• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    HBV再激活相關(guān)肝衰竭的研究進(jìn)展

    2021-12-22 21:55:48毓,
    臨床肝膽病雜志 2021年4期
    關(guān)鍵詞:諾福韋核苷類似物

    施 毓, 鄭 敏

    浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 傳染病診治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 杭州 310003

    1 HBV再激活的定義

    HBV再激活是指各種原因引起的HBV復(fù)制水平較基線快速顯著增加[1]。目前國(guó)外學(xué)術(shù)界把HBV再激活的定義限定于免疫抑制誘發(fā)的情況下,但HBV再激活也可能由于抗HBV的核苷(酸)類似物耐藥或不恰當(dāng)?shù)耐S靡餥2]。HBV再激活在臨床上可分為兩類情況:(1)慢性感染者血清HBV DNA復(fù)陽(yáng)或較基線顯著升高;(2)既往感染者HBsAg和HBV DNA復(fù)陽(yáng)[1]。第二種情況常見(jiàn)于免疫抑制誘發(fā)的HBV再激活。盡管在定義及概念上比較明晰,但目前HBV再激活的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)并沒(méi)有達(dá)成共識(shí),主要是由于不同的研究定義HBV DNA升高的閾值不同。另外,有學(xué)者[3]認(rèn)為需將血清轉(zhuǎn)氨酶升高作為繼發(fā)于HBV再激活的臨床事件納入診斷標(biāo)準(zhǔn)考慮。

    2 HBV再激活的機(jī)理

    HBV再激活的病毒學(xué)基礎(chǔ)是感染的肝細(xì)胞核中共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)的持續(xù)存在[4]。HBV進(jìn)入肝細(xì)胞后,病毒的核衣殼釋放到細(xì)胞質(zhì)中,并轉(zhuǎn)運(yùn)到核質(zhì)附近[5]。進(jìn)而松弛環(huán)狀DNA(relaxed circular DNA,rcDNA)通過(guò)核孔進(jìn)入細(xì)胞核,轉(zhuǎn)化為“質(zhì)粒樣”共價(jià)閉合的環(huán)狀DNA分子即cccDNA[6],并形成組蛋白和非組蛋白包裹的病毒微染色體[7]。另一方面,肝細(xì)胞內(nèi)的cccDNA庫(kù)可以由病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制產(chǎn)生的成熟的rcDNA的核衣殼進(jìn)行內(nèi)循環(huán)補(bǔ)充[8]。HBV cccDNA在靜止期的肝細(xì)胞中非常穩(wěn)定[9],盡管在急性感染的清除階段肝內(nèi)cccDNA庫(kù)因?yàn)楦腥镜母渭?xì)胞死亡、抗病毒細(xì)胞因子的降解作用以及肝細(xì)胞分裂引起的損耗稀釋而顯著減少[10],但一小部分肝細(xì)胞中仍可能殘留少量的cccDNA。殘余cccDNA的確切存在時(shí)間尚不清楚,但根據(jù)接受核苷(酸)類似物治療的患者cccDNA下降動(dòng)力學(xué)的模型分析顯示預(yù)期其存在時(shí)間很長(zhǎng)[11]。病例研究[12]進(jìn)一步證實(shí),極少量的cccDNA可持續(xù)存在于急性感染后臨床痊愈患者或慢性感染后血清HBsAg轉(zhuǎn)換的患者肝組織中達(dá)數(shù)十年之久。cccDNA是HBV轉(zhuǎn)錄復(fù)制的模板,可轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生前基因組RNA(pregenomic RNA,pgRNA)和其他病毒抗原合成所必需的亞基因組RNA。因此,從理論上講,即使僅存在一個(gè)cccDNA拷貝,也可能在重新激活復(fù)制后的足夠時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生可檢測(cè)到的病毒血癥?;赾ccDNA的存在,病毒本身或免疫系統(tǒng)的任一方面的改變均可破壞病毒復(fù)制與宿主免疫控制之間的平衡而發(fā)生HBV再激活。

