脂肪組織微環(huán)境對(duì)腫瘤生物學(xué)的影響

王愛(ài)民，陳淑珍

·綜述·

脂肪組織微環(huán)境對(duì)腫瘤生物學(xué)的影響

王愛(ài)民，陳淑珍

100050 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所腫瘤室

哺乳動(dòng)物具有白色、棕色和米色脂肪組織，分布于體內(nèi)的不同位置，由不同類型的脂肪細(xì)胞組成，具有獨(dú)特的功能，對(duì)機(jī)體的新陳代謝至關(guān)重要。脂肪組織主要由脂肪細(xì)胞組成，此外還具有其他基質(zhì)和血管成分，包括周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、多能干細(xì)胞和一些免疫細(xì)胞，其確切組成比例隨性別、年齡、體內(nèi)分布部位、健康狀況等因素不同而存在差異[1]。白色脂肪細(xì)胞以單個(gè)大脂質(zhì)滴為特征，分化的白色脂肪細(xì)胞可儲(chǔ)存及動(dòng)員脂質(zhì)，維持能量穩(wěn)態(tài)；棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)含多個(gè)較小的脂質(zhì)滴和線粒體，可氧化脂質(zhì)通過(guò)解偶聯(lián)蛋白 1（uncoupling protein 1，UCP1）產(chǎn)生熱量；米色脂肪細(xì)胞 UCP1 基礎(chǔ)表達(dá)低并于寒冷環(huán)境或 β-腎上腺素刺激下增加 UCP1 表達(dá)[2]。最初，人們認(rèn)為脂肪組織的功能是以三?；视偷男问絻?chǔ)存脂類，并在機(jī)體需要時(shí)在激素調(diào)節(jié)下以游離脂肪酸的形式將其釋放。然而 1994 年瘦素的發(fā)現(xiàn)揭示脂肪組織是具有調(diào)節(jié)能量代謝及穩(wěn)態(tài)的內(nèi)分泌器官。研究表明，正常脂肪組織富含 II 型抗炎細(xì)胞因子，但在其過(guò)度增長(zhǎng)超過(guò)閾值時(shí)將發(fā)生先天性免疫反應(yīng)，產(chǎn)生及釋放腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、干擾素 γ（interferon γ，IFNγ）、IL-1β 和 IL-6 等 I 型炎性細(xì)胞因子，組織將發(fā)生炎癥反應(yīng)并發(fā)生纖維化。組織硬度的增加和纖維化組織的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)可能是腫瘤發(fā)生的重要因素，且其分泌的脂肪酸可為腫瘤細(xì)胞提供能量[3]。這些細(xì)胞因子及脂肪酸在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中具有重要作用。

腫瘤細(xì)胞在失去生長(zhǎng)抑制調(diào)控時(shí)將無(wú)限增殖，在形成實(shí)體瘤后便在其中生成血管，以供其增殖代謝。當(dāng)腫瘤細(xì)胞侵入周圍組織后，便會(huì)形成腫瘤衛(wèi)星病灶，并進(jìn)一步進(jìn)入淋巴管或血管中，從而在全身范圍內(nèi)進(jìn)行擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移。有越來(lái)越多的證據(jù)表明，腫瘤的進(jìn)展不僅取決于腫瘤細(xì)胞，還取決于周圍的基質(zhì)組織和腫瘤微環(huán)境。實(shí)體瘤的生長(zhǎng)和組織浸潤(rùn)需要腫瘤細(xì)胞與周圍微環(huán)境進(jìn)行相互作用，腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)微環(huán)境以保護(hù)細(xì)胞免于凋亡且刺激新血管形成，利于其存活。當(dāng)腫瘤周圍富含脂肪組織時(shí)，便形成特殊的腫瘤相關(guān)脂肪微環(huán)境（tumor-associated adipose tissue microenvironment，TAAME），其具有缺氧、慢性低度炎癥、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、異常傷口愈合反應(yīng)等特征[4]。研究表明，TAAME 中出現(xiàn)脂肪細(xì)胞消失，腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞（cancer associated adipocytes，CAAs）、脂肪細(xì)胞來(lái)源成纖維細(xì)胞（adipocytederived fibroblasts，ADFs）等新的細(xì)胞類型產(chǎn)生，成纖維細(xì)胞積累，基質(zhì)增生等變化[5]，進(jìn)而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，并影響抗腫瘤治療的效果。由于米色脂肪組織是一種誘導(dǎo)性脂肪組織，可以由白色脂肪組織轉(zhuǎn)化而來(lái)，同時(shí)具有棕色脂肪組織的功能，因此，本文主要就白色脂肪組織微環(huán)境組織纖維化，血管、淋巴管生成，慢性炎癥，細(xì)胞因子，腫瘤代謝，腫瘤抗藥性與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及棕色脂肪組織微環(huán)境與癌癥惡病質(zhì)進(jìn)行綜述（圖 1）。

