重癥患者急性期能量平衡對住院期間死亡的影響

高 明 周營利 朱 研 秦君平 黃惠斌 任 昱 談 莉 周 華 許 媛

(清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，北京 102218)

危重癥患者的代謝狀態(tài)在不同階段有著顯著的差別。急性期，應(yīng)激因素導(dǎo)致糖原酵解、糖異生加強、肌肉與脂肪的降解，合成機體所需50%～70%的葡萄糖，即“自噬代謝”。饑餓與持續(xù)低喂養(yǎng)可加重患者自噬代謝，導(dǎo)致肌肉蛋白的迅速降解以及器官功能受損；過度喂養(yǎng)又可抑制自噬，使細(xì)胞內(nèi)受損的細(xì)胞器及病原體清除能力減弱，應(yīng)激狀態(tài)下機體對營養(yǎng)物質(zhì)的利用與合成均與自噬代謝相關(guān)的線粒體功能障礙有關(guān)[1-2]。有研究[3]顯示能量供給與危重癥病死率呈現(xiàn)U型曲線，過度喂養(yǎng)以及持續(xù)低喂養(yǎng)均與不良預(yù)后相關(guān)，2019年ESPEN營養(yǎng)指南(以下簡稱指南)[4]推薦急性期早期應(yīng)避免過度喂養(yǎng)，能量供給不超過目標(biāo)量的70%～80%。因此，通過間接測熱法(indirect calorimetry, IC)評估能量消耗(energy expenditure, EE)，進行個體化的營養(yǎng)補充策略顯得尤為重要。本研究分析重癥加強護理病房(intensive care unit, ICU)住院時間≥7 d的患者在ICU期間的營養(yǎng)治療現(xiàn)況，并觀察其對患者住院病死率等臨床結(jié)局的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2019年4月至2021年4月清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院ICU收治的住ICU≥7 d，且前3 d、后4 d 至少各進行一次實際EE測量的61例重癥患者作為研究對象，其中男性46例、女性15例；平均年齡(68.5±18.1)歲，按患者住院期間是否死亡分為死亡組(18例)以及生存組(43例)。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲；ICU住院時間<7 d；臨床資料不全者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并通過本院倫理委員會審批(審批號：16124-0110)，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 資料收集

記錄患者姓名、年齡、性別、入ICU時間、急性生理與慢性健康(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation-Ⅱ,APACHE-Ⅱ)評分、營養(yǎng)風(fēng)險篩查(Nutritional Risk Screening, NRS) 2002評分、住院期間是否死亡、機械通氣時間、連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)時間、ICU住院期間是否出現(xiàn)低磷血癥、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)濃度、前白蛋白濃度。此外，記錄患者每日實際能量供給、蛋白供給、IC法監(jiān)測的實際能量消耗(EEIC)以及呼吸熵等情況，并計算ICU住院前3 d以及ICU住院后4 d累計能量平衡情況。能量平衡定義為每日實際能量供給與EEIC之間的差值。能量平衡為正值提示實際能量供給>EEIC，能量平衡為負(fù)值提示實際能量供給

1.3 營養(yǎng)評估

采用意大利COSMED公司QUARK PFT ERGO代謝車(S/N 2019091309)，通過IC法定期監(jiān)測EE以及呼吸熵(respiratoryquotient，RQ)。營養(yǎng)支持途徑可為全腸內(nèi)營養(yǎng)、全腸外營養(yǎng)或腸內(nèi)聯(lián)合腸外營養(yǎng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基本特征比較

與生存組相比，死亡組患者年齡更大、疾病嚴(yán)重程度更重、營養(yǎng)風(fēng)險更高、應(yīng)用CRRT比例更高，接受CRRT治療時間與機械通氣時間以及ICU住院時間更長，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 生存組和死亡組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of clinical baseline data between the survival and nonsurvival groups[n(%), M(P25, P75)]

2.2 營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)的比較

在營養(yǎng)治療方面，兩組患者營養(yǎng)支持途徑差異無統(tǒng)計學(xué)意義。死亡組患者ICU住院前3 d累計能量平衡明顯高于生存組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，此外，死亡組低磷血癥的發(fā)生率更高(P=0.030)。兩組ICU住院后4 d累計能量平衡、每日蛋白質(zhì)供給量、呼吸熵組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 生存組和死亡組患者營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)的比較Tab.2 Comparison of nutrition-related indicators between survival and nonsurvival groups[n(%), M(P25,P75)]

