血塞通聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)急性腦梗死患者血液流變學(xué)影響的meta 分析

閻明源，王海若，張海艷，劉蕊嘉，劉鳳智，高夢(mèng)霞，周東蕊，常靜玲，朱陵群

（1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100700；2. 北京市上地醫(yī)院，北京 100084；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病科，北京 100700）

腦梗死（cerebral infarction，CI）的發(fā)生率約占全部腦卒中的70%［1］，是造成人類死亡的第二大原因［2］。因其高發(fā)率及對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能的損傷，現(xiàn)已成為嚴(yán)重且亟需解決的衛(wèi)生問(wèn)題［3］。急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）一般發(fā)生在CI 之后的2 周內(nèi)，目前主要治療方法為抗凝、溶栓等，目的是病變血管再通［4，5］，但這些治療手段可能帶來(lái)一些潛在的副作用或風(fēng)險(xiǎn)，臨床實(shí)踐證明相較于單獨(dú)使用西藥治療，中西醫(yī)結(jié)合療法治療CI 患者的效果更為顯著。另外，2017 年的指南［6］也推薦使用中西醫(yī)結(jié)合治療CI。

三七總皂苷（Panax notoginsengsaponins，PNS）是血塞通注射液的主要作用成分，具有抗氧化、抗血管損傷、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制血小板聚集和清除自由基等作用［7］。而依達(dá)拉奉保護(hù)腦細(xì)胞的作用機(jī)制是通過(guò)清除自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化等［8，9］。已有研究證實(shí)ACI 患者及時(shí)使用依達(dá)拉奉能取得令人滿意的療效［9］。

ACI 患者常常出現(xiàn)血液流變學(xué)指標(biāo)顯著升高，故降低血液流變學(xué)指標(biāo)是治療本病的關(guān)鍵之一［10，11］。雖有研究顯示兩藥的聯(lián)合使用治療ACI 可取得滿意的效果，但是并未有針對(duì)血液流變學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)血塞通聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)ACI 患者血液流變學(xué)指標(biāo)的影響，為ACI 的治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

以電子檢索為主，配合手工檢索，中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括CNKI、WanFang、VIP、SinoMed，英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed 和Cochrane Library。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為：“腦梗死”、“腦梗塞”、“腦卒中”、“缺血性腦卒中”、“缺血性中風(fēng)”、“腦中風(fēng)”、“血塞通聯(lián)合依達(dá)拉奉”等。 使用“Cerebral Infarction”、“Ischemic stroke”、“Brain ischemia”、“edaravone”、“xuesaitong”、“xuesetong injection”等詞進(jìn)行英文檢索，檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020 年11 月1 日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)PICOS 原則制定［12］。

1.2.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.2.2 研究對(duì)象 治療前符合公認(rèn)的急性腦梗死或腦卒中或中風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，不受既往病史、病程、性別、年齡及種族的限制。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組為血塞通注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液。

1.2.4 對(duì)照措施 對(duì)照組單用依達(dá)拉奉注射液。

1.2.5 結(jié)局指標(biāo) 觀察指標(biāo)為血液流變學(xué)指標(biāo)，應(yīng)包括血小板凝聚情況、全血漿黏度、血栓形成系數(shù)三項(xiàng)中至少一項(xiàng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

各數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)收錄的文獻(xiàn)；與本研究?jī)?nèi)容不符的研究；具體資料不詳細(xì)的研究。

1.4 資料提取

由2 位評(píng)價(jià)人員各自按照檢索式獨(dú)立檢索，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選并提取納入研究中的相關(guān)資料（包括一般資料、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)等），完成后2 人進(jìn)行交叉核對(duì)，如有不同意見(jiàn)，則由第3 名研究人員參與商議討論并做出最后決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用Review Manager5.3 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。對(duì)全血漿黏度、血栓形成系數(shù)和血小板凝聚率等連續(xù)性變量采用IV統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，效應(yīng)指標(biāo)選擇均數(shù)差（MD）。軟件計(jì)算各效應(yīng)量的95%可信區(qū)間（95%CI）。異質(zhì)性分析則使用Q法及I2法。P＞0.1，I2＜50%表明各文獻(xiàn)間的同質(zhì)性較好，予固定效應(yīng)模型分析；反之即表示異質(zhì)性的存在，此時(shí)應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型處理數(shù)據(jù)，異質(zhì)性來(lái)源可使用敏感性檢驗(yàn)和亞組分析推斷。驗(yàn)證是否有發(fā)表偏倚的可能性則通過(guò)某一結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖來(lái)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索文獻(xiàn)共229 篇；其中CNKI 87 篇，WanFang 101 篇，VIP 21 篇，SinoMed 20 篇。導(dǎo)入NoteExpress 中進(jìn)行篩選，排除219 篇；其中重復(fù)78篇，綜述、會(huì)議報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)類的文獻(xiàn)3 篇，非RCT 研究7 篇，研究不吻合127 篇，數(shù)據(jù)不詳盡4篇，剩下10 篇中文原始文獻(xiàn)入選［13-22］。檢索流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 納入研究的基本特征

