氯沙坦鉀聯(lián)合腎衰寧顆粒在糖尿病腎病患者中的應(yīng)用及對(duì)腎功能的影響研究

劉志民

濰坊濰城經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)醫(yī)院腎內(nèi)科，山東濰坊 261021

糖尿病腎病是糖尿病患者較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，且我國(guó)疾病發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，成為終末期腎病的重要原因（僅次于腎小球腎炎）。 糖尿病腎病好發(fā)于糖尿病人群中，普遍認(rèn)為與遺傳、高血糖代謝異常有關(guān)，發(fā)病早期多以慢性高血糖、蛋白尿?yàn)橹鳌?由于糖尿病腎病患者存在較為復(fù)雜的代謝紊亂，對(duì)于確診患者治療難度較大。 因此，及時(shí)防治對(duì)于延長(zhǎng)糖尿病腎病，改善患者預(yù)后具有重要意義[1]。 氯沙坦鉀片屬于一種血管緊張素II 受體拮抗劑（AIIA），能糾正患者脂質(zhì)代謝紊亂，降低葡萄糖耐量受損程度，從而改善患者糖、脂肪和蛋白質(zhì)的代謝，有助于延緩腎臟疾病進(jìn)展。 祖國(guó)中醫(yī)中并無(wú)糖尿病腎病病名，歸于“逍渴腎病”范疇，中醫(yī)治療主張補(bǔ)腎益氣、化瘀通絡(luò)功效。 腎衰寧顆粒屬于臨床常用中醫(yī)方藥，具有益氣健脾、活血化瘀和通腑泄?jié)峁πА?但是，臨床上氯沙坦鉀聯(lián)合腎衰寧顆粒對(duì)糖尿病腎病患者腎功能的影響研究較少。 因此，該研究以2019 年5月—2021 年2 月該院收治的124 例糖尿病腎病患者為研究對(duì)象，探討氯沙坦鉀聯(lián)合腎衰寧顆粒在糖尿病腎病患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該院收治的糖尿病腎病患者124 例為研究對(duì)象，隨機(jī)數(shù)表法分為兩組。 對(duì)照組62 例，男34 例，女28例；年齡 45~78 歲，平均（61.29±6.32）歲；糖尿病病程 3~17年，平均（7.51±0.67）年；糖尿病腎病病程 1~4 年，平均（2.24±0.51）年；糖尿病腎病分期：Ⅰ期 35 例、Ⅱ期 20例、Ⅲ期 7 例；合并癥：高血壓 6 例、高脂血癥 4 例。 觀察組 62 例，男 35 例，女 27 例；年齡 43~79 歲，平均（62.11±6.38）歲；糖尿病病程 4~18 年，平均（7.57±0.71）年；糖尿病腎病病程 1~5 年，平均（2.27±0.56）年；糖尿病腎病分期：Ⅰ期 33 例、Ⅱ期 21 例、Ⅲ期 8 例；合并癥：高血壓4 例、高脂血癥5 例。 兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合WHO 推薦糖尿病腎病的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，并根據(jù)Mogensen 完成患者分期，連續(xù)兩次尿微量白蛋白排泄率（UAER）為30~300 mg/24 h；（2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中醫(yī)腎臟病學(xué)》[3]中糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)分型陰虛證：①怕熱出汗或伴有盜汗；②咽干口渴；③大便干；④舌瘦紅而裂；⑤脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中醫(yī)、西醫(yī)糖尿病腎病標(biāo)準(zhǔn)，尿蛋白在1~2.5 g/d；②均無(wú)氯沙坦片、腎衰寧顆粒藥物治療禁忌證，無(wú)藥物過(guò)敏史；③肌酐正常，中醫(yī)辨證為氣陰兩虛證。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神異常、認(rèn)知功能異?；虬橛衅髻|(zhì)性疾病者；②血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能異?；蚱渌蛞鸬哪虻鞍自黾诱?；③高血壓、腎動(dòng)脈硬化引起的腎小球疾病者。

