在休克、Ⅲ或Ⅳ級肝性腦病、使用血液透析或機(jī)械通氣)，短期死亡率顯著升高”[3]。同年，APASL專家共識更新了ACLF短期(28 d)具有高死亡率的特點(diǎn)。

比較發(fā)現(xiàn)，APASL專家共識強(qiáng)調(diào)了慢性肝病基礎(chǔ)不局限于明確肝硬化，側(cè)重肝衰竭，可以早期診斷ACLF以便于干預(yù)疾病進(jìn)程，對早期死亡率敏感但是特異性差；歐美標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)有明確肝硬化基礎(chǔ)和多器官衰竭，側(cè)重點(diǎn)并非肝衰竭，對ACLF的確診可能會為時已晚，無法影響疾病的預(yù)后?；谶@些定義的分歧，WGO于2014年提出一個新的共識，定義“ACLF是一種在伴或不伴肝硬化基礎(chǔ)的慢性肝病患者中出現(xiàn)的綜合征，其特征是肝臟急性失代償導(dǎo)致的肝衰竭(黃疸和INR延長)，單個或多個肝外臟器衰竭，致使患者3個月內(nèi)死亡率增加”，并將ACLF分為3型：A型，ACLF-無肝硬化型；B型，ACLF-代償期肝硬化型；C型，ACLF-失代償肝硬化型。

因為HBV相關(guān)ACLF(HBV-ACLF)的臨床特點(diǎn)不同于西方國家酒精相關(guān)ACLF，2018年，在我國開展了一項包含13個肝病中心在內(nèi)的1322例乙型肝炎肝硬化急性失代償或慢性乙型肝炎急性損傷的住院患者研究，建立了中國的HBV-ACLF定義(Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B，COSSH)，指出：無論是否存在肝硬化，當(dāng)慢性乙型肝炎患者TBil≥12 mg/dl 及INR≥1.5均應(yīng)被診斷為ACLF[4]。此標(biāo)準(zhǔn)完善了歐美關(guān)于HBV-ACLF的診斷，使更多的患者可能早期接受重癥監(jiān)護(hù)室治療以減輕其短期死亡率，并且預(yù)測短期死亡率的評分也優(yōu)于其他定義。

2 ACLF的發(fā)病機(jī)制

ACLF的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全闡明，其臨床特點(diǎn)和病理生理可以借助嚴(yán)重膿毒癥患者的分類——PIRO框架加以闡述(Predisposition、Injury、Response、Organ failure)[5]。

2.1 易患體質(zhì) APASL、EASL、NACSELD、WGO、CMA五大定義納入ACLF人群診斷的標(biāo)準(zhǔn)存在差異，分別為無肝硬化基礎(chǔ)的慢性肝病與代償性肝硬化、代償期與失代償期肝硬化、感染相關(guān)的失代償肝硬化、有無肝硬化基礎(chǔ)的慢性肝病與代償期或失代償期肝硬化、不同的慢性肝病基礎(chǔ)?？梢夾CLF人群有細(xì)菌感染和其他并發(fā)癥的高發(fā)風(fēng)險。

2.2 誘發(fā)因素 ACLF的誘發(fā)因素在東西方存在很大差異，根據(jù)其發(fā)生部位可分為肝內(nèi)因素和肝外因素。肝內(nèi)因素最常見為慢性HBV再激活、急性HAV或HEV感染、肝毒性藥物、缺血性肝炎、酒精中毒等；肝外因素最常見為細(xì)菌感染、上消化道出血和手術(shù)。雖然歐洲CANONIC研究證明細(xì)菌感染是最常見的誘因，但卻有近40%的患者不存在誘發(fā)因素。Shi等[6]學(xué)者的研究表明：在臨床表現(xiàn)和預(yù)后方面，肝內(nèi)因素所致的ACLF與肝外因素所致的ACLF有明顯的區(qū)別。此外，ACLF的誘因并不會影響患者的預(yù)后，疾病進(jìn)展和衰竭器官數(shù)量才是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素[2]。