所納入的10 項(xiàng)研究均為RCT，共834 例患者，兩組數(shù)量相等；干預(yù)措施均符合納入標(biāo)準(zhǔn)。具體情況見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristic of the included literature

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2人評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量，范圍：隨機(jī)方法，分配隱藏和盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)完整性，選擇性報(bào)告及其他偏倚，按實(shí)際情況判定每項(xiàng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的不同程度，標(biāo)準(zhǔn)參照Cochrane“Bias risk assessment tool”［23］。核對(duì)后如該2 人對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果有不同意見(jiàn)，則由第3 人評(píng)議討論或進(jìn)行專業(yè)咨詢確定。10 項(xiàng)研究中僅有3 項(xiàng)使用了隨機(jī)數(shù)字表法，其余僅標(biāo)有“隨機(jī)”二字；分配隱藏所有研究未見(jiàn)；無(wú)一項(xiàng)報(bào)告盲法；所有研究的結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)均完整且可提??；所有研究并無(wú)選擇性報(bào)告。所有文獻(xiàn)已報(bào)告既定觀察指標(biāo)的結(jié)果，且未發(fā)現(xiàn)其他偏倚，見(jiàn)圖2、3。

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目所占比例Fig 2 Percentage of projects with a risk of bias included in the study

圖3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖Fig 3 Risk of bias of included study

2.4 Meta 分析

2.4.1 全血漿黏度 共9 項(xiàng)研究［13-20，22］報(bào)告全血漿黏度，軟件統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)各研究間有異質(zhì)性（P=0.06，I2=47%），經(jīng)敏感性分析推測(cè)原因可能與劉寶貴等［17］的研究有關(guān)，予以剔除測(cè)試后便發(fā)現(xiàn)此時(shí)已無(wú)異質(zhì)性（P=0.70，I2=0%），故meta 分析予固定效應(yīng)模型，如圖4。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在降低該結(jié)局指標(biāo)方面，試驗(yàn)組結(jié)果優(yōu)于對(duì)照組［MD=-0.73，95%CI（-0.83，-0.63），P＜0.001］。

圖4 全血漿黏度的meta 分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest plot of whole plasma viscosity

2.4.2 血栓形成系數(shù) 有9 項(xiàng)研究［13-21］報(bào)告了血栓形成系數(shù)，軟件檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大（P＜0.001，I2=87%），但經(jīng)敏感性分析后并未發(fā)現(xiàn)其來(lái)源，于是用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示在改善血栓形成系數(shù)方面，實(shí)驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組［MD=-0.19，95%CI（-0.22，-0.15），P＜0.001］，見(jiàn)圖5。

圖5 血栓形成系數(shù)的meta 分析森林圖Fig 5 Meta-analysis forest plot of thrombosis coefficient

由于異質(zhì)性較大，故對(duì)本次比較分別以治療時(shí)間14 d、28 d 和30 d 分組進(jìn)行了亞組分析，見(jiàn)圖6。研究發(fā)現(xiàn)14 d 組［17，20］之間有較好的同質(zhì)性（P=0.36，I2=0%），分析用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示降低該結(jié)局指標(biāo)方面同樣是試驗(yàn)組效果較好［MD=-0.15，95%CI（-0.16，-0.13），P＜0.001］。28 d組［16，19，21］具有異質(zhì)性（P=0.03，I2=72%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組降低血栓形成系數(shù)的效果比對(duì)照組好［MD=-0.23，95%CI（-0.30，-0.15），P＜0.001］。30 d 組［13-15，18］之間具有較強(qiáng)的異質(zhì)性（P＜0.001，I2=89%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，發(fā)現(xiàn)結(jié)論與前兩組相同［MD=-0.19，95%CI（-0.24，-0.14），P＜0.001］。由于進(jìn)行亞組分析后仍未找到明顯異質(zhì)性來(lái)源，推斷影響因素可能包括年齡、性別、飲食條件、生活習(xí)慣如吸煙等。