1 白色脂肪微環(huán)境與腫瘤

1.1 TAAME 的細(xì)胞外基質(zhì)

白色脂肪細(xì)胞及其他基質(zhì)細(xì)胞包埋在松散的具有三維結(jié)構(gòu)的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）中，ECM 的結(jié)構(gòu)具有靈活性，可快速適應(yīng)營(yíng)養(yǎng)條件變化時(shí)脂肪組織體積的變化，為周圍細(xì)胞的信號(hào)傳遞及結(jié)構(gòu)支撐提供支持，以形成穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的數(shù)量、體積及功能。TAAME 中 EMC 的組成成分纖連蛋白及膠原蛋白可由脂肪細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌，但主要來(lái)源為腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（carcinoma-associated fibroblasts，CAF）。CAF 部分源自脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞（adipose tissue-derived mesenchymal stem cells，ASC），脂肪組織中富含 ASC，可活化并遷移到腫瘤組織中[6]，其機(jī)制為：脂肪細(xì)胞分泌的基質(zhì)細(xì)胞蛋白 SPARC 與 ASC 表面的 β1 整聯(lián)蛋白結(jié)合，從而觸發(fā) ASC 的動(dòng)員；脂肪組織分泌的 IL-22 與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后促使其分泌趨化因子 CXCL1 和 CXCL8，與受體結(jié)合后誘導(dǎo) ASC 遷移到腫瘤組織[7]。ASC 可分泌趨化因子募集巨噬細(xì)胞，還可分泌細(xì)胞因子刺激血管生成，此外 ASC 還可增加腫瘤細(xì)胞中 NO 的合成從而使腫瘤細(xì)胞的糖酵解增強(qiáng)、乳酸生成增加[8]，這些因素都可促進(jìn)腫瘤的發(fā)展（圖 2）。

1.1.1 組織纖維化的發(fā)生 與正常的白色脂肪組織相比，過(guò)度增長(zhǎng)超過(guò)閾值的白色脂肪組織通常表現(xiàn)出更高水平的纖維化。脂肪細(xì)胞快速肥大時(shí)，血液的供應(yīng)不足會(huì)導(dǎo)致缺氧狀態(tài)的產(chǎn)生。缺氧環(huán)境激活的缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）是一種誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，可介導(dǎo) ECM 中基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的表達(dá)上升，從而導(dǎo)致基質(zhì)的酶解重構(gòu)。同時(shí)，纖維性成分纖連蛋白、層粘連蛋白和膠原蛋白在基質(zhì)中沉積，引起脂肪組織基質(zhì)纖維化，脂肪細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)遭到破壞，且內(nèi)臟脂肪的功能失調(diào)與胰島素抵抗具有相關(guān)性[9]。纖維化的 ECM 剛性增加，肥大的脂肪細(xì)胞在受到擠壓后細(xì)胞功能受損，最后發(fā)生凋亡和壞死，從中釋放的損傷相關(guān)細(xì)胞因子可促進(jìn)巨噬細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞的募集。巨噬細(xì)胞可通過(guò)分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和趨化因子（chemotactic cytokines，CC）募集并激活成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞分泌膠原蛋白，從而參與到纖維化過(guò)程中[10]。同時(shí)，上皮組織的構(gòu)成及穩(wěn)態(tài)也依賴于 ECM，其剛性的增加可誘發(fā)上皮細(xì)胞去分化轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞。在乳腺癌患者中，乳房 ECM 硬度增加與腫瘤細(xì)胞的侵襲性增加具有相關(guān)性[11]。在腫瘤中，傷口修復(fù)反應(yīng)的慢性激活會(huì)導(dǎo)致 ECM 成分過(guò)多沉積，并在此增生反應(yīng)過(guò)程中積累疤痕樣纖維化組織，乳腺增生與乳腺癌的預(yù)后不良相關(guān)[12]。在腫瘤相關(guān)惡病質(zhì)中也觀察到了 ECM 纖維化沉積[13]。消化道癌的惡病質(zhì)患者中出現(xiàn)了腹部皮下脂肪的 ECM 重塑現(xiàn)象：膠原蛋白、纖連蛋白和彈性蛋白發(fā)生沉積，與肌成纖維細(xì)胞增加及 TGF-β/SMAD 信號(hào)通路激活增加有關(guān)[14]。ECM 的重塑及由此引起的細(xì)胞骨架張力和機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)的紊亂是誘發(fā)腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移的重要因素。

