• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    HBV再激活相關(guān)肝衰竭的研究進(jìn)展

    2021-12-22 21:55:48毓,
    臨床肝膽病雜志 2021年4期
    關(guān)鍵詞:諾福韋核苷類似物

    施 毓, 鄭 敏

    浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 傳染病診治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 杭州 310003

    1 HBV再激活的定義

    HBV再激活是指各種原因引起的HBV復(fù)制水平較基線快速顯著增加[1]。目前國(guó)外學(xué)術(shù)界把HBV再激活的定義限定于免疫抑制誘發(fā)的情況下,但HBV再激活也可能由于抗HBV的核苷(酸)類似物耐藥或不恰當(dāng)?shù)耐S靡餥2]。HBV再激活在臨床上可分為兩類情況:(1)慢性感染者血清HBV DNA復(fù)陽(yáng)或較基線顯著升高;(2)既往感染者HBsAg和HBV DNA復(fù)陽(yáng)[1]。第二種情況常見(jiàn)于免疫抑制誘發(fā)的HBV再激活。盡管在定義及概念上比較明晰,但目前HBV再激活的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)并沒(méi)有達(dá)成共識(shí),主要是由于不同的研究定義HBV DNA升高的閾值不同。另外,有學(xué)者[3]認(rèn)為需將血清轉(zhuǎn)氨酶升高作為繼發(fā)于HBV再激活的臨床事件納入診斷標(biāo)準(zhǔn)考慮。

    2 HBV再激活的機(jī)理

    HBV再激活的病毒學(xué)基礎(chǔ)是感染的肝細(xì)胞核中共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)的持續(xù)存在[4]。HBV進(jìn)入肝細(xì)胞后,病毒的核衣殼釋放到細(xì)胞質(zhì)中,并轉(zhuǎn)運(yùn)到核質(zhì)附近[5]。進(jìn)而松弛環(huán)狀DNA(relaxed circular DNA,rcDNA)通過(guò)核孔進(jìn)入細(xì)胞核,轉(zhuǎn)化為“質(zhì)粒樣”共價(jià)閉合的環(huán)狀DNA分子即cccDNA[6],并形成組蛋白和非組蛋白包裹的病毒微染色體[7]。另一方面,肝細(xì)胞內(nèi)的cccDNA庫(kù)可以由病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制產(chǎn)生的成熟的rcDNA的核衣殼進(jìn)行內(nèi)循環(huán)補(bǔ)充[8]。HBV cccDNA在靜止期的肝細(xì)胞中非常穩(wěn)定[9],盡管在急性感染的清除階段肝內(nèi)cccDNA庫(kù)因?yàn)楦腥镜母渭?xì)胞死亡、抗病毒細(xì)胞因子的降解作用以及肝細(xì)胞分裂引起的損耗稀釋而顯著減少[10],但一小部分肝細(xì)胞中仍可能殘留少量的cccDNA。殘余cccDNA的確切存在時(shí)間尚不清楚,但根據(jù)接受核苷(酸)類似物治療的患者cccDNA下降動(dòng)力學(xué)的模型分析顯示預(yù)期其存在時(shí)間很長(zhǎng)[11]。病例研究[12]進(jìn)一步證實(shí),極少量的cccDNA可持續(xù)存在于急性感染后臨床痊愈患者或慢性感染后血清HBsAg轉(zhuǎn)換的患者肝組織中達(dá)數(shù)十年之久。cccDNA是HBV轉(zhuǎn)錄復(fù)制的模板,可轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生前基因組RNA(pregenomic RNA,pgRNA)和其他病毒抗原合成所必需的亞基因組RNA。因此,從理論上講,即使僅存在一個(gè)cccDNA拷貝,也可能在重新激活復(fù)制后的足夠時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生可檢測(cè)到的病毒血癥?;赾ccDNA的存在,病毒本身或免疫系統(tǒng)的任一方面的改變均可破壞病毒復(fù)制與宿主免疫控制之間的平衡而發(fā)生HBV再激活。

