原發(fā)性膽汁性膽管炎合并轉氨酶升高的思考

胡明禮， 王綺夏， 馬 雄

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院 消化內科， 上海市消化疾病研究所， 上海 200001

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)曾稱作原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種自身免疫性肝內膽汁淤積性疾病，主要病理表現(xiàn)為累及肝內小葉間膽管和間隔膽管的非化膿性破壞性膽管炎。PBC多發(fā)于中老年女性，以乏力和瘙癢為主要臨床表現(xiàn)，伴有ALP及GGT顯著升高[1-2]。血清抗線粒體抗體(AMA)/AMA-M2亞型陽性對PBC的診斷具有重要價值。PBC在我國并非罕見，2010年我國PBC流行病學數(shù)據(jù)[3]顯示，其患病率為49.2/10萬。然而，我國PBC規(guī)范化診療水平仍有待進一步提升。PBC發(fā)病機制尚未完全闡明，一般認為可能是由遺傳因素與環(huán)境因素相互作用導致異常自身免疫反應所致[4]。轉氨酶升高在PBC患者中較為常見，但其在PBC診療中的臨床意義值得進一步思考。

1 初診時轉氨酶顯著升高應注意排除其他合并疾病

PBC患者的血清ALT和AST水平通常正常或呈輕至中度升高，一般不超過5倍正常值上限(ULN)[3]。如果轉氨酶水平明顯升高，可能提示合并其他肝臟疾病，需進一步鑒別診斷。首先應對病史進行重新評估，注意近期藥物使用以確認是否存在藥物性肝損傷，尤其是傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品及膳食補充劑，常見者包括：何首烏、土三七，以及某些用于治療關節(jié)炎、白癜風、銀屑病等的復方制劑[5]。既往飲酒史的詢問有助于確認是否合并有酒精性肝炎，對有超過5年長期飲酒史以及2周內有大量飲酒史的患者應重點進行酒精使用的評估。我國病毒性肝炎的流行率雖已顯著下降，但仍有約7000萬例慢性HBV感染者和約1000萬例慢性HCV感染者[6]。因此，有必要對PBC合并轉氨酶升高的患者進行相關病史及病毒學篩查以排查是否存在合并病毒性肝炎的可能性。此外，當懷疑患者合并有自身免疫性肝炎(AIH)或非酒精性脂肪性肝病時，必要時可考慮進行肝穿刺組織病理學檢查以明確診斷。除上述肝臟疾病外，還應注意排除轉氨酶一過性升高以及合并其他臟器疾病，如骨骼肌、心肌等臟器疾病所導致的轉氨酶升高。

2 轉氨酶升高可能提示PBC患者肝臟組織學情況

經典的PBC組織病理學變化可分為四期，其中在Ⅱ期(匯管區(qū)周圍炎期)可見患者肝實質細胞受累，出現(xiàn)兩種不同類型的界面炎。一種是淋巴細胞性碎屑樣壞死，肝細胞凋亡或壞死與肝實質淋巴細胞浸潤有關，這與AIH中的病變相類似。另一種是膽汁性碎屑樣壞死，伴有明顯的膽管反應、水腫、中性粒細胞浸潤、膽管周圍纖維化及肝細胞壞死，與膽汁淤積相關[3]。研究[7]指出，升高的AST尤其是合并IgG水平升高時，能提示肝小葉炎癥和碎屑樣壞死的炎癥程度。但在PBC患者中，升高的轉氨酶也可能是由于膽汁淤積引起炎性介質表達和分泌增多從而導致肝細胞凋亡或壞死所致[2，8]。一項納入77例非肝硬化階段PBC患者的研究[9]發(fā)現(xiàn)，在接受熊去氧膽酸(UDCA)或UDCA聯(lián)合布地奈德治療3年后，纖維化等級為Ⅱ～Ⅲ期的患者，其血清ALT及AST水平均顯著高于纖維化等級為Ⅰ期的患者。此外，有研究[2]發(fā)現(xiàn)AAR (AST/ALT比值) >1可能提示存在肝纖維化進展。

3 治療過程中轉氨酶升高可能提示UDCA應答不佳

國內外多項指南[1-2,10]均推薦對接受UDCA治療滿1年的PBC患者，需應用生化應答標準評估UDCA療效，以便及時發(fā)現(xiàn)對UDCA應答不佳者并給予二線治療從而改善預后。目前認為，ALP及TBil是評估UDCA應答最重要的兩項指標[11]。我國2015年共識[10]推薦，對疾病早期PBC患者(病理分期 Ⅰ～Ⅱ 期)使用巴黎 Ⅱ 標準評估生化應答：UDCA治療1年后，ALP及AST≤1.5×ULN, TBil正常；對中晚期患者(病理分期Ⅲ～Ⅳ期)使用巴黎 Ⅰ 標準評估生化應答：UDCA 治療1年后，ALP≤3×ULN，AST≤2×ULN，膽紅素≤1 mg/dL。在這兩個模型中，治療1年后升高的AST水平與UDCA應答不佳及不良結局均相關。在另一項評估治療1年UDCA應答情況的連續(xù)評分系統(tǒng)UK-PBC模型中，治療1年后的ALT或AST水平，與治療1年后的ALP、膽紅素水平及基線狀態(tài)的白蛋白和血小板一起被納入評分模型并被認為是不良結局事件的獨立預測因子[12]。相較于單純PBC患者，合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的PBC患者在治療后呈現(xiàn)更高的ALT、GGT水平以及AST與PLT比值指數(shù)(APRI)[13]，提示合并免疫疾病可能影響PBC患者對UDCA的應答。