圖 1 白色脂肪組織微環(huán)境與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及棕色脂肪微環(huán)境與癌癥惡病質(zhì)

1.1.2 血管及淋巴管的生成 白色脂肪組織具有很高的可塑性，在營(yíng)養(yǎng)條件發(fā)生改變時(shí)可以迅速擴(kuò)張或縮小，因此也具有高度血管生成能力，以在其擴(kuò)張后實(shí)現(xiàn)氧氣、營(yíng)養(yǎng)成分、細(xì)胞因子等的輸送，維持其穩(wěn)態(tài)。白色脂肪組織的血管活性已得到證實(shí)，并在臨床上用于傷口愈合的治療[15]。不同部位的白色脂肪組織血管生成能力有所差異，內(nèi)臟白色脂肪組織的血管密度比皮下的高，同時(shí)內(nèi)臟白色脂肪組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的血管生成能力和炎癥特性。腫瘤增殖過(guò)程中亦需要新生血管以為其提供血液供應(yīng)，因此血管的生成在腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移中具有重要影響。TAAME 可為其中生長(zhǎng)的腫瘤提供新生血管，且在血管生成過(guò)程中，一系列細(xì)胞因子發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。機(jī)體營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩時(shí)，前脂肪細(xì)胞分泌的堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）水平升高，bFGF 可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，從而促進(jìn)血管生成[16]。瘦素在血管生成的關(guān)鍵步驟具有調(diào)節(jié)作用，脂聯(lián)素的促血管生成的作用也得到驗(yàn)證[17]。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）和 VEGF 均起關(guān)鍵的促血管生成作用。VEGF-A 是唯一的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，通過(guò)結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的酪氨酸激酶受體 VEGF-R2 在激活血管生成程序中發(fā)揮重要作用。研究表明，阻斷 VEGF-R2 可以抑制前脂肪細(xì)胞分化，限制脂肪組織擴(kuò)增[18]。且乳腺癌患者中，因其脂肪組織微環(huán)境（adipose tissue microenvironment，ATME）中 IL-6 表達(dá)水平升高，對(duì)抗 VEGF 的治療敏感度下降，阻斷 IL-6 的表達(dá)可增強(qiáng)抗 VEGF 的療效[19]。

圖 2 TAAME 細(xì)胞外基質(zhì)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展

肥大的白色脂肪組織中普遍出現(xiàn)淋巴管水腫、增生且生理功能發(fā)生變化的現(xiàn)象。淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的重塑依賴于脂肪的分解代謝，其中的輔助抑制因子（prospero-related homeobox transcription factor，PROX1）介導(dǎo)脂肪酸氧化，增加乙酰輔酶 A 的產(chǎn)生，從而促進(jìn)表觀遺傳修飾，介導(dǎo)淋巴管生成。TAAME 中白色脂肪組織對(duì)淋巴管影響的具體機(jī)制尚不清楚，但淋巴管可為腫瘤的轉(zhuǎn)移提供介質(zhì)，還可增加 ECM 的硬度，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[20]。