    3 HBV再激活誘發(fā)肝衰竭的機(jī)理

    HBV再激活常繼發(fā)肝損傷。HBV再激活引起的肝損傷主要是病毒復(fù)制增加引起的宿主免疫重建或再平衡引起的。HBV再激活觸發(fā)了HBV特異性免疫應(yīng)答。一項(xiàng)研究[13]表明HBV再激活發(fā)生后HBV特異性的CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量顯著增加,這些T淋巴細(xì)胞表達(dá)程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)較低且有較強(qiáng)的IFNγ分泌能力,提示HBV再激活后機(jī)體HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞應(yīng)答明顯增強(qiáng)。另有報(bào)道[14]HBV急性肝衰竭患者肝組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)大量靶向HBV核心抗原(hepatitis B core antigen,HBcAg)的異常激活的B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),同時(shí)可見(jiàn)補(bǔ)體的大量沉積,提示體液免疫不僅在HBV免疫控制中起重要作用,也可能在HBV再激活過(guò)程中被觸發(fā)。HBV再激活也可能觸發(fā)肝臟固有免疫應(yīng)答。例如,研究[15]表明高滴度的HBV抗原可直接激活肝內(nèi)Kupffer細(xì)胞,分泌炎癥因子IL-6。自然殺傷細(xì)胞在急性HBV感染的早期階段也被激活[16]。而在重癥化過(guò)程中,外周的固有免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞的過(guò)度活化[17]、菌群的紊亂[18-19]可能是導(dǎo)致局部炎癥擴(kuò)展至全身的原因。

    HBV再激活引起的肝損傷的嚴(yán)重程度在個(gè)體之間的差異很大。部分患者可表現(xiàn)為ALT輕度升高,嚴(yán)重的患者可出現(xiàn)肝衰竭,甚至導(dǎo)致死亡。個(gè)體對(duì)HBV再激活反應(yīng)的異質(zhì)性一方面與宿主的遺傳背景有關(guān)。有研究[20]報(bào)道發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原DR位點(diǎn)(human leukocyte antigen-DR,HLA-DR)是決定乙型肝炎肝衰竭遺傳易感性的主要位點(diǎn)。另一方面,也與患者基礎(chǔ)肝病的嚴(yán)重程度相關(guān),在重度纖維化或肝硬化患者中發(fā)生HBV再激活后出現(xiàn)肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。有研究[21]表明失代償肝硬化是停用核苷(酸)類似物誘發(fā)的HBV再激活相關(guān)的慢加急性肝衰竭發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

    4 引起HBV再激活相關(guān)肝衰竭的誘因

    4.1 HBV核苷(酸)類似物耐藥或停藥 單用低耐藥屏障的核苷(酸)類似物如拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定治療慢性乙型肝炎的患者有長(zhǎng)期耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。不恰當(dāng)?shù)耐S煤塑?酸)類似物也是誘發(fā)HBV再激活的常見(jiàn)原因。在我國(guó),核苷(酸)類似物耐藥或停藥是導(dǎo)致HBV再激活相關(guān)慢加急性肝衰竭的最主要誘因[2,22]。

    4.2 免疫抑制藥物 多種免疫抑制藥物,包括B或T淋巴細(xì)胞靶向抗體、新型生物制劑、癌癥化療藥物、皮質(zhì)類固醇、傳統(tǒng)的免疫抑制劑以及新興的新型細(xì)胞療法,都可能通過(guò)破壞宿主抗HBV免疫的效應(yīng)細(xì)胞或細(xì)胞因子、抑制效應(yīng)細(xì)胞或細(xì)胞因子的功能執(zhí)行損害宿主的免疫控制,從而導(dǎo)致HBV再激活(表1)[1]。美國(guó)的一項(xiàng)多中心回顧性研究[23]統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)美國(guó)有18%的HBV相關(guān)肝衰竭是由免疫抑制藥物使用引起的,而且其28 d的無(wú)移植存活率顯著低于非免疫抑制肝衰竭。

    4.3 靶向HCV的直接抗病毒藥物(DAA) 臨床薈萃[24]分析發(fā)現(xiàn)靶向HCV的DAA的使用可導(dǎo)致24%的HBV慢性感染者以及1.4%既往感染者發(fā)生再激活。其機(jī)理可能與HCV和HBV之間的相互作用有關(guān)。同時(shí)一項(xiàng)觀察性研究[25]表明134例使用了DAA的HBV感染者(包括既往感染者)中有3例由于再激活發(fā)生肝炎,1例慢性感染者出現(xiàn)肝衰竭。另有研究[26]報(bào)道了在DAA使用的既往HBV感染者中引起肝衰竭的病例。

    4.4 其他 腫瘤的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療,肝癌的局部治療如經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)、放療、射頻消融,肝切除,也會(huì)誘發(fā)HBV再激活[1],但尚無(wú)報(bào)道由于HBV再激活導(dǎo)致肝衰竭。

