卵巢衰老與婦科疾病

彭雅婧，陳蓉

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌與生殖中心，北京100730

卵巢功能包括分泌性激素和產(chǎn)生卵子。卵巢衰老是指女性的卵巢儲(chǔ)備和卵巢功能逐漸衰退至衰竭的過程，以卵泡數(shù)量減少和卵子質(zhì)量下降為基礎(chǔ)，表現(xiàn)為生育能力降低至喪失，月經(jīng)紊亂至永久停止，并影響全身多個(gè)系統(tǒng)和器官[1]。在絕經(jīng)之前還有卵巢功能低下（diminished ovarian reserve, DOR）的階段。DOR是指卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量下降，抗苗勒管激素（antimullerian hormone，AMH）水平降低（＜0.5～1.1 ng/mL），或基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)（antral follicle count，AFC）＜6 枚[2]。從卵巢功能正常到DOR，從DOR 再到絕經(jīng)，可以視為卵巢衰老從量變到質(zhì)變的過程。卵巢是女性身體中第一個(gè)全面衰老的器官，卵巢衰老可視為女性衰老的啟動(dòng)標(biāo)志。卵巢衰老會(huì)影響全身多個(gè)系統(tǒng)，引發(fā)一系列的反應(yīng)，包括潮熱、出汗、骨關(guān)節(jié)和肌肉疼痛等軀體癥狀，以及抑郁和焦慮等精神心理性癥狀，并且此時(shí)為骨質(zhì)疏松癥等老年退化性疾病發(fā)生的關(guān)鍵時(shí)期。

絕經(jīng)是卵巢衰老的標(biāo)志性事件。正常絕經(jīng)年齡通常發(fā)生在50 歲左右，自古以來變化并不大，約90%女性絕經(jīng)發(fā)生于45～55 歲間。有少數(shù)女性提前出現(xiàn)卵巢功能衰退，相應(yīng)的概念有卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）、早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）及早絕經(jīng)（40～45 歲進(jìn)入絕經(jīng)狀態(tài)）。最近的1 項(xiàng)研究顯示POI 的總罹患率高達(dá)3.7%，經(jīng)濟(jì)發(fā)展落后國家POI 的罹患率更高[3]。造成POI 的原因很多，遺傳、自身免疫、感染、代謝、醫(yī)源性（包括化療放療或手術(shù)）是其中的重要原因，但仍有高達(dá)70%～90%的確診女性病因不明。卵巢功能提前衰退對(duì)女性的長期健康具有更不利的影響。最近對(duì)澳大利亞女性進(jìn)行的1 項(xiàng)調(diào)查表明，POI 女性在60 多歲時(shí)患多種病癥的幾率較正常年齡絕經(jīng)的女性高出3倍[4]。

婦科疾病的范疇很廣，從外陰陰道疾病、子宮疾病到卵巢疾病均在此范疇。卵巢衰老與婦科疾病的關(guān)系密不可分。一方面，一些婦科疾病是卵巢衰老的后果和直接表現(xiàn)，比如異常子宮出血、泌尿生殖道萎縮；另一方面，一些婦科疾病可能會(huì)加速卵巢衰老，比如卵巢腫物的治療包括手術(shù)、化療和放療更可能加速或直接導(dǎo)致卵巢衰老，甚至絕經(jīng)。

本文將針對(duì)卵巢衰老與異常子宮出血、絕經(jīng)生殖泌尿綜合征及子宮內(nèi)膜異位癥分別闡述，最后還將簡(jiǎn)述卵巢衰老尤其是關(guān)于POI 的研究展望。