2.3 重癥患者院內(nèi)死亡的多因素分析

以患者是否發(fā)生院內(nèi)死亡為因變量，單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量進行多因素Logistic回歸。結(jié)果顯示，NRS 2002評分、ICU住院前3 d累計能量平衡、CRRT時間是患者住院期間死亡的危險因素(P<0.05)，其中NRS 2002評分的關(guān)系最為密切(OR=19.53)，詳見表3。

表3 重癥患者院內(nèi)死亡的多因素Logistic回歸分析

2.4 營養(yǎng)風(fēng)險對預(yù)后的影響

將納入的61名患者按NRS 2002評分分為高營養(yǎng)風(fēng)險組(NRS 2002≥5)和低營養(yǎng)風(fēng)險組(NRS 2002<5)。其中，高營養(yǎng)風(fēng)險組患者共30例，死亡患者16例，而低營養(yǎng)風(fēng)險組患者31例，死亡2例。高風(fēng)險組和低風(fēng)險組，ICU住院前3 d IC法監(jiān)測所得的EE均低于指南推薦的25 kcal·kg-1·d-1的能量供給[高風(fēng)險組：(1 335.2±397.6) kcalvs(1 546.3±387.9) kcal,P=0.042；低風(fēng)險組：(1 510.5±386.7) kcalvs(1 726.4±319.4) kcal,P=0.020)] (1 kcal=4.186 kJ)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。高營養(yǎng)風(fēng)險組中，死亡患者前3 d累計能量平衡明顯高于生存患者[(230.2±1 041.0) kcalvs(-944.7±1 099.0) kcal，P=0.006]，多因素Logistic回歸后ICU住院前3 d累計能量平衡(OR:1.919,95%CI: 1.112～3.312,P=0.019)、CRRT時間(OR:1.236,95%CI: 1.008～1.516,P=0.042)是高營養(yǎng)風(fēng)險組患者死亡的獨立預(yù)測因素。而在低營養(yǎng)風(fēng)險組中，死亡患者與生存患者各項指標(biāo)差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

疾病與代謝狀態(tài)基礎(chǔ)上合理的能量與營養(yǎng)供給是影響ICU重癥患者營養(yǎng)治療效果與安全性的重要因素，因為不同的疾病狀態(tài)、不同的個體，能量代謝以及營養(yǎng)需求并不相同[5-6]。本研究回顧性分析了ICU住院時間 7 d以上的重癥患者其監(jiān)測能量消耗與實際能量供給之間的差別，旨在分析重癥患者急性期早期(1～3 d)累計能量平衡與預(yù)后的相關(guān)關(guān)系，進一步找尋其與指南[4]推薦供給之間的差異，為急性早期的合理的能量供給提供依據(jù)。結(jié)果顯示：急性期早期累計能量正平衡與死亡風(fēng)險增加明顯相關(guān)，在高營養(yǎng)風(fēng)險重癥人群中更為明顯，急性早期實際能量消耗量約為指南推薦量(25 kcal·kg-1·d-1)的88%。

在危重癥急性早期階段的氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥因子釋放、線粒體功能損傷、ATP耗竭會進一步加重細(xì)胞代謝紊亂[7]。此時，細(xì)胞會啟動自噬機制，通過清除炎癥因子和受損線粒體起到保護內(nèi)皮細(xì)胞、改善微循環(huán)以及減輕組織器官損傷的作用。由此可見，細(xì)胞自噬對維持危重癥患者細(xì)胞生命活動和器官功能十分重要。新近有研究[8]顯示，過度喂養(yǎng)以及高糖血癥均可抑制機體的自噬過程，進而導(dǎo)致不良預(yù)后。因此，有研究[9]指出急性期早期階段(ICU住院前3 d)最適宜的能量供給在61%～70%左右。本研究發(fā)現(xiàn)在死亡的患者中，除了年齡、疾病嚴(yán)重程度、需要機械通氣以及CRRT等器官功能支持以外，其ICU住院前3 d累計能量供給處于“正平衡”狀態(tài)，多因素分析后，ICU住院前3 d累計能量平衡仍是預(yù)測患者院內(nèi)死亡的主要危險因素，而且累計能量平衡每增加500 kcal，患者的院內(nèi)死亡風(fēng)險就會增加120%。由此可見，在危重癥的早期階段，營養(yǎng)過度可能比營養(yǎng)不足對患者的危害更大。此外，營養(yǎng)供給超負(fù)荷的原因可能與能量需求評估不準(zhǔn)確相關(guān)[10-11]，雖然有許多能量預(yù)測或估算公式，但臨床最常用的仍然是國際指南推薦的25 kcal·kg-1·d-1。有研究[12]指出，在急性期早期，與允許性低熱卡相比，指南[4]推薦的25 kcal·kg-1·d-1的能量供給并不能改善患者預(yù)后，因此動態(tài)監(jiān)測患者的實際能量消耗并根據(jù)臨床情況調(diào)整治療方案才能使患者獲益。本研究發(fā)現(xiàn)，在急性危重癥早期，25 kcal·kg-1·d-1的預(yù)測值仍與實測EE之間存在很大差距，本研究顯示EEIC約為指南推薦量(25 kcal·kg-1·d-1)的88%。這也再次證實，對于病情危重、高營養(yǎng)風(fēng)險的患者應(yīng)用代謝車來評估能量消耗會更為準(zhǔn)確可靠。