    5 預(yù)防HBV再激活引起的肝衰竭

    5.1 接受核苷(酸)類似物治療的慢性乙型肝炎患者 任何接受核苷(酸)類似物治療的慢性乙型肝炎患者均需要定期的隨訪以及早發(fā)現(xiàn)HBV再激活。對(duì)于仍然單獨(dú)使用拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定等低耐藥屏障的核苷(酸)類似物治療的慢性乙型肝炎患者,需要更換為恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯或丙酚替諾福韋酯等具有更高耐藥屏障的強(qiáng)效抗病毒藥物以減少長(zhǎng)期耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)應(yīng)該加強(qiáng)患者教育,增加藥物依從性,減少甚至杜絕自行停藥的發(fā)生,尤其是對(duì)于停藥后有較高的繼發(fā)肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)的肝硬化患者。

    5.2 接受免疫抑制治療的慢性HBV感染者或既往感染者

    5.2.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)一方面取決于免疫抑制的強(qiáng)度,如B淋巴細(xì)胞單克隆抗體(利妥昔單抗、奧法木單抗)可導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞凋亡和胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的抑制,是造成HBV再激活的高風(fēng)險(xiǎn)藥物(表1)。另一方面也取決于宿主對(duì)HBV復(fù)制的免疫控制程度,HBsAg陽(yáng)性且伴有高水平HBV DNA的患者相較于那些低水平HBV DNA的慢性感染者,更可能出現(xiàn)HBV再激活,而HBV既往感染者較慢性感染者HBV再激活發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低,其中抗-HBs陽(yáng)性的既往感染者發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最低[1]。此外,病毒的生物學(xué)特性如基因型及HBsAg變異、宿主因素如年齡、基礎(chǔ)疾病等也可能會(huì)影響再激活的風(fēng)險(xiǎn)[1]。因此,對(duì)于接受免疫抑制治療的患者需要進(jìn)行HBV血清學(xué)和病毒學(xué)的檢測(cè),評(píng)估具有HBV再激活中-高風(fēng)險(xiǎn)的患者需要進(jìn)行HBV預(yù)防性抗病毒治療。

    5.2.2 治療時(shí)機(jī) 研究[27]表明在開(kāi)始免疫抑制治療之前或之后立即開(kāi)始預(yù)防性抗病毒治療出現(xiàn)肝衰竭或死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于在HBV DNA或ALT升高后再開(kāi)始抗病毒治療。

    5.2.3 藥物選擇 首選強(qiáng)效、高耐藥屏障的恩替卡韋或富馬酸替諾福韋酯作為預(yù)防HBV再激活的一線藥物,研究表明恩替卡韋或富馬酸替諾福韋酯減少HBV再激活及再激活相關(guān)肝炎的風(fēng)險(xiǎn)效果更佳[28-29],此外,相當(dāng)部分患者可能需要長(zhǎng)期使用抗病毒治療。其他核苷類似物包括拉米夫定、阿德福韋或替比夫定,僅考慮對(duì)于沒(méi)有明顯或低HBV復(fù)制活動(dòng)的患者進(jìn)行有限療程的預(yù)防性抗病毒時(shí)使用。

    5.2.4 療程 原則上,在HBV再激活誘發(fā)因素解除(如免疫抑制)、宿主病毒再平衡恢復(fù)之后可考慮停藥。一般認(rèn)為在最后一次免疫抑制治療后至少持續(xù)6個(gè)月抗病毒治療后可停藥[30]。對(duì)于接受強(qiáng)效的免疫抑制治療如利妥昔單抗的患者由于免疫重建的時(shí)間更長(zhǎng),因此可能需要延長(zhǎng)預(yù)防性抗病毒治療至停藥后12個(gè)月甚至更久[28]。

    5.3 接受靶向HCV的DAA治療的慢性HBV感染者或既往感染者 對(duì)于接受靶向HCV的DAA治療的患者需要進(jìn)行HBV血清學(xué)和病毒學(xué)的檢測(cè)。HBsAg陽(yáng)性的慢性感染者需要進(jìn)行預(yù)防性的抗病毒治療,尤其是存在重度纖維化或者肝硬化基礎(chǔ)、有較高的再激活繼發(fā)肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)的患者。但如何確定抗病毒的療程還沒(méi)有充分的研究證據(jù)支持。HBsAg陰性的既往感染者由于再激活的風(fēng)險(xiǎn)較低,可暫不進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療,但需要密切的監(jiān)測(cè)HBV血清學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)以及早的發(fā)現(xiàn)HBV再激活。目前認(rèn)為在DAA使用期間及療程結(jié)束后24周內(nèi)均需要進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)[31]。