2.3 炎癥反應(yīng) 肝臟在急性損傷的情況下，出現(xiàn)肝功能失代償，表現(xiàn)為腹水、肝性腦病、凝血功能障礙和高膽紅素血癥?；颊吒喂δ苷系K，合成各類非特異性抗感染蛋白能力下降，導(dǎo)致細(xì)菌感染風(fēng)險增加，如腸道菌群移位造成的自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、泌尿道感染(urinary tract infection，UTI)、肺炎、皮膚和軟組織感染等，使患者血液循環(huán)中的病原相關(guān)模式分子(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)大量存在；另外損傷壞死的肝細(xì)胞也會釋放大量的損傷相關(guān)模式分子(damage-associated molecular patterns, DAMPs)進(jìn)入血液循環(huán)。體內(nèi)固有免疫細(xì)胞的模式識別受體會特異識別PAMPs，釋放大量的細(xì)胞因子如IL-6、IL-8、IL-10、IFNγ等，產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)[7]。 CANONIC研究表明發(fā)生ACLF的患者體內(nèi)白細(xì)胞和急性反應(yīng)期蛋白水平更高[2]；Clària等[8]研究也表明，ACLF患者比非ACLF患者有著更高的炎癥相關(guān)細(xì)胞因子和全身氧化應(yīng)激標(biāo)志物，SIRS是肝硬化患者發(fā)生ACLF的主要驅(qū)動因素?？梢?，過度炎癥反應(yīng)在促進(jìn)ACLF的病程進(jìn)展中起著關(guān)鍵的作用。

2.4 器官衰竭 盡管ACLF的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，但肝實質(zhì)細(xì)胞在早期階段的損傷和死亡在ACLF病程進(jìn)展中起著重要作用[9]。PAMPs和DAMPs誘發(fā)的SIRS和氧化應(yīng)激，引起免疫介導(dǎo)的組織損傷，進(jìn)而導(dǎo)致單個或多個器官的損傷，致使ACLF病程進(jìn)展為多器官功能衰竭，并最終導(dǎo)致患者死亡[10]。

3 ACLF的治療管理

3.1 一般誘因治療

目前暫無針對ACLF的特異性治療手段，其主要治療原則仍為早期識別治療誘發(fā)因素，并提供支持治療[11]。對存在誘因的患者(如HBV再激活、細(xì)菌感染、消化道靜脈曲張破裂出血、酒精中毒、藥物中毒等)，早期識別誘因并積極對癥治療是至關(guān)重要的。但仍有40%的ACLF患者發(fā)病是不存在誘因的，這類患者的管理主要以對癥支持治療為主。

3.1.1 HBV再激活 根據(jù)2019年APASL的ACLF專家共識[12]，依據(jù)HBV DNA水平(>105拷貝/ml或>2×104IU/ml)，核苷或者核苷酸類似物應(yīng)立即應(yīng)用于HBV-ACLF患者中。有效的一線抗病毒藥物包括替諾福韋、丙酚替諾福韋或恩替卡韋(ETV)。研究[13]表明，使用ETV治療與不使用ETV治療的HBV-ACLF患者，ETV組可以有效阻止肝衰竭病程進(jìn)展，改善MELD評分，明顯增加患者的30 d和90 d生存率(72.58%和61.29% vs 53.23%和45.97%)。

3.1.2 細(xì)菌或真菌感染 ACLF的病程中多數(shù)伴隨細(xì)菌感染，這是最常見的誘因，ACLF患者病程進(jìn)展往往也會增加細(xì)菌感染的風(fēng)險，而患者一旦發(fā)生細(xì)菌感染，則預(yù)示著臨床預(yù)后更差，死亡率更高。Fernández等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在診斷ACLF時，有1/3的患者已經(jīng)發(fā)生細(xì)菌感染，而在接下來的4周內(nèi)，剩下的患者中也有一半會發(fā)生細(xì)菌感染，而發(fā)生細(xì)菌感染的ACLF患者死亡率明顯高于未發(fā)生感染的患者。所以，在ACLF患者的管理中，應(yīng)盡早識別患者是否存在感染，包括采用傳統(tǒng)的診斷感染的方法，如體液培養(yǎng)、肺部影像學(xué)檢查、腹水穿刺培養(yǎng)等,以及感染血清替代指標(biāo)的監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)疑似或確診感染，應(yīng)立即啟動抗感染治療，并且給予足量經(jīng)驗性的抗生素來預(yù)防或控制細(xì)菌感染對患者至關(guān)重要[14]。而抗感染藥物的選擇依賴于感染部位的細(xì)菌培養(yǎng)以及當(dāng)?shù)氐募?xì)菌感染譜所決定。