圖6 血栓形成系數(shù)的亞組分析森林圖Fig 6 Subgroup analysis forest plot of thrombosis coefficient

2.4.3 血小板凝聚率 血小板凝聚率也有9 項(xiàng)研究［13-20，22］報(bào)告，經(jīng)檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)各研究間具有較好的同質(zhì)性（P=0.51，I2=0%），進(jìn)行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)蔣文萍2016［14］對(duì)組間穩(wěn)定性影響較大，剔除后同質(zhì)性為（P=0.76，I2=0%），雖然該研究對(duì)同質(zhì)性影響較大，但仍在可接受范圍內(nèi)，故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組在減低血小板凝聚率方面均優(yōu)于對(duì)照組［MD=-0.21，95%CI（-0.25，-0.17），P＜0.001］，見(jiàn)圖7。

圖7 血小板凝聚率的meta 分析森林圖Fig 7 Meta-analysis forest plot of platelet aggregation rate

2.4.4 發(fā)表偏倚分析 漏斗圖繪制指標(biāo)使用“血小板凝聚率”，見(jiàn)圖8，明顯可見(jiàn)各研究分布并不對(duì)側(cè)。本研究雖然盡可能地檢索閱讀所有相關(guān)的臨床研究文獻(xiàn)，但限于納入研究質(zhì)量普遍不高，以及不確定是否有相反結(jié)論且未發(fā)表情況的存在，因此并不排除發(fā)表偏倚存在的可能性。

圖8 兩組血小板凝聚率發(fā)表偏倚分析漏斗圖Fig 8 Funnel chart of publication bias analysis of platelet aggregation rate in two groups

2.5 不良反應(yīng)

僅有3 項(xiàng)研究［17，21，22］報(bào)告了不良反應(yīng)，見(jiàn)表2。

表2 不良反應(yīng)Tab 2 Adverse reactions

2.6 結(jié)局指標(biāo)的GRADE 評(píng)級(jí)及推薦強(qiáng)度

采用GRADE 分級(jí)對(duì)本研究的全血漿黏度、血栓形成系數(shù)和血小板凝聚率3 個(gè)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，由于納入研究的樣本量偏小，存在各種偏倚及試驗(yàn)的不精確性，顯示證據(jù)等級(jí)為低或者極低，綜合各項(xiàng)因素最終形成推薦強(qiáng)度均為弱推薦，見(jiàn)表3。

表3 GRADE 評(píng)價(jià)及推薦強(qiáng)度Tab 3 GRADE evaluation and recommendation strength

3 討論

3.1 血塞通聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死作用機(jī)制

ACI 機(jī)制復(fù)雜，為臨床常見(jiàn)病，原因包括高血壓性小動(dòng)脈硬化和腦動(dòng)脈粥樣硬化［24］，加上腦血管內(nèi)緩慢血流、血液高凝、高黏狀態(tài)，血小板聚集、黏附出現(xiàn)附壁血栓［25］，如此復(fù)雜的機(jī)制導(dǎo)致腦局部血運(yùn)障礙以及神經(jīng)功能缺失。主要梗死病灶分為缺血灶和缺血半暗帶，大量的自由基就是在缺血半暗帶的再灌注過(guò)程中產(chǎn)生的，自由基的氧化會(huì)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成損傷甚至導(dǎo)致其凋亡［26，27］。而依達(dá)拉奉抑制腦水腫和神經(jīng)凋亡的作用就是通過(guò)清除自由基和抗氧化來(lái)完成的，可保護(hù)神經(jīng)及其功能［24，28］。ACI中醫(yī)學(xué)稱“中風(fēng)”，以“氣虛”和“血瘀”本虛標(biāo)實(shí)為病機(jī)［29］?！队耖彼幗狻分袑?duì)三七有“和營(yíng)止血，通脈行瘀，行瘀血而斂新血”的記載，血塞通注射液的主要成分PNS 就是在該中藥提取的，PNS 可改善患者腦部血流動(dòng)力學(xué)，抑制腦組織水腫，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)，降低全血漿黏度，抗血栓形成，有效抑制血小板聚集［30-33］。血液流變學(xué)指標(biāo)的變化在腦梗死的發(fā)生中有重要的地位［10，34，35］，血塞通與依達(dá)拉奉合用能有效改善血液流變學(xué)指標(biāo)，治療ACI 具有重要的臨床價(jià)值。