    6 HBV再激活引起肝衰竭的抗病毒治療

    前述研究[27]表明抗病毒治療的啟動(dòng)時(shí)間如果在HBV DNA或ALT升高之后,HBV再激活患者的肝衰竭或死亡的風(fēng)險(xiǎn)即顯著升高,提示抗病毒治療的臨床獲益隨著啟動(dòng)時(shí)間的推遲以及肝損傷的嚴(yán)重程度而逐漸遞減。但目前研究表明對(duì)于HBV再激活導(dǎo)致肝衰竭的患者,核苷(酸)類似物抗病毒治療可能仍然能夠減少死亡率。2011年發(fā)表的一項(xiàng)小規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照研究[32]表明相比對(duì)照組,替諾福韋能夠顯著提高乙型肝炎再活動(dòng)引起的肝衰竭患者的3個(gè)月存活率(57% vs 13%,P=0.02)。研究[32]發(fā)現(xiàn)2周內(nèi)HBV DNA水平下降超過(guò)2個(gè)log是存活的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,提示快速?gòu)?qiáng)力的病毒抑制是減少疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。隨后的一項(xiàng)Meta分析[33]納入5項(xiàng)研究,也證實(shí)了核苷(酸)類似物減少了HBV相關(guān)肝衰竭患者3個(gè)月的病死率(44.8% vs 73.3%,RR=0.68, 95%CI: 0.54~0.84,P<0.01),同時(shí)有2項(xiàng)研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)使用恩替卡韋的患者比使用拉米夫定的患者存活率更高,也支持了病毒抑制的速度和強(qiáng)度是決定核苷(酸)類似物治療肝衰竭療效的關(guān)鍵因素。盡管這些研究中的患者不完全是HBV再激活引起的,但這些結(jié)果仍然是非常有價(jià)值的參考。另一方面,對(duì)于在HBV再激活相關(guān)肝衰竭發(fā)作后存活的患者,由于誘發(fā)因素的持續(xù)存在或有慢性HBV感染的基礎(chǔ),核苷(酸)類似物的使用可以預(yù)防肝衰竭的復(fù)發(fā)。因此,對(duì)于HBV再激活相關(guān)肝衰竭的患者,作者建議使用強(qiáng)效的抗病毒藥物如恩替卡韋、替諾福韋或丙酚替諾福韋進(jìn)行抗病毒治療。

    7 結(jié)語(yǔ)

    一旦HBV感染后,HBV基因組就可在宿主肝細(xì)胞核中持續(xù)存在并具有再激活的潛能。病毒本身或免疫系統(tǒng)的任一方面的改變均可破壞病毒復(fù)制與宿主免疫控制之間的平衡而發(fā)生HBV再激活,常見(jiàn)的誘因包括不恰當(dāng)?shù)耐S每共《舅幬?、免疫抑制藥物及靶向HCV的DAA的使用。HBV再激活可觸發(fā)HBV特異性適應(yīng)性免疫應(yīng)答,也可能觸發(fā)肝臟固有免疫應(yīng)答,在某些有嚴(yán)重慢性肝病基礎(chǔ)或特定遺傳背景的患者中可導(dǎo)致肝衰竭。為了預(yù)防HBV再激活及其導(dǎo)致的嚴(yán)重后果,臨床醫(yī)師需要加強(qiáng)對(duì)于接受核苷(酸)類似物治療的慢性乙型肝炎患者的教育,避免不恰當(dāng)?shù)耐K?,同時(shí)在免疫抑制治療及DAA治療前評(píng)估HBV再激活風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行預(yù)防性的抗病毒治療。HBV再激活相關(guān)肝衰竭的患者應(yīng)及時(shí)使用強(qiáng)效的抗病毒藥物如恩替卡韋、替諾福韋或丙酚替諾福韋進(jìn)行抗病毒治療。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:鄭敏、施毓對(duì)文章的思路有關(guān)鍵貢獻(xiàn);施毓參與起草文章;鄭敏修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。