    3 HBV再激活誘發(fā)肝衰竭的機(jī)理

    HBV再激活常繼發(fā)肝損傷。HBV再激活引起的肝損傷主要是病毒復(fù)制增加引起的宿主免疫重建或再平衡引起的。HBV再激活觸發(fā)了HBV特異性免疫應(yīng)答。一項(xiàng)研究[13]表明HBV再激活發(fā)生后HBV特異性的CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量顯著增加,這些T淋巴細(xì)胞表達(dá)程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)較低且有較強(qiáng)的IFNγ分泌能力,提示HBV再激活后機(jī)體HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞應(yīng)答明顯增強(qiáng)。另有報(bào)道[14]HBV急性肝衰竭患者肝組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)大量靶向HBV核心抗原(hepatitis B core antigen,HBcAg)的異常激活的B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),同時(shí)可見(jiàn)補(bǔ)體的大量沉積,提示體液免疫不僅在HBV免疫控制中起重要作用,也可能在HBV再激活過(guò)程中被觸發(fā)。HBV再激活也可能觸發(fā)肝臟固有免疫應(yīng)答。例如,研究[15]表明高滴度的HBV抗原可直接激活肝內(nèi)Kupffer細(xì)胞,分泌炎癥因子IL-6。自然殺傷細(xì)胞在急性HBV感染的早期階段也被激活[16]。而在重癥化過(guò)程中,外周的固有免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞的過(guò)度活化[17]、菌群的紊亂[18-19]可能是導(dǎo)致局部炎癥擴(kuò)展至全身的原因。

    HBV再激活引起的肝損傷的嚴(yán)重程度在個(gè)體之間的差異很大。部分患者可表現(xiàn)為ALT輕度升高,嚴(yán)重的患者可出現(xiàn)肝衰竭,甚至導(dǎo)致死亡。個(gè)體對(duì)HBV再激活反應(yīng)的異質(zhì)性一方面與宿主的遺傳背景有關(guān)。有研究[20]報(bào)道發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原DR位點(diǎn)(human leukocyte antigen-DR,HLA-DR)是決定乙型肝炎肝衰竭遺傳易感性的主要位點(diǎn)。另一方面,也與患者基礎(chǔ)肝病的嚴(yán)重程度相關(guān),在重度纖維化或肝硬化患者中發(fā)生HBV再激活后出現(xiàn)肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。有研究[21]表明失代償肝硬化是停用核苷(酸)類似物誘發(fā)的HBV再激活相關(guān)的慢加急性肝衰竭發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

    4 引起HBV再激活相關(guān)肝衰竭的誘因

    4.1 HBV核苷(酸)類似物耐藥或停藥 單用低耐藥屏障的核苷(酸)類似物如拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定治療慢性乙型肝炎的患者有長(zhǎng)期耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。不恰當(dāng)?shù)耐S煤塑?酸)類似物也是誘發(fā)HBV再激活的常見(jiàn)原因。在我國(guó),核苷(酸)類似物耐藥或停藥是導(dǎo)致HBV再激活相關(guān)慢加急性肝衰竭的最主要誘因[2,22]。

    4.2 免疫抑制藥物 多種免疫抑制藥物,包括B或T淋巴細(xì)胞靶向抗體、新型生物制劑、癌癥化療藥物、皮質(zhì)類固醇、傳統(tǒng)的免疫抑制劑以及新興的新型細(xì)胞療法,都可能通過(guò)破壞宿主抗HBV免疫的效應(yīng)細(xì)胞或細(xì)胞因子、抑制效應(yīng)細(xì)胞或細(xì)胞因子的功能執(zhí)行損害宿主的免疫控制,從而導(dǎo)致HBV再激活(表1)[1]。美國(guó)的一項(xiàng)多中心回顧性研究[23]統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)美國(guó)有18%的HBV相關(guān)肝衰竭是由免疫抑制藥物使用引起的,而且其28 d的無(wú)移植存活率顯著低于非免疫抑制肝衰竭。

    4.3 靶向HCV的直接抗病毒藥物(DAA) 臨床薈萃[24]分析發(fā)現(xiàn)靶向HCV的DAA的使用可導(dǎo)致24%的HBV慢性感染者以及1.4%既往感染者發(fā)生再激活。其機(jī)理可能與HCV和HBV之間的相互作用有關(guān)。同時(shí)一項(xiàng)觀察性研究[25]表明134例使用了DAA的HBV感染者(包括既往感染者)中有3例由于再激活發(fā)生肝炎,1例慢性感染者出現(xiàn)肝衰竭。另有研究[26]報(bào)道了在DAA使用的既往HBV感染者中引起肝衰竭的病例。

    4.4 其他 腫瘤的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療,肝癌的局部治療如經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)、放療、射頻消融,肝切除,也會(huì)誘發(fā)HBV再激活[1],但尚無(wú)報(bào)道由于HBV再激活導(dǎo)致肝衰竭。