3.1.3 酒精性肝炎 目前，糖皮質(zhì)激素仍然是治療酒精性肝炎的一線用藥，但據(jù)Thursz等[15]進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(RCT)研究(n=1103)表明，使用潑尼松龍治療酒精性肝炎患者雖然改善了28 d死亡率，但卻無顯著性差異，而患者的90 d和1年預(yù)后并未改善。Sersté等[16]進(jìn)一步研究也發(fā)現(xiàn)，酒精性肝炎患者對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性越小，患者發(fā)生感染的概率就越大，而患者一旦發(fā)生感染，將極有可能進(jìn)展為酒精性肝病相關(guān)慢加急性肝衰竭(ALD-ACLF)，死亡率大大增加。因此，對ALD-ACLF患者，早期使用糖皮質(zhì)激素雖可以緩解病情加重，但需注意長期使用激素會加重細(xì)菌感染，增加疾病嚴(yán)重程度。故在臨床實踐中，需要根據(jù)病例具體情況來平衡使用激素的風(fēng)險與收益。

3.2 對癥支持治療

3.2.1 體外肝臟支持系統(tǒng)(extracorporeal liver support systems，ECLS) 當(dāng)前研究仍然缺乏ECLS能有效治療ACLF的證據(jù)，但基于白蛋白透析的原理，ECLS可以移除親水性的或與白蛋白結(jié)合的毒素，緩解肝臟或者肝外臟器損傷，為潛在的肝移植患者提供過渡性的治療選擇。對當(dāng)前ECLS的幾項主要研究總結(jié)詳見表1。目前研究應(yīng)用最多的兩種人造ECLS分別是分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(molecular adsorbent recirculating system，MARS)與部分血漿分離吸附系統(tǒng)(fractionated plasma separation and adsorption, FPSA, Prometheus)。Baares等[19]進(jìn)行的一項多中心RELIEF研究(n=189)發(fā)現(xiàn)，ACLF患者隨機(jī)接受MARS治療或標(biāo)準(zhǔn)治療(SMT)的28 d非肝移植的生存率無明顯變化(60.7% vs 58.9%，P=0.79)，然而接受MARS治療的患者肝性腦病評分有所改善。Kribben等[18]的HELIOS研究(n=143)同樣發(fā)現(xiàn)患者使用ECLS與標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療相比，并未改善28 d與90 d的生存率。Shen等[21]評價了包含1682例ACLF患者的Meta分析顯示，肝支持治療可使ACLF患者的短期死亡率(1個月和3個月)降低30%，對于降低中期與遠(yuǎn)期死亡率尚無定論。最近，Yao等[20]在HBV-ACLF患者中比較了血漿置換(plasma exchange，PE)和序貫半量PE聯(lián)合雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(double plasma molecular adsorption system, DPMAS)的治療效果，研究提示與單純PE相比，序貫半量PE聯(lián)合DPAMS能更好地降低膽紅素，在中晚期患者中提高28 d生存率。考慮各研究中ACLF的定義不同與患者的異質(zhì)性，難以有效評估肝支持治療對ACLF是否有效，因此需要在統(tǒng)一ACLF定義的前提下進(jìn)行大規(guī)模多中心隨機(jī)對照臨床研究，真實評估肝臟支持治療能否提高患者的生存率。

3.2.2 血管活性藥物的應(yīng)用 急性腎損傷是西方國家ACLF研究中報道較多的肝外器官損傷[2]，其中1型肝腎綜合征是ACLF患者并發(fā)腎損傷最危險的腎臟衰竭類型。對于急性腎損傷的患者，早期的干預(yù)管理包括停用利尿劑與血管容量擴(kuò)充(白蛋白的使用)。Piano等[22]的一項回顧性研究(n=298)發(fā)現(xiàn)，ACLF的疾病分級是患者對白蛋白與特利加壓素治療有反應(yīng)的決定性因素，患者器官衰竭的數(shù)量越多，腎臟對血管收縮藥物治療的反應(yīng)也就越差。而對于持續(xù)性休克的患者，去甲腎上腺素是一線治療的血管收縮藥。

3.3 肝移植治療 肝移植是最有效也是提高患者生存率的根本方法。但是，由于供體緊缺、費(fèi)用昂貴、ACLF患者因病情嚴(yán)重而常被從移植列表上除名等原因，導(dǎo)致肝移植治療無法廣泛應(yīng)用。Thuluvath等[23]評估了19 000多例30 d內(nèi)接受肝移植治療的患者，表明了器官衰竭數(shù)量是肝移植后生存率的獨(dú)立預(yù)測因素，但其生存率的最大差異也僅為9%，同時證明了即使存在3個或更多器官衰竭，肝移植也是可行的，并有著極好的預(yù)后；Sundaram等[24]最近的研究也證明，即使是ACLF-3級的患者，肝移植也會顯著增加他們的存活率，特別是入選肝移植列表30 d內(nèi)進(jìn)行移植的患者?；诟我浦哺纳苹颊哳A(yù)后的積極意義，ACLF應(yīng)該盡早行肝移植評估。