    猜你喜歡
    諾福韋核苷類似物
    徐長(zhǎng)風(fēng):核苷酸類似物的副作用
    肝博士(2022年3期)2022-06-30 02:48:28
    富馬酸丙酚替諾福韋片一種治療慢性乙肝新藥
    丙酚替諾福韋治療慢性乙型肝炎的臨床療效
    恩替卡韋和替諾福韋酯的患者選擇有何區(qū)別
    肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:24
    替比夫定、替諾福韋酯和富馬酸丙酚替諾福韋對(duì)腎功能影響的研究進(jìn)展
    RP-HPLC法同時(shí)測(cè)定猴頭菌片中5種核苷
    中成藥(2017年5期)2017-06-13 13:01:12
    HPLC法同時(shí)測(cè)定新疆貝母中3種核苷類成分
    中成藥(2017年5期)2017-06-13 13:01:12
    維生素D類似物對(duì)心肌肥厚的抑制作用
    蛹蟲(chóng)草中4種核苷的含量分析
    長(zhǎng)期治療,受益終生:淺談核苷(酸)類藥物的長(zhǎng)期治療
    肝博士(2015年2期)2015-02-27 10:49:43
    国产成人免费观看mmmm| 一本久久精品| 久久97久久精品| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 下体分泌物呈黄色| 亚洲五月色婷婷综合| 老司机亚洲免费影院| 久久 成人 亚洲| 亚洲国产精品一区三区| 大码成人一级视频| 久久综合国产亚洲精品| 嫩草影院入口| 午夜精品国产一区二区电影| 国产成人精品在线电影| 国产成人免费观看mmmm| 色婷婷久久久亚洲欧美| 香蕉国产在线看| 中文字幕最新亚洲高清| 亚洲精品成人av观看孕妇| 美女中出高潮动态图| 最近中文字幕2019免费版| 免费在线观看黄色视频的| 色视频在线一区二区三区| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 秋霞伦理黄片| 一区二区三区精品91| 男女高潮啪啪啪动态图| 亚洲三区欧美一区| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国产av一区二区精品久久| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 成年人午夜在线观看视频| 国产一区有黄有色的免费视频| 国产高清不卡午夜福利| 中文字幕色久视频| 男人爽女人下面视频在线观看| 国产一区有黄有色的免费视频| 国产精品av久久久久免费| 精品久久久久久电影网| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 亚洲国产精品国产精品| 男女之事视频高清在线观看 | 最近最新中文字幕免费大全7| 亚洲国产欧美网| 久久人人97超碰香蕉20202| 免费在线观看完整版高清| 老司机影院毛片| 一区福利在线观看| 美女主播在线视频| 人妻一区二区av| 天堂8中文在线网| 大码成人一级视频| 久久ye,这里只有精品| 毛片一级片免费看久久久久| a 毛片基地| 如何舔出高潮| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产成人午夜福利电影在线观看| 欧美激情极品国产一区二区三区| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 丝袜人妻中文字幕| 极品人妻少妇av视频| 国产精品一区二区在线不卡| 午夜福利影视在线免费观看| 韩国高清视频一区二区三区| 五月开心婷婷网| 国产一区二区三区av在线| 久久久久久久久免费视频了| 熟妇人妻不卡中文字幕| 中文字幕人妻丝袜制服| 丰满乱子伦码专区| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 午夜福利,免费看| 91国产中文字幕| 黄色怎么调成土黄色| 欧美亚洲日本最大视频资源| 久久国产精品大桥未久av| 最新在线观看一区二区三区 | 国产成人a∨麻豆精品| 久久久久久久国产电影| 啦啦啦 在线观看视频| av福利片在线| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产又爽黄色视频| 天天操日日干夜夜撸| 亚洲欧洲日产国产| 久久久精品区二区三区| 国产成人精品在线电影| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 少妇人妻精品综合一区二区| av有码第一页| 亚洲精品国产一区二区精华液| 国产片特级美女逼逼视频| 久久婷婷青草| 亚洲精品,欧美精品| 久久综合国产亚洲精品| 精品亚洲成a人片在线观看| 国产伦人伦偷精品视频| 久久久久人妻精品一区果冻| 亚洲av在线观看美女高潮| 欧美日韩综合久久久久久| 日韩大片免费观看网站| 国产亚洲av高清不卡| 欧美激情 高清一区二区三区| 国产精品无大码| av在线播放精品| 久久人人97超碰香蕉20202| 99国产综合亚洲精品| 少妇的丰满在线观看| 女性被躁到高潮视频| 午夜福利乱码中文字幕| 免费观看a级毛片全部| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产野战对白在线观看| 丝袜人妻中文字幕| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 日本91视频免费播放| 国产成人精品无人区| 男女边吃奶边做爰视频| 18禁动态无遮挡网站| 成人亚洲欧美一区二区av| av又黄又爽大尺度在线免费看| 久久久久精品性色| 看免费成人av毛片| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 亚洲美女视频黄频| 亚洲精品第二区| 亚洲久久久国产精品| bbb黄色大片| 咕卡用的链子| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 