1.1.3 慢性炎癥的發(fā)生 當(dāng)機(jī)體處于代謝穩(wěn)態(tài)時(shí)，脂肪組織微環(huán)境中含有 2 型免疫細(xì)胞：M2 型巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、2 型先天性淋巴細(xì)胞（group 2 innate lymphoid cells，ILC2s）、恒定自然殺傷 T 細(xì)胞（invariant natural killer T，iNKT）、輔助型 T 細(xì)胞 2（T helper 2 cell，Th2）、調(diào)節(jié)型 T 細(xì)胞（Treg）等，分泌的細(xì)胞因子有 IL-4、IL-13 和 IL-10 等，可通過(guò)清除凋亡細(xì)胞，調(diào)節(jié)血管生成和重塑 ECM 來(lái)維持組織穩(wěn)態(tài)和免疫抑制性微環(huán)境[21]。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)持續(xù)的能量過(guò)剩時(shí)，脂肪細(xì)胞中便會(huì)累積過(guò)量的脂質(zhì)，經(jīng)歷增生肥大，在血液供應(yīng)受限后發(fā)生缺氧并進(jìn)入應(yīng)激狀態(tài)，甚至發(fā)生凋亡或壞死。應(yīng)激狀態(tài)下的脂肪細(xì)胞會(huì)釋放損傷相關(guān)細(xì)胞因子，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞及其他炎癥細(xì)胞募集，刺激機(jī)體發(fā)生 1 型免疫反應(yīng)[22]：1 型細(xì)胞因子（例如 TNF、IFNγ、IL-1β 和 IL-6）逐漸積累，1 型輔助 CD4+T 細(xì)胞、細(xì)胞毒性 CD8+T 細(xì)胞、1 型先天性淋巴樣細(xì)胞及大量的 M1 型巨噬細(xì)胞被激活并募集。

脂肪組織過(guò)度增長(zhǎng)超過(guò)閾值時(shí)內(nèi)臟和皮下脂肪組織中的巨噬細(xì)胞數(shù)量均顯著增加，其分泌的細(xì)胞因子可通過(guò)全身循環(huán)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，也可被募集到腫瘤中在局部發(fā)揮作用，促進(jìn)腫瘤血管生成及基質(zhì)纖維化[23]。巨噬細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）在 TAAME 中蓄積，表現(xiàn)出與巨噬細(xì)胞重疊的表型標(biāo)記及功能[24]。慢性炎癥狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞在肥大的脂肪細(xì)胞周圍形成冠狀結(jié)構(gòu)（capture long-read sequencing，CLS），發(fā)揮清除脂質(zhì)和細(xì)胞碎片的功能。ATME 中 CLS 的形成是脂肪組織的主要炎癥病變和生物學(xué)標(biāo)記物，通常與胰島素抵抗和代謝綜合征相關(guān)，癌癥患者體內(nèi)的 CLS 與不良預(yù)后相關(guān)：乳腺癌患者組織學(xué)檢查顯示約 50% 存在乳腺 CLS，且與陰性患者相比陽(yáng)性患者的復(fù)發(fā)率及死亡率更高[25]；在前列腺癌患者中的研究有相似結(jié)果，前列腺周圍脂肪組織中存在 CLS 的患者腫瘤的惡性程度更高[26]；有研究甚至在舌苔鱗狀癌患者中發(fā)現(xiàn) CLS，與其更低的生存率相關(guān)[27]。1 型免疫反應(yīng)中輔助型 T 細(xì)胞1（T helper 1 cell，Th1）介導(dǎo) CD8+Tc 細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞（antigen presenting cell，APC），如巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的增殖和功能。CD8+Tc 細(xì)胞可直接殺死腫瘤細(xì)胞并激活 APC，是機(jī)體抗腫瘤免疫的重要成分。T 細(xì)胞在長(zhǎng)期激活后表達(dá)程序性死亡受體 1（programmed death 1，PD-1）蛋白，此蛋白可抑制免疫檢查點(diǎn)從而導(dǎo)致 CD8+T 細(xì)胞監(jiān)視功能受損。肥胖導(dǎo)致的炎癥狀態(tài)下，T 細(xì)胞會(huì)高表達(dá) PD-1，且缺氧狀態(tài)的白色脂肪組織分泌并激活的缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor 1，HIF-1）可促進(jìn) T 細(xì)胞上 PD-1 的配體特異性表達(dá)，使腫瘤逃離機(jī)體的免疫監(jiān)視，建立免疫耐受[28]。