4 治療過程中轉氨酶升高還可能與部分二線藥物使用有關

對UDCA應答不佳的PBC患者目前尚無統(tǒng)一治療方案。近年來發(fā)現(xiàn)貝特類降脂藥(如非諾貝特、苯扎貝特)對UDCA治療應答不完全的PBC患者有較好療效。一項于2018年發(fā)表在新英格蘭雜志的隨機對照臨床試驗[14]發(fā)現(xiàn)苯扎貝特的聯(lián)合使用可改善UDCA應答不佳PBC患者的生化指標。日本學者對3908例PBC患者的回顧性研究[15]發(fā)現(xiàn)，苯扎貝特與UDCA的聯(lián)合使用可改善患者的長期預后。然而，貝特類藥物在使用時需警惕其所導致的轉氨酶及肌酐升高等不良反應。近期的一項系統(tǒng)綜述[16]提示，相較于使用苯扎貝特的PBC患者，使用非諾貝特者出現(xiàn)轉氨酶升高更多見。此外，對于伴有瘙癢癥狀者，如消膽胺不耐受或療效不佳，利福平可作為二線用藥使用。但利福平用于治療PBC患者有過誘發(fā)重癥肝炎的報道[17]，因此利福平在PBC患者的使用需在嚴密監(jiān)測肝功能下進行。

5 轉氨酶升高在PBC-AIH重疊綜合征患者中的臨床意義

在PBC患者中可有2%～20%的患者同時呈現(xiàn)AIH的典型特征，這類患者被稱為PBC-AIH重疊綜合征[10]。當PBC患者出現(xiàn)轉氨酶顯著升高，尤其伴有血清IgG水平上升時，或者經6～12個月UDCA治療仍療效不佳者，都應考慮是否合并有AIH的可能性。值得注意的是，有文獻[18]報道在PBC治療過程中，典型的PBC患者可轉變?yōu)榈湫偷腁IH患者。目前，使用最多的PBC-AIH重疊綜合征診斷標準為巴黎標準，如AIH和PBC三項診斷標準中的各二項同時或者相繼出現(xiàn)，即可作出診斷。AIH診斷標準包括：(1)血清 ALT>5×ULN；(2)血清IgG>2×ULN 或者血清SMA陽性；(3) 肝臟組織病理學提示中-重度界面性肝炎。PBC 診斷標準包括：(1) 血清 ALP>2×ULN或者血清GGT>5×ULN；(2) 血清AMA/AMA-M2陽性；(3) 肝臟組織病理學表現(xiàn)為匯管區(qū)膽管損傷[19]。此外，筆者團隊還發(fā)現(xiàn)血清IgG≥1.3×ULN診斷對激素應答良好的PBC患者(即可能為PBC-AIH 重疊綜合征) 的敏感度和特異度分別為60%和97%，且73%和88%對激素應答較好的PBC患者可分別滿足巴黎標準和AIH簡化評分系統(tǒng)的“確診”標準(≥7分)[20]。

PBC-AIH重疊綜合征目前尚無統(tǒng)一的治療方案。盡管轉氨酶和IgG對確診PBC-AIH有重要價值，但個體化用藥方案，主要依據(jù)組織學病變類型和程度來制訂。已有證據(jù)表明，對符合巴黎標準的PBC-AIH重疊患者，加用糖皮質激素和/或免疫抑制劑能取得較好的短期或中期療效[21]，但對何時加用糖皮質激素和/或免疫抑制劑仍存有爭議。存在中重度界面炎者，可加用；而對于輕度界面炎者，可暫緩，但應密切隨訪肝功能及血清免疫球蛋白水平。

6 小結

PBC作為一個主要累及肝內小膽管上皮細胞的膽汁淤積性疾病，作為肝細胞損傷標志物的ALT及AST對PBC的診療評估仍然具有重要臨床價值。本文對升高的轉氨酶對其他合并疾病的鑒別、組織學特征的提示、UDCA應答以及長期預后的預測以及對PBC-AIH重疊綜合征患者的診斷及監(jiān)測作了簡要綜述。但轉氨酶在PBC患者中的應用價值，尤其是對于PBC-AIH重疊綜合征患者，能否根據(jù)轉氨酶、IgG及其他臨床生化指標來建立確定診斷，肝活檢指征及加用糖皮質激素和/或免疫抑制劑的適用標準，仍有待進一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：胡明禮負責查找文獻，分析資料，撰寫文稿；馬雄、王綺夏負責確定寫作思路，指導文章撰寫及最后定稿。