1.4 方法

所有患者均給予糖尿病腎病常規(guī)方法治療，加強(qiáng)患者糖尿病飲食指導(dǎo)干預(yù)，控制蛋白質(zhì)攝入為0.8~1.0 g/（kg·d），繼續(xù)服用原降糖藥物，對(duì)于高血壓患者常規(guī)給予鈣離子拮抗劑，保證患者血壓控制在130/80 mmHg，加強(qiáng)患者感染控制。對(duì)照組采用氯沙坦鉀片治療。每次取氯沙坦鉀片（國(guó)藥準(zhǔn)字 H20143030；規(guī)格：0.1 g）100 mg，口服，1 次/d，連續(xù)用藥 4 周（1 個(gè)療程）。 觀察組聯(lián)合腎衰寧顆粒治療。每次取腎衰寧顆粒（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050503，方藥：丹參、太子參、牛膝、大黃、陳皮、茯苓、紅花、黃連、半夏、甘草）1 袋，溫水沖服，3次/d，連續(xù)用藥 4 周（1 個(gè)療程）。

1.5 觀察指標(biāo)

①癥候積分：兩組用藥前、用藥后4 周從體倦乏力、腰膝酸軟、眩暈耳鳴、潮熱盜汗及肢體麻木對(duì)患者癥候積分進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)合計(jì)3 分，得分越低，效果越佳[4]；②炎性因子：兩組用藥前、用藥后4 周采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定患者白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-18（IL-6、IL-18）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平；③腎功能水平：取上述分離的血清標(biāo)本，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定患者的血肌酐（Cr）、24 h 尿蛋白定量、尿素氮（BUN）及血尿酸（UA）水平[5]；④安全性：記錄兩組患者用藥期間肝功能異常、惡心嘔吐、腹瀉便秘、血壓波動(dòng)、頭暈嗜睡發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，比較采用 t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。 P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者癥候積分比較

兩組用藥前癥候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組用藥4 周后癥候積分低于干預(yù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組用藥4 周后體倦乏力、腰膝酸軟、眩暈耳鳴、潮熱盜汗及肢體麻木評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者癥候積分比較[（），分]

表1 兩組患者癥候積分比較[（），分]

注：與對(duì)照組比較，#P<0.05；與治療前比較，*P<0.05

組別 時(shí)間 體倦乏力 腰膝酸軟 眩暈耳鳴 潮熱盜汗 肢體麻木觀察組（n=62）對(duì)照組（n=62）用藥前用藥4 周后用藥前用藥4 周后2.32±0.51（0.69±0.23）#*2.33±0.53（1.56±0.47）*2.41±0.48（0.74±0.26）#*2.39±0.46（1.39±0.34）*2.28±0.43（0.65±0.18）#*2.31±0.45（1.47±0.41）*2.38±0.54（0.63±0.14）#*2.40±0.56（1.52±0.43）*2.31±0.50（0.78±0.28）#*2.33±0.53（1.59±0.50）*

2.2 兩組患者炎性因子比較

兩組用藥前炎性因子比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組用藥4 周后炎癥因子明顯降低；觀察組用藥4 周后 IL-6、IL-18 及 TNF-α 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表 2。

表2 兩組患者炎性因子比較[（），ng/L]

表2 兩組患者炎性因子比較[（），ng/L]

組別觀察組（n=62）對(duì)照組（n=62）t 值P 值用藥前6.94±0.79 6.96±0.81 1.291 0.763 IL-6 IL-8 TNF-α用藥4 周后 用藥前 用藥4 周后 用藥前 用藥4 周后3.26±0.62 5.34±0.72 7.667<0.001 16.39±3.23 16.42±3.26 0.485 0.917 4.12±0.63 8.48±0.83 6.471<0.001 232.59±15.98 234.43±16.11 1.435 0.582 142.25±11.24 175.47±13.21 6.782<0.001

2.3 兩組患者腎功能水平比較

兩組用藥前腎功能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組用藥4 周后腎功能得到明顯改善；觀察組用藥4周后 Cr、24 h 尿蛋白定量、BUN 及 UA 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者腎功能比較（）

表3 兩組患者腎功能比較（）

注：與對(duì)照組比較，#P<0.05；與治療前比較，*P<0.05

組別 時(shí)間Cr（μmol/L）24 h 尿蛋白定量（g/d）BUN（mmol/L） UA（μmol/L）觀察組（n=62）對(duì)照組（n=62）用藥前用藥4 周后用藥前用藥4 周后125.39±15.98（105.32±5.67）#*126.11±16.03（114.69±7.83）*6.78±1.14（1.82±0.23）#*6.71±0.67（3.43±0.36）*10.49±1.12（7.21±0.69）#*10.44±1.23（8.98±0.95）*370.15±21.59（332.21±19.84）#*368.71±21.57（348.39±21.59）*