研究表明，相較于健康兒童，肥胖兒童體內(nèi)的 DNA 雙鏈斷裂水平更高[29]。慢性滴度炎癥狀態(tài)下，髓樣細(xì)胞可產(chǎn)生大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），引起細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成 DNA 雙鏈的高損傷與低修復(fù)，導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定從而引發(fā)正常細(xì)胞的致癌突變。此外，ROS 可以激活核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB），進(jìn)一步維持慢性炎癥狀態(tài)引起的組織功能障礙[30]。

1.2 TAAME 的細(xì)胞因子與腫瘤發(fā)展

在 TAAME 中通常發(fā)生脂肪細(xì)胞消失、成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞積累、基質(zhì)增生等變化，脂肪細(xì)胞在與腫瘤細(xì)胞進(jìn)行相互作用時(shí)可通過(guò)脂解作用從成熟分化型的脂肪細(xì)胞去分化為前脂肪細(xì)胞/成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞，或轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞（cancer-associated adipocytes，CAA）。CAA 通過(guò)脂解作用釋放的脂肪酸進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后可通過(guò) β-氧化產(chǎn)生能量。除脂肪酸外，CAA 還可分泌多種刺激腫瘤細(xì)胞黏附、遷移和侵襲的脂肪因子，通過(guò)內(nèi)分泌或旁分泌的方式對(duì)腫瘤發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[31]。

近年來(lái)對(duì)于可通過(guò)致癌信號(hào)通路或其他間接基質(zhì)間接機(jī)制（例如血管生成和免疫調(diào)節(jié)）協(xié)同促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的脂肪因子的研究有很多，其中對(duì)于瘦素和脂聯(lián)素的研究最為徹底。瘦素是一種促脂聯(lián)素的肽激素，是能量代謝穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)劑，作用于下丘腦從而抑制食欲且增加新陳代謝。在肥胖個(gè)體中，瘦素水平升高且與機(jī)體抗瘦素狀態(tài)相關(guān)。全身性瘦素水平升高與乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等具有相關(guān)性。瘦素與其受體結(jié)合后可通過(guò) PI3K/AKT/mTOR 和 MAPK 途徑調(diào)控腫瘤的生長(zhǎng)，且與促炎作用及腫瘤細(xì)胞抗凋亡相關(guān)[32]。肽激素脂聯(lián)素是一種脂質(zhì)代謝和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，一種有效的抗炎劑，可下調(diào) IL-6 和 TNFα 等促炎因子的表達(dá)、抑制 NF-κB 的活化。脂聯(lián)素對(duì)腫瘤血管的生成具有抑制作用，并通過(guò) AMPK 途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)及增殖。肥胖個(gè)體中脂聯(lián)素水平下降與乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等相關(guān)，且瘦素/脂聯(lián)素比值的改變與腫瘤侵襲具有相關(guān)性[33]。其他 TAAME 相關(guān)生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子還有 HGF、VEGF 和胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin like growth factor，IGF），它們具有直接刺激腫瘤細(xì)胞、腫瘤脈管系統(tǒng)的能力，從而影響腫瘤生長(zhǎng)。類固醇激素和脂質(zhì)還通過(guò)調(diào)節(jié) ECM 重塑、腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和代謝的過(guò)程發(fā)揮促癌作用（圖 3）。雌激素與其受體結(jié)合后可激活細(xì)胞增殖信號(hào)通路，還與 IGF 相互作用激活抗凋亡途徑，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[34]。