    5 預(yù)防HBV再激活引起的肝衰竭

    5.1 接受核苷(酸)類似物治療的慢性乙型肝炎患者 任何接受核苷(酸)類似物治療的慢性乙型肝炎患者均需要定期的隨訪以及早發(fā)現(xiàn)HBV再激活。對(duì)于仍然單獨(dú)使用拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定等低耐藥屏障的核苷(酸)類似物治療的慢性乙型肝炎患者,需要更換為恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯或丙酚替諾福韋酯等具有更高耐藥屏障的強(qiáng)效抗病毒藥物以減少長(zhǎng)期耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)應(yīng)該加強(qiáng)患者教育,增加藥物依從性,減少甚至杜絕自行停藥的發(fā)生,尤其是對(duì)于停藥后有較高的繼發(fā)肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)的肝硬化患者。

    5.2 接受免疫抑制治療的慢性HBV感染者或既往感染者

    5.2.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)一方面取決于免疫抑制的強(qiáng)度,如B淋巴細(xì)胞單克隆抗體(利妥昔單抗、奧法木單抗)可導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞凋亡和胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的抑制,是造成HBV再激活的高風(fēng)險(xiǎn)藥物(表1)。另一方面也取決于宿主對(duì)HBV復(fù)制的免疫控制程度,HBsAg陽(yáng)性且伴有高水平HBV DNA的患者相較于那些低水平HBV DNA的慢性感染者,更可能出現(xiàn)HBV再激活,而HBV既往感染者較慢性感染者HBV再激活發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低,其中抗-HBs陽(yáng)性的既往感染者發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最低[1]。此外,病毒的生物學(xué)特性如基因型及HBsAg變異、宿主因素如年齡、基礎(chǔ)疾病等也可能會(huì)影響再激活的風(fēng)險(xiǎn)[1]。因此,對(duì)于接受免疫抑制治療的患者需要進(jìn)行HBV血清學(xué)和病毒學(xué)的檢測(cè),評(píng)估具有HBV再激活中-高風(fēng)險(xiǎn)的患者需要進(jìn)行HBV預(yù)防性抗病毒治療。

    5.2.2 治療時(shí)機(jī) 研究[27]表明在開(kāi)始免疫抑制治療之前或之后立即開(kāi)始預(yù)防性抗病毒治療出現(xiàn)肝衰竭或死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于在HBV DNA或ALT升高后再開(kāi)始抗病毒治療。

    5.2.3 藥物選擇 首選強(qiáng)效、高耐藥屏障的恩替卡韋或富馬酸替諾福韋酯作為預(yù)防HBV再激活的一線藥物,研究表明恩替卡韋或富馬酸替諾福韋酯減少HBV再激活及再激活相關(guān)肝炎的風(fēng)險(xiǎn)效果更佳[28-29],此外,相當(dāng)部分患者可能需要長(zhǎng)期使用抗病毒治療。其他核苷類似物包括拉米夫定、阿德福韋或替比夫定,僅考慮對(duì)于沒(méi)有明顯或低HBV復(fù)制活動(dòng)的患者進(jìn)行有限療程的預(yù)防性抗病毒時(shí)使用。

    5.2.4 療程 原則上,在HBV再激活誘發(fā)因素解除(如免疫抑制)、宿主病毒再平衡恢復(fù)之后可考慮停藥。一般認(rèn)為在最后一次免疫抑制治療后至少持續(xù)6個(gè)月抗病毒治療后可停藥[30]。對(duì)于接受強(qiáng)效的免疫抑制治療如利妥昔單抗的患者由于免疫重建的時(shí)間更長(zhǎng),因此可能需要延長(zhǎng)預(yù)防性抗病毒治療至停藥后12個(gè)月甚至更久[28]。

    5.3 接受靶向HCV的DAA治療的慢性HBV感染者或既往感染者 對(duì)于接受靶向HCV的DAA治療的患者需要進(jìn)行HBV血清學(xué)和病毒學(xué)的檢測(cè)。HBsAg陽(yáng)性的慢性感染者需要進(jìn)行預(yù)防性的抗病毒治療,尤其是存在重度纖維化或者肝硬化基礎(chǔ)、有較高的再激活繼發(fā)肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)的患者。但如何確定抗病毒的療程還沒(méi)有充分的研究證據(jù)支持。HBsAg陰性的既往感染者由于再激活的風(fēng)險(xiǎn)較低,可暫不進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療,但需要密切的監(jiān)測(cè)HBV血清學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)以及早的發(fā)現(xiàn)HBV再激活。目前認(rèn)為在DAA使用期間及療程結(jié)束后24周內(nèi)均需要進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)[31]。