1 卵巢衰老與異常子宮出血

月經(jīng)可視為女性卵巢功能的晴雨表。女性從卵巢功能正常到衰竭，必然經(jīng)歷月經(jīng)從有到無的過程。根據(jù)定義，異常子宮出血（abnormal uterine bleeding,AUB）是超出正常月經(jīng)的量、持續(xù)時(shí)間、規(guī)律性或頻率以外的出血[5]，那么女性在卵巢衰老過程中必然經(jīng)歷AUB，但具體的變化模式差別很大。為探討女性的生殖衰老規(guī)律，很多學(xué)者曾嘗試分析女性生殖衰老過程中的月經(jīng)變化規(guī)律。著名的關(guān)于婦女健康的TREMIN 研究經(jīng)過前瞻隨訪后認(rèn)為，在絕經(jīng)過渡期不存在有序的、循序進(jìn)展的月經(jīng)變化。Mansfield 等[6]對(duì)100 名女性絕經(jīng)前6年的縱向月經(jīng)日記資料進(jìn)行詳細(xì)分析，發(fā)現(xiàn)不存在統(tǒng)一的月經(jīng)變化模式。

在生殖衰老過程中，月經(jīng)的變化包括月經(jīng)周期長度變化、經(jīng)期長度變化及經(jīng)量變化。雖然女性本身往往非常關(guān)注月經(jīng)量的變化，尤其是月經(jīng)量減少，但目前學(xué)術(shù)界達(dá)成的共識(shí)是將月經(jīng)周期變化作為女性生殖衰老分期的主要標(biāo)準(zhǔn)，以相鄰月經(jīng)周期長度變化≥7d、且在10 次月經(jīng)周期中反復(fù)發(fā)生，作為進(jìn)入絕經(jīng)過渡期的標(biāo)志[7]。根據(jù)1 項(xiàng)在中國14 家醫(yī)院的橫斷面調(diào)查，中國女性的絕經(jīng)過渡期平均持續(xù)時(shí)間為2.6年[8]。多項(xiàng)隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)提示，女性絕經(jīng)過渡期持續(xù)平均時(shí)間約為4年，但個(gè)體差異極大。根據(jù)前瞻性生殖衰老隊(duì)列研究還發(fā)現(xiàn)一個(gè)規(guī)律，若女性進(jìn)入絕經(jīng)過渡期的年齡較輕，則絕經(jīng)過渡期持續(xù)時(shí)間相對(duì)較長；若進(jìn)入絕經(jīng)過渡期年齡較大，則絕經(jīng)過渡期持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短[9]。

大部分女性可以平穩(wěn)度過絕經(jīng)過渡期，她們或者月經(jīng)量逐漸變少，或者月經(jīng)周期逐漸延長，或者突然從月經(jīng)正常到絕經(jīng)；但約20%～30%的女性可能因月經(jīng)量多、經(jīng)期時(shí)間長而直接影響身體健康，甚至因此而經(jīng)歷診斷性刮宮乃至子宮切除、子宮內(nèi)膜切除等手術(shù)[10]。

在卵巢功能衰退過程中，無排卵周期比例逐漸增加。無排卵意味著孕激素缺乏，從整體上看，孕激素缺乏早于雌激素缺乏。排卵功能障礙是女性在絕經(jīng)過渡期AUB 的重要原因，但圍絕經(jīng)期AUB 的原因除了排卵功能障礙的內(nèi)分泌因素外，還可能存在子宮內(nèi)膜息肉、子宮肌瘤和子宮腺肌癥等器質(zhì)性原因，甚至可能存在子宮內(nèi)膜不典型增生或子宮內(nèi)膜癌[11]。因此對(duì)于圍絕經(jīng)期AUB 的診治須重視，具體診治可參照《圍絕經(jīng)期異常子宮出血診斷和治療專家共識(shí)》[12]中的相關(guān)內(nèi)容。