2.4 兩組患者安全性比較

兩組患者用藥期間肝功能異常、惡心嘔吐、腹瀉便秘、血壓波動(dòng)、頭暈嗜睡發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表 4。

表4 兩組患者安全性比較[n（%）]

3 討論

3.1 氯沙坦鉀片聯(lián)合腎衰寧顆粒對(duì)糖尿病腎病癥候積分影響

糖尿病腎病又稱為糖尿病腎小球硬化癥，好發(fā)于10年以上糖尿病患者中，亦是糖尿病最為嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，稱為終末期腎臟疾病的主要原因，影響患者的生活及健康。 目前，臨床上對(duì)于糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制尚未闡明，普遍認(rèn)為與遺傳、糖代謝紊亂、腎血流動(dòng)力學(xué)、炎性反應(yīng)等有關(guān)，持續(xù)的高血糖將會(huì)引起磷脂肌醇信號(hào)途徑（RKC）增強(qiáng)，激活的通路能誘發(fā)活性氧類(lèi)、生長(zhǎng)引起及細(xì)胞因子的生成，造成內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致正常腎小球?yàn)V過(guò)膜屏障受到破壞。 近年來(lái)，氯沙坦鉀片聯(lián)合腎衰寧顆粒在糖尿病腎病患者中得到應(yīng)用， 且效果理想。 該研究中，兩組用藥4 周后癥候積分低于干預(yù)前（P<0.05）；觀察組用藥4 周后體倦乏力、腰膝酸軟、眩暈耳鳴、潮熱盜汗及肢體麻木評(píng)分低于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明氯沙坦鉀片聯(lián)合腎衰寧顆粒能降低糖尿病腎病患者癥候積分，利于患者恢復(fù)。 氯沙坦鉀片是糖尿病腎病患者常用的治療藥物，能強(qiáng)效降低血壓，減少心血管風(fēng)險(xiǎn)，屬于是一種強(qiáng)效血管收縮劑，能與AT1 受體結(jié)合，產(chǎn)生血管收縮和醛固酮釋放多種中藥的生物學(xué)效應(yīng)。 此外，氯沙坦鉀片能刺激平滑肌細(xì)胞增殖，可阻斷AT1 受體無(wú)直接作用如緩激肽介導(dǎo)的效應(yīng)，有助于改善患者腎功能，利于患者恢復(fù)。

祖國(guó)中醫(yī)認(rèn)為，糖尿病腎病的發(fā)生是由于血瘀氣虛引起，治療過(guò)程中應(yīng)秉持活血益氣的基本原則。 腎衰寧顆粒屬于臨床上常用的中成藥，方藥：丹參、太子參、牛膝、大黃、陳皮、茯苓、紅花、黃連、半夏、甘草組成。 方藥中，丹參具有活血調(diào)經(jīng)、安神及涼血消癰功效；太子參具有健脾補(bǔ)氣、生津潤(rùn)肺功效；牛膝具有逐瘀痛經(jīng)、利尿通淋及強(qiáng)筋骨功效；大黃具有利濕退黃、泄熱通便功效；陳皮具有健脾和胃、理氣燥濕功效；茯苓具有健脾、降糖及抗菌功效；紅花具有活血通經(jīng)、祛瘀功效；黃連具有清熱燥濕、瀉火解毒功效；半夏具有燥濕化痰、降逆止嘔功效；甘草能調(diào)和諸藥，發(fā)揮不同藥物作用。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究表明：腎衰寧顆粒用于糖尿病腎病患者中，能發(fā)揮活血化瘀、益氣健脾功效，有助于改善患者血糖和腎功能水平。 現(xiàn)代藥理結(jié)果表明：腎衰寧顆粒用于糖尿病腎病患者中，有助于調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，對(duì)腎小管間質(zhì)具有良好的保護(hù)作用，可獲得良好的治療效果[6]。