    6 HBV再激活引起肝衰竭的抗病毒治療

    前述研究[27]表明抗病毒治療的啟動(dòng)時(shí)間如果在HBV DNA或ALT升高之后,HBV再激活患者的肝衰竭或死亡的風(fēng)險(xiǎn)即顯著升高,提示抗病毒治療的臨床獲益隨著啟動(dòng)時(shí)間的推遲以及肝損傷的嚴(yán)重程度而逐漸遞減。但目前研究表明對(duì)于HBV再激活導(dǎo)致肝衰竭的患者,核苷(酸)類似物抗病毒治療可能仍然能夠減少死亡率。2011年發(fā)表的一項(xiàng)小規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照研究[32]表明相比對(duì)照組,替諾福韋能夠顯著提高乙型肝炎再活動(dòng)引起的肝衰竭患者的3個(gè)月存活率(57% vs 13%,P=0.02)。研究[32]發(fā)現(xiàn)2周內(nèi)HBV DNA水平下降超過(guò)2個(gè)log是存活的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,提示快速?gòu)?qiáng)力的病毒抑制是減少疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。隨后的一項(xiàng)Meta分析[33]納入5項(xiàng)研究,也證實(shí)了核苷(酸)類似物減少了HBV相關(guān)肝衰竭患者3個(gè)月的病死率(44.8% vs 73.3%,RR=0.68, 95%CI: 0.54~0.84,P<0.01),同時(shí)有2項(xiàng)研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)使用恩替卡韋的患者比使用拉米夫定的患者存活率更高,也支持了病毒抑制的速度和強(qiáng)度是決定核苷(酸)類似物治療肝衰竭療效的關(guān)鍵因素。盡管這些研究中的患者不完全是HBV再激活引起的,但這些結(jié)果仍然是非常有價(jià)值的參考。另一方面,對(duì)于在HBV再激活相關(guān)肝衰竭發(fā)作后存活的患者,由于誘發(fā)因素的持續(xù)存在或有慢性HBV感染的基礎(chǔ),核苷(酸)類似物的使用可以預(yù)防肝衰竭的復(fù)發(fā)。因此,對(duì)于HBV再激活相關(guān)肝衰竭的患者,作者建議使用強(qiáng)效的抗病毒藥物如恩替卡韋、替諾福韋或丙酚替諾福韋進(jìn)行抗病毒治療。

    7 結(jié)語(yǔ)

    一旦HBV感染后,HBV基因組就可在宿主肝細(xì)胞核中持續(xù)存在并具有再激活的潛能。病毒本身或免疫系統(tǒng)的任一方面的改變均可破壞病毒復(fù)制與宿主免疫控制之間的平衡而發(fā)生HBV再激活,常見(jiàn)的誘因包括不恰當(dāng)?shù)耐S每共《舅幬?、免疫抑制藥物及靶向HCV的DAA的使用。HBV再激活可觸發(fā)HBV特異性適應(yīng)性免疫應(yīng)答,也可能觸發(fā)肝臟固有免疫應(yīng)答,在某些有嚴(yán)重慢性肝病基礎(chǔ)或特定遺傳背景的患者中可導(dǎo)致肝衰竭。為了預(yù)防HBV再激活及其導(dǎo)致的嚴(yán)重后果,臨床醫(yī)師需要加強(qiáng)對(duì)于接受核苷(酸)類似物治療的慢性乙型肝炎患者的教育,避免不恰當(dāng)?shù)耐K?,同時(shí)在免疫抑制治療及DAA治療前評(píng)估HBV再激活風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行預(yù)防性的抗病毒治療。HBV再激活相關(guān)肝衰竭的患者應(yīng)及時(shí)使用強(qiáng)效的抗病毒藥物如恩替卡韋、替諾福韋或丙酚替諾福韋進(jìn)行抗病毒治療。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:鄭敏、施毓對(duì)文章的思路有關(guān)鍵貢獻(xiàn);施毓參與起草文章;鄭敏修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。