3.4 干細(xì)胞治療 過去十余年間，大量的研究發(fā)現(xiàn)：菌群移位和過度的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)在肝硬化與ACLF病程的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用[2]。因此，針對抑制炎癥反應(yīng)、菌群移位的治療也許能夠阻止ACLF的疾病進(jìn)展。Lin等[25]的一項RCT研究結(jié)果提示：骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療對ACLF患者是安全有效的，并且能夠改善肝功能指標(biāo)和減少感染發(fā)生的風(fēng)險，顯著提高24周內(nèi)的生存率。但目前干細(xì)胞治療ACLF都是小樣本的研究，未來仍需要大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)加以驗證其療效收益并探索其機(jī)制。

3.5 干細(xì)胞動員劑 基于干細(xì)胞治療的有效性，近年來，干細(xì)胞動員劑也被嘗試用于治療ACLF。粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)是臨床常見的干細(xì)胞動員劑，G-CSF能夠動員骨髓來源的干細(xì)胞，促進(jìn)肝臟再生。據(jù)Garg等[9]的研究表明，使用G-CSF治療60 d后，ACLF患者能夠明顯改善Child-Pugh評分、MELD評分、SOFA評分，減少敗血癥、肝性腦病、肝腎綜合征以及多器官衰竭的發(fā)生率，提高患者生存率。對于HBV-ACLF，最近的研究[26]發(fā)現(xiàn)G-CSF能夠誘導(dǎo)CD34+細(xì)胞動員，改善患者肝功能并降低90 d死亡率，預(yù)防腎臟衰竭與低鈉血癥。但是作者在ACLF小鼠模型中使用G-CSF卻未發(fā)現(xiàn)有益的結(jié)果[27]，提示干細(xì)胞動員劑G-CSF用于ACLF的治療仍需保持謹(jǐn)慎，需要進(jìn)一步開展入組嚴(yán)格的臨床研究以及相應(yīng)的機(jī)制研究以進(jìn)一步明確。

3.6 細(xì)胞因子治療 IL-22是由免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，能夠促進(jìn)肝細(xì)胞再生修復(fù)[28]。2019年，來自梅奧醫(yī)學(xué)中心Shah等學(xué)者的一項關(guān)于IL-22治療重癥酒精相關(guān)肝炎患者的RCT研究[29]已證明，外源性的IL-22能夠改善患者的Lille評分與MELD評分，降低患者的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)患者肝細(xì)胞再生。近期，作者的研究[27]發(fā)現(xiàn)，ACLF患者肝細(xì)胞再生能力明顯減弱，同時肝內(nèi)抑制再生的通路被強(qiáng)化，在ACLF小鼠模型中，使用外源性的IL-22進(jìn)行干預(yù)，證實通過調(diào)控肝再生平衡，促進(jìn)肝再生可以顯著降低ACLF模型小鼠的死亡率，同時發(fā)現(xiàn)IL-22可以促進(jìn)肝臟分泌非特異性抗細(xì)菌蛋白抑制細(xì)菌感染。這些研究結(jié)果提示細(xì)胞因子IL-22有望成為治療ACLF的重要新方案，值得進(jìn)一步開展相關(guān)臨床研究以探索IL-22在治療ACLF中的療效和安全性。

4 小結(jié)和展望

總之，ACLF是以急性失代償、器官衰竭、短期高死亡率為臨床特點(diǎn)的一類肝臟疾病，早期的診斷識別對阻斷疾病進(jìn)展、降低短期死亡率至關(guān)重要。積極的支持治療和肝臟移植仍然是目前的主要治療方案，阻斷ACLF病程進(jìn)展仍是治療的關(guān)鍵。針對ACLF的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，亟需在東西方達(dá)成一致的共識標(biāo)準(zhǔn)，以評估患者病情程度，并啟動標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。針對疾病的發(fā)病機(jī)制尚需開展更深入的研究，干細(xì)胞和細(xì)胞因子有望成為未來治療ACLF的重要新策略。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：尚大寶參與文獻(xiàn)檢索和論文撰寫；項曉剛參與課題思路的確定和論文修改。