1.3 TAAME 中腫瘤細(xì)胞的代謝

腫瘤細(xì)胞具有高度的代謝靈活性，當(dāng)其在以脂肪細(xì)胞為主且氧氣供應(yīng)不足的微環(huán)境中生長(zhǎng)時(shí)可進(jìn)行代謝重編程，從而高度依賴線粒體 β-氧化來(lái)產(chǎn)生 ATP，增加對(duì)脂質(zhì)的利用[35]。脂質(zhì)代謝與癌癥具有特殊的臨床相關(guān)性，脂質(zhì)利用增加是腫瘤具有侵襲性的標(biāo)志，在共培養(yǎng)條件下脂肪細(xì)胞脂解產(chǎn)生的脂肪酸衍生物可以增加乳腺癌的侵襲性。脂肪酸在代謝過(guò)程中可產(chǎn)生兩倍于葡萄糖的能量，是腫瘤進(jìn)行 β 氧化的主要脂質(zhì)形式，脂肪細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)來(lái)源。腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞中，甘油三酯通過(guò)甘油三酯脂肪酶、激素敏感性脂肪酶和單?；视椭久傅淖饔盟忉尫庞坞x脂肪酸。腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)蛋白脂肪酶表達(dá)，從而作用于乳糜微粒、磷脂和甘油三酯增強(qiáng)對(duì)外源脂肪酸的攝取[36]。脂肪酸轉(zhuǎn)位酶 CD36 可以促進(jìn)細(xì)胞間膽固醇和脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)于長(zhǎng)鏈脂肪酸的攝取尤為重要，CD36 的過(guò)表達(dá)與腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移相關(guān)。腫瘤細(xì)胞可將多余的甘油三酯儲(chǔ)存在脂質(zhì)小滴中，在需要時(shí)進(jìn)行脂解釋放脂肪酸。除了作為能源外，脂肪酸及其衍生物（如磷脂、膽固醇等）還可修飾蛋白，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移，也是腫瘤細(xì)胞及線粒體等細(xì)胞器生物膜的組成成分（圖 4）。研究表明，抑制脂解作用、降低游離脂肪酸的水平可抑制腫瘤的增殖，為腫瘤的治療提供新的思路[37]。

圖 3 TAAME 細(xì)胞因子與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展

1.4 TAAME 與腫瘤抗藥性

TAAME 因其結(jié)構(gòu)及生理功能發(fā)生變化，在治療中增加了腫瘤的耐藥性（圖 5）。

纖維化沉積的產(chǎn)生會(huì)影響腫瘤血管的均勻形成，從而影響藥物的有效遞送。降糖藥物二甲雙胍在胰腺癌的治療中表現(xiàn)出減少 ECM 重塑抑制異形增生的作用[38]。CD36 脂肪酸的攝取與肝癌及卵巢癌的上皮細(xì)胞去極化，可促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移及耐藥性產(chǎn)生。脂質(zhì)代謝上調(diào)的腫瘤中，CD36 陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞具有干細(xì)胞特性，擴(kuò)散能力也有所增強(qiáng)，且表現(xiàn)出對(duì)細(xì)胞毒藥物多柔比星、甲氨蝶呤等的抗藥性，與腫瘤的預(yù)后不良有關(guān)[39]。研究顯示，與脂肪細(xì)胞共培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞因 IL-6 激活腫瘤細(xì)胞的信號(hào)通路，具有更高的抗輻射性。且脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)也增加了藥物的靶向難度，降低了藥物的療效[40]。

2 棕色脂肪組織微環(huán)境與癌癥惡病質(zhì)

白色脂肪組織具有能量存儲(chǔ)的功能，因此認(rèn)為其脂解和褐變是癌癥惡病質(zhì)發(fā)展的重要因素。癌癥惡病質(zhì)是一種以厭食、組織衰竭、體重減輕、肌肉及脂肪組織減少為特征的復(fù)雜綜合征，50%～ 80%癌癥患者的預(yù)后受其影響。該綜合征主要發(fā)生在癌癥晚期，增加了并發(fā)癥的發(fā)生率，影響了化學(xué)療法的治療效果[41]。胃腸道癌癥患者的臨床樣本顯示，癌癥惡病質(zhì)患者的體重指數(shù)顯著降低，并伴有血清甘油和脂肪酸升高，呼吸商異常[42]。這些結(jié)果表明，癌癥惡病質(zhì)的進(jìn)展與脂肪消耗和氧化的增強(qiáng)相關(guān)。

圖 4 TAAME中腫瘤細(xì)胞代謝

圖 5 TAAME與腫瘤抗藥性

圖 6 棕色脂肪組織微環(huán)境與癌癥惡病質(zhì)