此外，還需強(qiáng)調(diào)在生殖衰老過程中雌激素的變化。雖然女性從育齡期到絕經(jīng)后的總體規(guī)律是雌激素從高水平降至低水平，但在卵巢衰退過程中雌激素的變化軌跡并不一致，直至絕經(jīng)后2年，雌激素才普遍穩(wěn)定在低水平。美國多中心生殖衰老隊(duì)列（SWAN 研究）將生殖衰老過程中的雌激素變化分為4 種模式：緩慢下降（26.9%）、平穩(wěn)下降（28.6%）、先上升后緩慢下降（13.1%）和先上升后快速下降（31.5%）[13]。種族和體質(zhì)量指數(shù)是影響雌激素變化軌跡的重要因素，華裔女性傾向于表現(xiàn)為緩慢下降或先上升后緩慢下降軌跡，在北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)行的生殖衰老隊(duì)列研究中也觀測(cè)到類似的模式[14]。

2 卵巢衰老與絕經(jīng)生殖泌尿綜合征

絕經(jīng)生殖泌尿綜合征（genitourinary syndrome of menopause，GSM）是指絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后期婦女因雌激素和其他性激素水平降低引起的生殖道萎縮、泌尿道萎縮以及性功能障礙等癥狀和體征的集合[15]。2014年，國際婦女性健康研究學(xué)會(huì)和北美絕經(jīng)學(xué)會(huì)確定了該術(shù)語，并替代了此前臨床上廣泛應(yīng)用的“萎縮性陰道炎”及“外陰陰道萎縮”等術(shù)語[16]。2020年中國《絕經(jīng)生殖泌尿綜合征臨床診療專家共識(shí)》[15]發(fā)表，對(duì)GSM 的診斷和治療進(jìn)行了系統(tǒng)的闡述。GSM涵蓋內(nèi)容很廣，主要包括3個(gè)方面的問題：生殖系統(tǒng)萎縮相關(guān)問題，包括外陰和陰道干澀、燒灼和刺激；泌尿系統(tǒng)萎縮相關(guān)問題，包括尿急、尿痛和反復(fù)下尿路感染等；性相關(guān)問題。GSM 普遍存在，并且隨著絕經(jīng)過渡期到絕經(jīng)后其發(fā)生率不斷上升，絕經(jīng)1年的婦女中GSM 患病率為64.7%， 絕經(jīng)6年時(shí)GSM 患病率高達(dá)84.2%[17]。其機(jī)制可能是低水平的雌激素導(dǎo)致泌尿生殖道上皮萎縮，并且引起泌尿生殖道微生物發(fā)生變化，降低其自然防御機(jī)制。

雖然GSM 普遍存在，但因此而作為主訴直接就診的女性則相對(duì)較少，女性往往對(duì)此采取忍耐的消極方式，但GSM 相關(guān)的反復(fù)泌尿系感染和反復(fù)陰道感染等明顯影響女性的健康狀態(tài)，并且消耗很多醫(yī)療資源。因此需加大針對(duì)GSM 的宣教，通過健康生活方式和積極就醫(yī)可有效解決GSM 難題。GSM 治療包括陰道保濕劑潤滑劑和陰道局部低劑量雌激素的藥物治療，以及激光和盆底刺激等物理治療[14]。

3 卵巢衰老與子宮內(nèi)膜異位癥

子宮內(nèi)膜異位癥是育齡期女性常見的婦科疾病。子宮內(nèi)膜異位癥患者中約50%存在不孕問題[18]，除外免疫因素、子宮內(nèi)膜容受性和解剖因素，卵巢功能的影響可能也是1 個(gè)因素。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者的卵巢儲(chǔ)備較同齡女性降低，部分女性還可能發(fā)生POI。對(duì)此進(jìn)行了大量基礎(chǔ)研究以探尋其機(jī)制，纖維化和炎性衰老可能在其中發(fā)揮重要作用。子宮內(nèi)膜異位病灶周圍的過度纖維化會(huì)導(dǎo)致瘢痕和疼痛，纖維組織浸潤卵巢皮質(zhì)，降低卵巢儲(chǔ)備。針對(duì)信號(hào)通路、炎性因子等研究[19]也有發(fā)現(xiàn)，卵巢子宮內(nèi)膜異位組織中孤核受體NR4A1 可激活TGF- 1/SMad信號(hào)通路調(diào)控纖維化進(jìn)程。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫囊液中炎癥因子水平明顯升高，如IL-6 和IL-8，進(jìn)一步引起卵巢組織周圍的炎癥反應(yīng)和纖維化[20]。

卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者當(dāng)卵巢腫物過大時(shí)還可能需要手術(shù)。手術(shù)除了去除腫物外，還可能去除了部分正常組織；并可能影響卵巢血液循環(huán)，影響卵巢血液供給，造成卵巢皮質(zhì)內(nèi)卵泡生殖發(fā)育障礙；另外，手術(shù)中電凝等熱損傷，導(dǎo)致卵巢片狀凝固性壞死，使殘留的卵巢功能變得更差。因此，在手術(shù)時(shí)需注意輕柔地操作，盡量保護(hù)正常卵巢組織，盡量減少電刺激和多縫合。

4 卵巢衰老臨床研究的初步展望

在人口老齡化的今天，衰老已經(jīng)成為人類社會(huì)的關(guān)注焦點(diǎn)。卵巢是女性身體中最先發(fā)生衰老的器官，卵巢衰老可被視為女性衰老的啟動(dòng)器，因此卵巢衰老的基礎(chǔ)和臨床研究越來越受到重視。

應(yīng)重視卵巢衰老的臨床研究，針對(duì)卵巢衰老，建議對(duì)正常年齡絕經(jīng)女性與POI的女性同步開展隊(duì)列研究，建立全國范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)庫，以明確中國女性卵巢衰老的特征，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，進(jìn)行早期干預(yù)，并希望可以發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)和診斷POI 的可靠生物標(biāo)志物，促進(jìn)女性的生殖健康及全面健康。建議開展針對(duì)卵巢衰老的干預(yù)性研究，從生活方式、營養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)等多方面進(jìn)行綜合性管理，確定適合中國女性卵巢衰老的治療方式，尤其是性激素治療的適合藥物種類、劑型和劑量。從世界范圍內(nèi)，還缺乏針對(duì)POI 女性的前瞻性性激素治療的長時(shí)間研究，目前針對(duì)POI 女性的性激素治療證據(jù)多數(shù)為從正常年齡絕經(jīng)女性中外推而來。期望能在中國開展POI 治療的相關(guān)研究。還應(yīng)教育大眾，重視定期體檢，發(fā)現(xiàn)早期疾病，減少醫(yī)源性因素造成的卵巢傷害。

在談及醫(yī)療性因素對(duì)卵巢功能影響時(shí)，還需注意到化療和放療對(duì)卵巢功能的影響?；煋p傷卵巢功能的影響因素較多，主要包括腫瘤患者的年齡，化療藥物的種類、劑量及化療方案等?；颊吣挲g越大，化療后卵巢功能受損的幾率就越大[21]。北京協(xié)和醫(yī)院的1項(xiàng)研究[22]表明，40 歲以后化療造成的閉經(jīng)卵巢功能很難恢復(fù)。不同種類的化療藥物對(duì)卵巢功能的損傷程度不同，烷化劑類化療藥對(duì)卵巢的毒性最強(qiáng)，尤其是環(huán)磷酰胺和白消安?；熕幬飫┝吭酱?，卵巢功能的損傷越大。化療對(duì)卵巢功能的損傷，其原因可能是化療對(duì)卵泡的直接傷害，尤其是生長中的卵泡，也可能是引起卵巢間質(zhì)纖維化，并影響卵巢微血管形成。卵巢放療劑量≥6 Gray 幾乎都會(huì)導(dǎo)致40 歲以上的女性發(fā)生卵巢衰老[21]，哪怕放療劑量低至1 Gray 也會(huì)影響卵巢功能[1]。因此，定期體檢和及早發(fā)現(xiàn)卵巢占位性病變對(duì)保護(hù)女性的卵巢功能也是非常重要的環(huán)節(jié)。