    猜你喜歡
    諾福韋核苷類似物
    徐長(zhǎng)風(fēng):核苷酸類似物的副作用
    肝博士(2022年3期)2022-06-30 02:48:28
    富馬酸丙酚替諾福韋片一種治療慢性乙肝新藥
    丙酚替諾福韋治療慢性乙型肝炎的臨床療效
    恩替卡韋和替諾福韋酯的患者選擇有何區(qū)別
    肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:24
    替比夫定、替諾福韋酯和富馬酸丙酚替諾福韋對(duì)腎功能影響的研究進(jìn)展
    RP-HPLC法同時(shí)測(cè)定猴頭菌片中5種核苷
    中成藥(2017年5期)2017-06-13 13:01:12
    HPLC法同時(shí)測(cè)定新疆貝母中3種核苷類成分
    中成藥(2017年5期)2017-06-13 13:01:12
    維生素D類似物對(duì)心肌肥厚的抑制作用
    蛹蟲(chóng)草中4種核苷的含量分析
    長(zhǎng)期治療,受益終生:淺談核苷(酸)類藥物的長(zhǎng)期治療
    肝博士(2015年2期)2015-02-27 10:49:43
    日韩欧美国产在线观看| 国产一区二区三区视频了| 啦啦啦免费观看视频1| 欧美一区二区国产精品久久精品 | 在线观看免费午夜福利视频| 中文字幕久久专区| 成人av一区二区三区在线看| 天堂动漫精品| 国产真实乱freesex| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 又黄又粗又硬又大视频| 亚洲欧美日韩无卡精品| 黄色视频,在线免费观看| 亚洲人与动物交配视频| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 18禁观看日本| 国产精品一及| 十八禁人妻一区二区| 欧美一级毛片孕妇| 激情在线观看视频在线高清| av欧美777| 一夜夜www| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 天堂av国产一区二区熟女人妻 | 欧美性猛交黑人性爽| 高清毛片免费观看视频网站| 国产av一区在线观看免费| 老司机在亚洲福利影院| 色噜噜av男人的天堂激情| 精品国产乱码久久久久久男人| 后天国语完整版免费观看| 国产精品永久免费网站| 欧美日韩精品网址| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 性色av乱码一区二区三区2| 精品无人区乱码1区二区| 免费观看精品视频网站| 久久婷婷成人综合色麻豆| 男女床上黄色一级片免费看| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 国内精品一区二区在线观看| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 国产一区二区激情短视频| 欧美色视频一区免费| 黄色a级毛片大全视频| 熟女电影av网| 国产一区二区在线av高清观看| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲国产精品久久男人天堂| 久久香蕉精品热| 午夜免费观看网址| 欧美成狂野欧美在线观看| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 我的老师免费观看完整版| 五月玫瑰六月丁香| 久久香蕉激情| 欧美高清成人免费视频www| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 亚洲五月婷婷丁香| 丁香六月欧美| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 成在线人永久免费视频| 欧美丝袜亚洲另类 | 两个人的视频大全免费| 欧美性猛交黑人性爽| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 啦啦啦观看免费观看视频高清| av福利片在线观看| 香蕉av资源在线| 亚洲精品久久国产高清桃花| 免费在线观看日本一区| 2021天堂中文幕一二区在线观| av有码第一页| 免费看日本二区| 日本熟妇午夜| 他把我摸到了高潮在线观看| 1024视频免费在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看| 我的老师免费观看完整版| 国产黄a三级三级三级人| 亚洲欧美日韩高清专用| 老司机福利观看| 国产久久久一区二区三区| 人成视频在线观看免费观看| 99riav亚洲国产免费| 久久午夜亚洲精品久久| 在线看三级毛片| 日日爽夜夜爽网站| 一级黄色大片毛片| 一边摸一边做爽爽视频免费| 麻豆成人av在线观看| 日韩免费av在线播放| 日本 av在线| a级毛片a级免费在线| 这个男人来自地球电影免费观看| 91国产中文字幕| 欧美黄色淫秽网站| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产免费男女视频| 欧美日韩黄片免| avwww免费| 叶爱在线成人免费视频播放| 毛片女人毛片| 亚洲avbb在线观看| 欧美高清成人免费视频www| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 亚洲乱码一区二区免费版| 18禁美女被吸乳视频| 欧美国产日韩亚洲一区| 一进一出抽搐gif免费好疼| 久久久国产精品麻豆| 99久久精品国产亚洲精品| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 亚洲国产精品成人综合色| 亚洲天堂国产精品一区在线| 波多野结衣高清无吗| 91av网站免费观看| 亚洲av电影不卡..