在 C26 結(jié)腸癌小鼠中，棕色脂肪組織脂肪細(xì)胞減少和脂滴變小，而能量消耗和呼吸交換率得到改善。促炎細(xì)胞因子通常被認(rèn)為是促進(jìn)癌癥惡病質(zhì)的關(guān)鍵因素[43]。

惡病質(zhì)小鼠的血清IL-6 水平和IL-6 受體的表達(dá)顯著增加，IL-6 可直接刺激棕色脂肪組織生熱，從而提高熱量的產(chǎn)生。在癌癥惡病質(zhì)的早期階段，白色脂肪組織褐變可增加惡病質(zhì)小鼠的棕色脂肪組織生熱，而抗 IL-6 單克隆抗體可通過(guò)抑制褐變來(lái)改善惡病質(zhì)，且此結(jié)果在 IL-6 敲除小鼠中也得到證實(shí)。此外，IL-6 可以在寒冷刺激下最大程度地誘導(dǎo) UCP1 蛋白。晚期癌癥患者血清中高水平的 IL-6 可誘導(dǎo)脂肪組織中 UCP1 的表達(dá)，這與 WAT 褐變密切相關(guān)[44]?？傊?，循環(huán)中 IL-6 水平的升高會(huì)引起脂肪組織褐變和能量消耗，并最終促進(jìn)癌性惡病質(zhì)的發(fā)展。一些研究還表明，癌癥來(lái)源的甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）通過(guò)破壞脂肪組織的穩(wěn)態(tài)而觸發(fā)脂肪組織褐變和癌癥惡病質(zhì)[45]。此外，PTHrP 激活了白色脂肪組織的褐變并上調(diào)了 UCP1 表達(dá)，導(dǎo)致能耗增加（圖 6）。因此，CAA 會(huì)導(dǎo)致能量平衡紊亂，從而促進(jìn)癌癥惡病質(zhì)的發(fā)展和進(jìn)程。

3 總結(jié)及展望

近年來(lái)研究表明，研究脂肪組織的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性更能夠了解其與腫瘤的內(nèi)在聯(lián)系。脂肪組織微環(huán)境由脂肪細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞及各種細(xì)胞因子組成，其與實(shí)體瘤之間存在復(fù)雜的相互作用，構(gòu)成了腫瘤相關(guān)脂肪組織微環(huán)境。在直接接觸及細(xì)胞因子的作用下，白色脂肪組織的結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生變化，如發(fā)生慢性滴度炎癥、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、缺氧、血管及淋巴管生成及異常的傷口愈合反應(yīng)。同時(shí)腫瘤細(xì)胞的代謝發(fā)生轉(zhuǎn)變，增殖、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移都得到促進(jìn)，治療過(guò)程中的抗藥性也有所增加。且目前研究表明棕色脂肪組織與癌癥惡病質(zhì)具有相關(guān)性。

在現(xiàn)有的研究狀態(tài)下仍有許多問(wèn)題需要解決，如TAAME 的具體特征與腫瘤的分型、分期、分級(jí)相關(guān)，因此具有異質(zhì)性；隨著營(yíng)養(yǎng)條件及遺傳因素的不同在個(gè)體間也具有差異性；特定脂肪來(lái)源的細(xì)胞譜系對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的影響程度也有所不同；許多腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子的種類及具體信號(hào)通路尚不明確；對(duì)棕色脂肪組織與腫瘤相關(guān)性的研究不夠明確，其通過(guò)直接接觸或分泌細(xì)胞因子與腫瘤細(xì)胞相互作從而影響腫瘤增殖及侵襲轉(zhuǎn)移的研究尚為空缺；而且，米色脂肪與腫瘤的關(guān)系更缺乏相關(guān)研究，因此，研究脂肪與腫瘤的相關(guān)性非常迫切，這將為腫瘤生物學(xué)特性的了解提供更多支持，為靶向治療提供更多的靶點(diǎn)。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2021.06.008

北京市自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（7202132、7192041）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥與健康科技創(chuàng)新工程（2021-1-I2M-030）

陳淑珍，Email：bjcsz@imb.pumc.edu.cn

2021-04-17