3.2 安全性評(píng)價(jià)

本次研究雖有10 篇原始文獻(xiàn)納入，但不良反應(yīng)僅有3 篇［17，21，22］報(bào)告，且鑒于不良反應(yīng)比較輕微，沒(méi)有對(duì)ACI 的治療造成較大的影響或?qū)е禄颊吣X出血，因此可以肯定血塞通注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液治療ACI 的安全性。但也有超過(guò)2/3 的研究沒(méi)有報(bào)告不良反應(yīng)，因此評(píng)價(jià)的結(jié)果可能會(huì)因此有些偏差。

3.3 研究局限性

（1）可能會(huì)有語(yǔ)言偏倚，因?yàn)楸敬窝芯恐患{入了中文文獻(xiàn)；（2）納入研究質(zhì)量均不高，均未說(shuō)明分配隱藏和盲法的實(shí)施，失訪或脫落等情況；（3）各研究療程不盡相同，藥物的用法用量也不完全一致，且不完全清楚各項(xiàng)研究的基礎(chǔ)治療情況，可能導(dǎo)致結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)會(huì)有一些偏差，這也可能是某些結(jié)局指標(biāo)組間并沒(méi)有較好同質(zhì)性的原因，但由于各研究給出的信息實(shí)在有限，某些原因可能無(wú)法追溯；（4）總樣本量過(guò)小，僅834 例，且各研究均為單中心試驗(yàn)，無(wú)法確定研究結(jié)果是否與研究人員的主觀因素有關(guān)，結(jié)論的穩(wěn)定性可能受到影響；（5）由于所有納入研究患者的基礎(chǔ)疾病可能會(huì)對(duì)結(jié)局指標(biāo)有一定影響，以及所有研究報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)較為單一，無(wú)法判斷ACI 患者經(jīng)兩藥合用治療后的遠(yuǎn)期情況，本文結(jié)論的外推性受到一定限制；（6）僅有3 項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)，因此無(wú)法證實(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生是否與兩藥合用有關(guān)，安全性評(píng)價(jià)需要更多、更大樣本量的臨床研究確認(rèn)。因此GRADE 評(píng)價(jià)推薦等級(jí)為弱推薦的原因可能與以上原因有關(guān)。

綜上，在改善ACI 患者血液流變學(xué)部分指標(biāo)方面，血塞通注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液效果確切，且并無(wú)明顯安全問(wèn)題，可以為臨床ACI 患者的中西醫(yī)結(jié)合治療提供一定思路。但由于所納入原始研究質(zhì)量的限制，本研究結(jié)果需要設(shè)計(jì)嚴(yán)格、高質(zhì)量、大樣本、多中心以及更多的國(guó)際公認(rèn)結(jié)局指標(biāo)和療效的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，以求獲取更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

作者貢獻(xiàn)度說(shuō)明：

閻明源為本研究的設(shè)計(jì)執(zhí)行者，完成文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)收集和分析及論文初稿寫(xiě)作等工作；朱陵群、常靜玲總體指導(dǎo)研究方案的設(shè)計(jì)以及文章內(nèi)容的批評(píng)指正；王海若參與方案設(shè)計(jì)及數(shù)據(jù)分析和論文內(nèi)容的改正；張海艷參與數(shù)據(jù)的采集和分析過(guò)程，在統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件方面給予一定支持；劉蕊嘉參與數(shù)據(jù)收集錄入，在數(shù)據(jù)計(jì)算方面給予一定支持；劉鳳智參與文獻(xiàn)查閱及文章內(nèi)容修改指正；高夢(mèng)霞參與文獻(xiàn)查閱與論文修改；周東蕊參考文獻(xiàn)的比對(duì)與文章內(nèi)容審閱核對(duì)。