在线观看| 欧美日韩黄片免| videosex国产| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 成人特级黄色片久久久久久久| 欧美黑人欧美精品刺激| av片东京热男人的天堂| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产精品精品国产色婷婷| 久久草成人影院| 国产黄片美女视频| 色综合站精品国产| 老司机福利观看| 全区人妻精品视频| 丝袜美腿诱惑在线| 男女那种视频在线观看| 久久久国产欧美日韩av| 午夜福利视频1000在线观看| 韩国av一区二区三区四区| 日韩精品免费视频一区二区三区| 久久九九热精品免费| 一区二区三区国产精品乱码| 亚洲片人在线观看| 日本一区二区免费在线视频| 国产精品99久久99久久久不卡| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 久9热在线精品视频| 在线国产一区二区在线| 国产欧美日韩一区二区三| 麻豆国产av国片精品| 中文资源天堂在线| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 欧美3d第一页| 在线观看66精品国产| 日本精品一区二区三区蜜桃| 无人区码免费观看不卡| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 天堂√8在线中文| 久久久久性生活片| 国产精品久久久久久久电影 | 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 黑人欧美特级aaaaaa片| 无遮挡黄片免费观看| 欧美黑人巨大hd| 日韩大尺度精品在线看网址| 最好的美女福利视频网| 好男人在线观看高清免费视频| 一级毛片高清免费大全| 搡老岳熟女国产| 久久久久九九精品影院| 波多野结衣巨乳人妻| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 日韩av在线大香蕉| 亚洲国产欧美网| 99re在线观看精品视频| 日本一区二区免费在线视频| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 露出奶头的视频| 人妻久久中文字幕网| 成人特级黄色片久久久久久久| 变态另类丝袜制服| 精品欧美一区二区三区在线| 午夜两性在线视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 免费一级毛片在线播放高清视频| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 日韩大码丰满熟妇| 韩国av一区二区三区四区| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 欧美乱妇无乱码| 欧美乱码精品一区二区三区| 午夜免费观看网址| 精品日产1卡2卡| 欧美三级亚洲精品| 欧美成人性av电影在线观看| 日韩大尺度精品在线看网址| 国产免费av片在线观看野外av| 两性夫妻黄色片| 久久精品国产综合久久久| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 两性夫妻黄色片| 国产伦在线观看视频一区| 久久中文看片网| 桃色一区二区三区在线观看| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 亚洲乱码一区二区免费版| 亚洲精华国产精华精| 欧美另类亚洲清纯唯美| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 亚洲性夜色夜夜综合| 伦理电影免费视频| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 成人手机av| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 午夜老司机福利片| 久热爱精品视频在线9| 国产三级黄色录像| 一本精品99久久精品77| 男女午夜视频在线观看| 一级作爱视频免费观看| 久久国产精品影院| 香蕉丝袜av| 久久久久久久久免费视频了| 五月伊人婷婷丁香| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 激情在线观看视频在线高清| 香蕉丝袜av| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲国产精品999在线| 1024手机看黄色片| 国语自产精品视频在线第100页| 99在线人妻在线中文字幕| 亚洲avbb在线观看| 少妇人妻一区二区三区视频| 午夜激情福利司机影院| 老司机靠b影院| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 午夜日韩欧美国产| 黄色视频不卡| 日本在线视频免费播放| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 国产日本99.免费观看| 欧美三级亚洲精品| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 伊人久久大香线蕉亚洲五| 日本 欧美在线| 亚洲成av人片在线播放无| 欧美黄色片欧美黄色片| 久久伊人香网站| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 69av精品久久久久久| 色综合婷婷激情| 丰满人妻一区二区三区视频av | 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲av成人精品一区久久| 午夜福利欧美成人| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产99白浆流出| 日日干狠狠操夜夜爽| 一级毛片精品| 国产欧美日韩精品亚洲av| √禁漫天堂资源中文www| 久久欧美精品欧美久久欧美| 久久香蕉激情| 色哟哟哟哟哟哟| 母亲3免费完整高清在线观看| 日日夜夜操网爽| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 99热6这里只有精品| 精品国产亚洲在线| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 又黄又粗又硬又大视频| 天天添夜夜摸| 日韩欧美在线乱码| 久久久水蜜桃国产精品网| 国产精品永久免费网站| 久久亚洲精品不卡| 欧美一级毛片孕妇| 美女大奶头视频| 黄色片一级片一级黄色片| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 国产99久久九九免费精品| 久久亚洲精品不卡| 