亚洲精品视频女| 各种免费的搞黄视频| 我要看黄色一级片免费的| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 亚洲伊人久久精品综合| 亚洲五月色婷婷综合| 久久鲁丝午夜福利片| 国产麻豆69| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲国产日韩一区二区| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 97精品久久久久久久久久精品| 国产在线视频一区二区| 一本色道久久久久久精品综合| 欧美日韩精品网址| 久久鲁丝午夜福利片| 成人国语在线视频| 妹子高潮喷水视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 我的亚洲天堂| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 婷婷色麻豆天堂久久| 久久97久久精品| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 久久久亚洲精品成人影院| 老熟女久久久| 日韩av在线免费看完整版不卡| 久久99热这里只频精品6学生| 久久精品国产a三级三级三级| 国产免费福利视频在线观看| 人人澡人人妻人| 亚洲美女搞黄在线观看| 国产成人精品久久二区二区91 | 巨乳人妻的诱惑在线观看| 亚洲人成电影观看| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 免费黄频网站在线观看国产| 国产精品一国产av| 美女国产高潮福利片在线看| 国产精品二区激情视频| 大码成人一级视频| 久久久久久久大尺度免费视频| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 美女视频免费永久观看网站| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 青青草视频在线视频观看| 国产精品国产三级专区第一集| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲av电影在线进入| 超色免费av| 亚洲精品乱久久久久久| 国产免费一区二区三区四区乱码| 熟妇人妻不卡中文字幕| 五月开心婷婷网| av免费观看日本| 看免费av毛片| 蜜桃国产av成人99| 国产成人一区二区在线| 这个男人来自地球电影免费观看 | 丝袜在线中文字幕| 亚洲男人天堂网一区| 日本色播在线视频| av国产精品久久久久影院| 国产精品久久久久久久久免| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲成国产人片在线观看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 成人亚洲精品一区在线观看| 丰满迷人的少妇在线观看| 高清在线视频一区二区三区| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 又黄又粗又硬又大视频| 精品少妇黑人巨大在线播放| 欧美另类一区| 在线观看一区二区三区激情| 日韩伦理黄色片| 亚洲一区中文字幕在线| 亚洲成人av在线免费| 成人影院久久| 国产成人系列免费观看| 黄片无遮挡物在线观看| 欧美精品亚洲一区二区| 成年美女黄网站色视频大全免费| 国产成人免费无遮挡视频| 午夜福利乱码中文字幕| 一本色道久久久久久精品综合| 超碰97精品在线观看| 夫妻性生交免费视频一级片| xxxhd国产人妻xxx| 国产成人午夜福利电影在线观看| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲精品aⅴ在线观看| 欧美精品av麻豆av| 最近的中文字幕免费完整| h视频一区二区三区| 成年美女黄网站色视频大全免费| 最近最新中文字幕免费大全7| 2021少妇久久久久久久久久久| 日韩视频在线欧美| 久久久久久久久久久久大奶| 精品一区在线观看国产| 久久久精品区二区三区| 在线天堂中文资源库| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 午夜91福利影院| 波多野结衣av一区二区av| 国产av码专区亚洲av| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 91成人精品电影| 亚洲欧美精品自产自拍| 男女边吃奶边做爰视频| 国产精品一二三区在线看| 十八禁网站网址无遮挡| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 亚洲综合精品二区| 精品一品国产午夜福利视频| 亚洲人成电影观看| av国产精品久久久久影院| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 欧美日韩综合久久久久久| 色综合欧美亚洲国产小说| 一二三四在线观看免费中文在| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 制服诱惑二区| 国精品久久久久久国模美| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 国产精品女同一区二区软件| 天堂俺去俺来也www色官网| 深夜精品福利| 又大又黄又爽视频免费| 一本久久精品| 国产xxxxx性猛交| 日韩av不卡免费在线播放| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 黄色 视频免费看| 亚洲中文av在线| 国产一区二区在线观看av| 色婷婷久久久亚洲欧美| 久久av网站| 69精品国产乱码久久久| 97精品久久久久久久久久精品| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 亚洲国产精品一区三区| 成人午夜精彩视频在线观看| 大片电影免费在线观看免费| 国产免费又黄又爽又色| 亚洲国产av影院在线观看| 久久久精品区二区三区| 亚洲精品视频女| 免费日韩欧美在线观看| 亚洲人成77777在线视频| 天堂8中文在线网| 考比视频在线观看| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲成人免费av在线播放| 欧美日韩一级在线毛片| 国产精品久久久久久久久免| 国产精品一国产av| 国产精品99久久99久久久不卡 | 成人影院久久| 久久久久久久大尺度免费视频| 国产精品.