3.2 氯沙坦鉀片聯(lián)合腎衰寧顆粒對(duì)患者炎性因子的影響

糖尿病腎病的發(fā)生與炎性因子有關(guān)，加強(qiáng)患者炎性因子水平測(cè)定，能評(píng)估患者預(yù)后，指導(dǎo)臨床治療。 IL-6是一種功能廣泛的多效應(yīng)細(xì)胞因子，能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化，具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)與造血功能。 既往研究表明：IL-6 能直接參與多種疾病的發(fā)生，其表達(dá)水平失調(diào)，可引起多種疾病，臨床表現(xiàn)為IL-6 水平升高。 對(duì)于發(fā)生內(nèi)外傷、外科手術(shù)、應(yīng)激反應(yīng)或其他引起的急性反應(yīng)過(guò)程中，將會(huì)引起IL-6 快速生成[7]。因此，IL-6 表達(dá)水平能反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)。 IL-18 屬于IL-1 家族成員，能由多種組織細(xì)胞產(chǎn)生，能誘導(dǎo)Th1 細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性，促進(jìn)T 細(xì)胞增殖，并與 IL-12 發(fā)揮協(xié)同作用[8]。 TNF-α 主要由脂肪組織中的巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分泌產(chǎn)生， 其生物學(xué)活性較為復(fù)雜，涉及免疫調(diào)控、感染與炎癥反應(yīng)，對(duì)造血、肝、腎等系統(tǒng)功能影響較為明顯，亦可評(píng)估患者病情，指導(dǎo)臨床治療、評(píng)價(jià)患者預(yù)后。該研究中，兩組用藥4 周后炎癥因子得到明顯降低；觀察組用藥4 周后IL-6、IL-18及 TNF-α 水平低于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明氯沙坦鉀片聯(lián)合腎衰寧顆粒能降低糖尿病腎病患者炎性因子水平，從根本上控制疾病發(fā)展，可獲得良好的治療預(yù)后。

3.3 氯沙坦鉀片聯(lián)合腎衰寧顆粒對(duì)患者腎功能和安全性的影響

腎功能是評(píng)價(jià)糖尿病腎病患者中常用的指標(biāo)，能反映患者治療效果及預(yù)后。 既往研究表明：糖尿病腎病患者發(fā)病后，能引起患者腎功能異常，且與氧化應(yīng)激、糖代謝紊亂及炎癥等因素有關(guān)[9]。 而氯沙坦鉀片聯(lián)合腎衰寧顆粒則能調(diào)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，改善腎臟高代謝狀態(tài)，保護(hù)腎臟功能，可能與藥物聯(lián)合使用能促進(jìn)毒素排泄、抑制系膜細(xì)胞增殖等有關(guān)[10-13]。 該研究中，兩組用藥4 周后腎功能得到明顯改善；觀察組用藥4周后 Cr、24 h 尿蛋白定量、BUN 及 UA 水平均低于對(duì)照組（P<0.05），從該研究結(jié)果看出，氯沙坦鉀片聯(lián)合腎衰寧顆粒有助于降低患者腎功能水平。 臨床上，將氯沙坦鉀片聯(lián)合腎衰寧顆粒用于糖尿病腎病患者中， 能發(fā)揮不同治療藥物優(yōu)勢(shì)，且不同藥物聯(lián)合使用可降低單一藥物使用劑量，且不同藥物聯(lián)合使用安全性較高，有助于提高患者治療耐受性、依從性。 該研究中，兩組患者用藥期間肝功能異常、惡心嘔吐、腹瀉便秘、血壓波動(dòng)、頭暈嗜睡發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說(shuō)明氯沙坦鉀片聯(lián)合腎衰寧顆粒治療糖尿病腎病未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。 因此，糖尿病腎病患者氯沙坦鉀片聯(lián)合腎衰寧顆粒治療過(guò)程中，應(yīng)加強(qiáng)患者炎性因子、腎功能水平測(cè)定，評(píng)價(jià)患者預(yù)后，根據(jù)測(cè)定結(jié)果調(diào)整治療方案，使患者的治療更具科學(xué)性。

綜上所述，氯沙坦鉀片聯(lián)合腎衰寧顆粒用于糖尿病腎病患者中能降低癥候積分，有助于減輕機(jī)體炎性因子水平，提升患者腎功能水平，且藥物安全性較高。