此外，在整個人群的多因素Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，入ICU時患者的營養(yǎng)風(fēng)險(NRS 2002評分)也是影響患者預(yù)后的主要的危險因素(OR值19.532，95%CI:1.680～227.144)。因此，將NRS 2002評分≥5的這部分高營養(yǎng)風(fēng)險的人群進行單獨分析發(fā)現(xiàn)，ICU住院前3 d累計能量正平衡仍是預(yù)測這部分患者預(yù)后的有效因素，但對于低營養(yǎng)風(fēng)險的患者，不管是ICU住院前3 d還是后4 d的能量平衡對其預(yù)后均無預(yù)測價值。該結(jié)果提示，對于有營養(yǎng)高風(fēng)險的患者，早期營養(yǎng)治療過程中更應(yīng)該警惕過度喂養(yǎng)對患者造成的不利影響。

蛋白供給對患者預(yù)后影響的研究結(jié)果不一，多數(shù)研究[13-14]以及指南[4]推薦的蛋白質(zhì)供給量約為1.2～1.5 g·kg-1·d-1。蛋白質(zhì)攝入不足固然會影響患者預(yù)后，但在危重癥的早期階段，分解代謝明顯增強可能會削弱蛋白供給的優(yōu)勢，對患者產(chǎn)生不利影響[15]。新近有研究[16]顯示，蛋白供給與患者預(yù)后存在著時間相關(guān)性，早期蛋白供給小于0.8 g·kg-1·d-1(前1～2 d)，后逐漸上升至大于1.2 g·kg-1·d-1的這部分患者預(yù)后最佳。本研究早期實際蛋白質(zhì)供給在ICU住院前3 d為0.8～0.9 g·kg-1·d-1，后4 d僅略有增加達到0.9～1.0 g·kg-1·d-1，蛋白質(zhì)供給與住院期間病死率無明顯相關(guān)性，其解釋可能為：①后一階段雖然低于推薦目標(biāo)的1.2 g·kg-1·d-1，但并非是低蛋白供給(<0.5 g·kg-1·d-1)；②樣本量小且觀察時間較短，不能反映出影響。后續(xù)還需大樣本前瞻性深入分析與探討。

最后，本研究仍存在一定的局限性。首先，研究僅分析了入ICU 7 d內(nèi)營養(yǎng)供給情況對預(yù)后的影響，對于入ICU一周以后的營養(yǎng)供給以及能量監(jiān)測并未涉及，希望在以后的研究中可涉及到慢重癥階段營養(yǎng)供給對患者預(yù)后的影響。其次，本研究為單中心、回顧性、觀察性研究，雖然納入2年內(nèi)符合要求的所有患者，但樣本數(shù)仍然較少，也反映了實際能量代謝監(jiān)測并未受到應(yīng)有的重視與規(guī)范。但這一回顧性分析結(jié)果為本課題組今后將開展前瞻大樣本隨機對照研究提出了建設(shè)性思考，也為進一步探討及明確能量代謝與供給對危重癥患者預(yù)后的影響奠定了基礎(chǔ)。

綜上所述，本研究顯示，ICU住院前3 d累計能量平衡、NRS 2002評分以及CRRT時間是影響ICU患者預(yù)后的獨立危險因素，特別是對高營養(yǎng)風(fēng)險的患者，積極監(jiān)測EE水平、調(diào)整營養(yǎng)治療方案、避免過度喂養(yǎng)對于改善患者預(yù)后有重要意義。