久久久| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 90打野战视频偷拍视频| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 99久久综合免费| tube8黄色片| 这个男人来自地球电影免费观看 | 久久久久精品人妻al黑| 日本vs欧美在线观看视频| 黄色视频在线播放观看不卡| 亚洲欧美成人精品一区二区| 操出白浆在线播放| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲精品一二三| av福利片在线| av不卡在线播放| 久久av网站| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 男女下面插进去视频免费观看| 无限看片的www在线观看| 老司机影院毛片| 校园人妻丝袜中文字幕| 欧美av亚洲av综合av国产av | 久久97久久精品| 欧美成人午夜精品| 精品酒店卫生间| 国产一区亚洲一区在线观看| 一级a爱视频在线免费观看| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 99热网站在线观看| 九色亚洲精品在线播放| 久久久久精品人妻al黑| 久久久久国产一级毛片高清牌| 一区二区三区激情视频| 精品国产露脸久久av麻豆| 国产精品欧美亚洲77777| 悠悠久久av| 亚洲欧美精品自产自拍| 人人澡人人妻人| 免费少妇av软件| 国产熟女午夜一区二区三区| www日本在线高清视频| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 大片电影免费在线观看免费| 中文字幕亚洲精品专区| 国产成人精品久久二区二区91 | av有码第一页| 精品卡一卡二卡四卡免费| 国产成人精品福利久久| 丝袜美足系列| 夫妻性生交免费视频一级片| 国产在视频线精品| 免费观看人在逋| 精品久久久精品久久久| 欧美激情高清一区二区三区 | 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲精品日本国产第一区| 成年人免费黄色播放视频| 久久久精品94久久精品| 一级a爱视频在线免费观看| 亚洲在久久综合| 美女扒开内裤让男人捅视频| 免费看av在线观看网站| 国产精品av久久久久免费| 久久久久久久精品精品| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 热re99久久国产66热| 久久久久久久国产电影| 电影成人av| 国产成人a∨麻豆精品| 18禁国产床啪视频网站| 中国三级夫妇交换| 少妇 在线观看| 亚洲人成77777在线视频| 久久综合国产亚洲精品| 国产野战对白在线观看| 亚洲人成电影观看| 亚洲,一卡二卡三卡| 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产精品成人在线| 99久国产av精品国产电影| 欧美人与善性xxx| 成年女人毛片免费观看观看9 | 亚洲国产av影院在线观看| 亚洲精品第二区| 久久久国产一区二区| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲av中文av极速乱| 国产成人a∨麻豆精品| 国产午夜精品一二区理论片| 精品一区二区免费观看| 韩国av在线不卡| 久久久国产精品麻豆| 欧美国产精品一级二级三级| 久久精品久久久久久久性| 男女之事视频高清在线观看 | a级毛片在线看网站| 精品卡一卡二卡四卡免费| 18禁国产床啪视频网站| 日韩大片免费观看网站| 飞空精品影院首页| 国产精品 国内视频| 精品久久久精品久久久| 老汉色av国产亚洲站长工具| 日本午夜av视频| 2021少妇久久久久久久久久久| 在线看a的网站| 美女福利国产在线| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 午夜免费鲁丝| 亚洲人成77777在线视频| 亚洲精品国产av成人精品| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 亚洲精品第二区| 91aial.com中文字幕在线观看| 中文字幕制服av| 亚洲av成人精品一二三区| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 国产一区亚洲一区在线观看| 久久久欧美国产精品| 国产一区二区 视频在线| 99国产精品免费福利视频| 黄色毛片三级朝国网站| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国产精品成人在线| 亚洲图色成人| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 精品一区在线观看国产| 国产淫语在线视频| 9色porny在线观看| av有码第一页| 9191精品国产免费久久| 久久99一区二区三区| 黄色视频在线播放观看不卡| 国产精品一国产av| 精品人妻一区二区三区麻豆| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 熟女av电影| 国精品久久久久久国模美| 亚洲成人av在线免费| 久久久久网色| 在线观看免费日韩欧美大片| 男人舔女人的私密视频| 爱豆传媒免费全集在线观看| 蜜桃在线观看..