成人亚洲精品av一区二区| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 黄色片一级片一级黄色片| 精品国产亚洲在线| 日本一二三区视频观看| 午夜两性在线视频| 啪啪无遮挡十八禁网站| 欧美不卡视频在线免费观看 | 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 变态另类丝袜制服| 精品久久久久久久久久免费视频| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 热99re8久久精品国产| 日本黄大片高清| 在线观看午夜福利视频| 日本成人三级电影网站| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产亚洲精品久久久久5区| 丁香六月欧美| 国产一区二区在线av高清观看| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 久久久久亚洲av毛片大全| 真人一进一出gif抽搐免费| 一级黄色大片毛片| 又大又爽又粗| 女同久久另类99精品国产91| 日韩大码丰满熟妇| 我的老师免费观看完整版| 精品久久久久久久末码| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国产精品98久久久久久宅男小说| 日本免费a在线| 91老司机精品| 88av欧美| 91大片在线观看| 久久这里只有精品中国| 日本在线视频免费播放| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 无遮挡黄片免费观看| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 12—13女人毛片做爰片一| a在线观看视频网站| 国产黄片美女视频| 人成视频在线观看免费观看| 白带黄色成豆腐渣| 精品久久久久久久末码| 国产视频一区二区在线看| av视频在线观看入口| 超碰成人久久| 岛国在线免费视频观看| 色老头精品视频在线观看| 国产亚洲精品久久久久5区| 在线观看舔阴道视频| 久久久久久国产a免费观看| 国产99久久九九免费精品| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 好男人电影高清在线观看| 久久性视频一级片| 中文亚洲av片在线观看爽| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 老司机在亚洲福利影院| 久久精品91无色码中文字幕| 又紧又爽又黄一区二区| 18美女黄网站色大片免费观看| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 黄色 视频免费看| 午夜福利视频1000在线观看| 老汉色∧v一级毛片| 久久午夜亚洲精品久久| 午夜视频精品福利| 美女 人体艺术 gogo| 国产三级中文精品| 三级毛片av免费| 成人国产一区最新在线观看| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产av在哪里看| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 欧美一区二区精品小视频在线| 成人午夜高清在线视频| 久久精品国产综合久久久| 精品久久久久久久毛片微露脸| 可以在线观看毛片的网站| 免费高清视频大片| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 99国产综合亚洲精品| 看黄色毛片网站| 午夜福利免费观看在线| 香蕉久久夜色| 亚洲一码二码三码区别大吗| av福利片在线观看| 给我免费播放毛片高清在线观看| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 免费观看人在逋| 精品国内亚洲2022精品成人| 国产一区二区激情短视频| 正在播放国产对白刺激| 美女午夜性视频免费| 成年免费大片在线观看| 午夜福利欧美成人| 日韩欧美国产在线观看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产精品电影一区二区三区| 嫩草影院精品99| 99国产精品99久久久久| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产亚洲精品av在线| 岛国视频午夜一区免费看| 亚洲在线自拍视频| videosex国产| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 岛国在线免费视频观看| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 啪啪无遮挡十八禁网站| 一区二区三区激情视频| 1024手机看黄色片| 99国产极品粉嫩在线观看| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲国产看品久久| 黄色丝袜av网址大全| 免费电影在线观看免费观看| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 91成年电影在线观看| 久久久久免费精品人妻一区二区| 叶爱在线成人免费视频播放| 欧美激情久久久久久爽电影| 国产成人影院久久av| 欧美三级亚洲精品| 三级毛片av免费| 亚洲美女黄片视频| 国产精品 欧美亚洲| 黄片小视频在线播放| 级片在线观看| 十八禁网站免费在线| 看片在线看免费视频| 天天添夜夜摸| 白带黄色成豆腐渣| 毛片女人毛片| 久久欧美精品欧美久久欧美| 色av中文字幕| 亚洲av美国av| 中文字幕高清在线视频| 男女之事视频高清在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| www.www免费av| 亚洲电影在线观看av| 操出白浆在线播放| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 国产精品永久免费网站| 国产成年人精品一区二区| 国产激情偷乱视频一区二区| 性色av乱码一区二区三区2| 精品福利观看| 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲中文字幕日韩| 国产精品一区二区三区四区久久| 成人手机av| 欧美成人午夜精品| av视频在线观看入口| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 成人av一区二区三区在线看| 日本 欧美在线| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 亚洲中文日韩欧美视频| 在线免费观看的www视频| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲成人精品中文字幕电影| 1024手机看黄色片| 国产精品免费视频内射| 两个人视频免费观看高清| 一边摸一边抽搐一进一小说| 久久精品91无色码中文字幕| 午夜激情av网站| 国产黄色小视频在线观看| 国产成人精品久久二区二区免费| 亚洲自拍偷在线| 99热6这里只有精品| 麻豆久久精品国产亚洲av| 亚洲精华国产精华精| 熟女电影av网| 免费看十八禁软件| 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | av天堂在线播放| 免费在线观看亚洲国产| 此物有八面人人有两片| 亚洲人成电影免费在线| 日韩中文字幕欧美一区二区| 久久午夜亚洲精品久久| 欧美一区二区精品小视频在线| 亚洲成av人片免费观看| 亚洲一区二区三区色噜噜| 久久久国产成人免费| 伊人久久大香线蕉亚洲五| aaaaa片日本免费| 日韩欧美国产一区二区入口| 麻豆成人午夜福利视频| 午夜视频精品福利| 无人区码免费观看不卡| 国产99白浆流出| 最近最新免费中文字幕在线| 一级毛片高清免费大全| 国产黄a三级三级三级人| 久久国产精品人妻蜜桃| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产精品亚洲av一区麻豆| 午夜福利高清视频| 欧美成狂野欧美在线观看| 精品国产亚洲在线| 久久久久国内视频| 日本成人三级电影网站| 一边摸一边抽搐一进一小说| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 91av网站免费观看| 一级毛片高清免费大全| 久久久久久久午夜电影| 色av中文字幕| 在线视频色国产色| 色av中文字幕| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 一本精品99久久精品77| 听说在线观看完整版免费高清| 亚洲国产精品合色在线| 国产熟女午夜一区二区三区| 一级a爱片免费观看的视频| 最新美女视频免费是黄的| 舔av片在线| 日本成人三级电影网站| 欧美色欧美亚洲另类二区| 在线永久观看黄色视频| 99久久99久久久精品蜜桃| 1024视频免费在线观看| 亚洲精品在线观看二区| 日韩欧美国产在线观看| 久久中文字幕人妻熟女| 欧美三级亚洲精品| 老司机午夜福利在线观看视频| 91麻豆精品激情在线观看国产| 成人一区二区视频在线观看| cao死你这个sao货| 亚洲 国产 在线| 欧美国产日韩亚洲一区| 中文字幕熟女人妻在线| 午夜两性在线视频| 女人被狂操c到高潮| 欧美黄色片欧美黄色片| 成人永久免费在线观看视频| 男插女下体视频免费在线播放| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 丰满人妻一区二区三区视频av | 欧美日韩福利视频一区二区| 男女下面进入的视频免费午夜| 午夜精品一区二区三区免费看| 听说在线观看完整版免费高清| 老司机在亚洲福利影院| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产av一区二区精品久久| 真人做人爱边吃奶动态| 1024视频免费在线观看| 最好的美女福利视频网| 亚洲在线自拍视频| 国产成人精品久久二区二区91| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 美女 人体艺术 gogo| 国产免费av片在线观看野外av| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 99国产精品一区二区蜜桃av| 亚洲 国产 在线| 精品久久久久久久久久久久久| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 少妇熟女aⅴ在线视频| 麻豆成人午夜福利视频| 国产精品av视频在线免费观看| 国产99久久九九免费精品| cao死你这个sao货| 神马国产精品三级电影在线观看 | 麻豆国产97在线/欧美 | 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 欧美三级亚洲精品| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产成年人精品一区二区| 亚洲国产精品合色在线| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 香蕉av资源在线| 无限看片的www在线观看| 1024手机看黄色片| 婷婷六月久久综合丁香| 搡老熟女国产l中国老女人| 香蕉国产在线看| 男人舔女人下体高潮全视频| 色综合婷婷激情| 91国产中文字幕| 国产不卡一卡二| 成人精品一区二区免费| 在线观看午夜福利视频| 国产在线观看jvid| 波多野结衣巨乳人妻| 嫁个100分男人电影在线观看| 亚洲乱码一区二区免费版| 日韩大尺度精品在线看网址| av超薄肉色丝袜交足视频| 国产av在哪里看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 51午夜福利影视在线观看| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| videosex国产| 亚洲熟女毛片儿| 精品日产1卡2卡| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲一区二区三区色噜噜| 日本三级黄在线观看| 免费看美女性在线毛片视频| 悠悠久久av| 国产片内射在线| 男女之事视频高清在线观看| 久久精品人妻少妇| 精品久久久久久久久久免费视频| 日日干狠狠操夜夜爽| 亚洲精品在线观看二区| 怎么达到女性高潮| 国模一区二区三区四区视频 |