| 免费观看性生交大片5| 成人亚洲欧美一区二区av| 老司机亚洲免费影院| 18在线观看网站| 999精品在线视频| 精品一区二区免费观看| 日韩一区二区视频免费看| 丰满迷人的少妇在线观看| 多毛熟女@视频| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 999久久久国产精品视频| 1024视频免费在线观看| 99九九在线精品视频| 免费在线观看完整版高清| 丰满乱子伦码专区| 亚洲欧美色中文字幕在线| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲美女黄色视频免费看| 国产精品免费视频内射| 国产成人精品无人区| 欧美国产精品va在线观看不卡| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 看十八女毛片水多多多| av国产精品久久久久影院| 99re6热这里在线精品视频| 亚洲国产精品一区三区| 亚洲精华国产精华液的使用体验| svipshipincom国产片| 精品一品国产午夜福利视频| 亚洲精品国产一区二区精华液| 欧美97在线视频| 亚洲国产中文字幕在线视频| 成年动漫av网址| 国产亚洲欧美精品永久| 在线观看免费视频网站a站| 丰满迷人的少妇在线观看| 国产免费现黄频在线看| 美女国产高潮福利片在线看| 免费观看a级毛片全部| 丝袜喷水一区| 黑人欧美特级aaaaaa片| 大陆偷拍与自拍| 日韩 亚洲 欧美在线| 99香蕉大伊视频| 国产精品久久久av美女十八| 人人澡人人妻人| 精品国产露脸久久av麻豆| 少妇 在线观看| 久久久久精品久久久久真实原创| 国产淫语在线视频| 亚洲,一卡二卡三卡| 制服丝袜香蕉在线| 久久久久久免费高清国产稀缺| 日日撸夜夜添| kizo精华| 一级毛片我不卡| 最新的欧美精品一区二区| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产精品三级大全| 成人免费观看视频高清| 九色亚洲精品在线播放| 少妇人妻 视频| 欧美黑人精品巨大| 久久韩国三级中文字幕| a级毛片在线看网站| 亚洲专区中文字幕在线 | 亚洲第一青青草原| 亚洲欧美一区二区三区久久| 日韩大码丰满熟妇| videos熟女内射| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲精品成人av观看孕妇| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 亚洲人成网站在线观看播放| netflix在线观看网站| 日韩一本色道免费dvd| 中文字幕亚洲精品专区| 欧美中文综合在线视频| 午夜福利免费观看在线| 亚洲精品成人av观看孕妇| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 久久毛片免费看一区二区三区| 午夜福利视频精品| 视频在线观看一区二区三区| 伊人久久国产一区二区| 国产视频首页在线观看| 国产av码专区亚洲av| 激情视频va一区二区三区| 一本色道久久久久久精品综合| 欧美黑人欧美精品刺激| 国产精品熟女久久久久浪| 波多野结衣一区麻豆| 精品国产一区二区三区四区第35| 亚洲精品av麻豆狂野| 久久久久久久久久久久大奶| 老熟女久久久| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 香蕉丝袜av| 国产亚洲一区二区精品| 少妇的丰满在线观看| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲精品日本国产第一区| 在线观看免费午夜福利视频| 精品人妻在线不人妻| 国产免费一区二区三区四区乱码| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 97在线人人人人妻| 久久综合国产亚洲精品| 高清黄色对白视频在线免费看| 午夜精品国产一区二区电影| 久久久精品94久久精品| 丝袜美腿诱惑在线| 超碰97精品在线观看| 成人三级做爰电影| 久久久国产精品麻豆| 国产亚洲av高清不卡| 最近最新中文字幕免费大全7| 在线精品无人区一区二区三| 亚洲国产精品成人久久小说| bbb黄色大片| 国产成人午夜福利电影在线观看| 亚洲精品国产av成人精品| 免费观看a级毛片全部| 秋霞伦理黄片| 精品久久久精品久久久| 日本色播在线视频| 两个人免费观看高清视频| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 国产精品一国产av| 日韩一区二区视频免费看| 午夜91福利影院| 制服诱惑二区| 午夜免费观看性视频| 一级毛片我不卡| 男人爽女人下面视频在线观看| 免费在线观看黄色视频的| 热99久久久久精品小说推荐| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 欧美日韩福利视频一区二区| 免费看不卡的av| 亚洲综合精品二区| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产精品国产av在线观看| 欧美人与性动交α欧美软件| 操出白浆在线播放| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 五月天丁香电影| 亚洲国产av影院在线观看| 亚洲久久久国产精品| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲成国产人片在线观看| 国产在线免费精品| 日韩一区二区三区影片| 色综合欧美亚洲国产小说| 午夜福利在线免费观看网站| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| √禁漫天堂资源中文www| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产精品蜜桃在线观看| 中文字幕最新亚洲高清| 高清黄色对白视频在线免费看| 亚洲精品一区蜜桃|