線粒體融合分裂與自噬的研究進(jìn)展

宋蕊

摘要：自噬主要是真核細(xì)胞內(nèi)溶酶體依賴性降解途徑，和蛋白酶系統(tǒng)共同支持細(xì)胞器和蛋白質(zhì)更新，對(duì)于保持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)具有關(guān)鍵作用。文章先分析了線粒體自噬與線粒體融合分裂概況，隨后介紹了線粒體自噬與融合分裂的研究進(jìn)展，希望能給相關(guān)人士提供有效參考。

關(guān)鍵詞：線粒體;融合分裂;自噬

中圖分類號(hào)：G4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

引言：線粒體作為生物氧化和真核生物能量轉(zhuǎn)化核心場(chǎng)所，不但會(huì)參與機(jī)體成長(zhǎng)發(fā)育、新陳代謝，同時(shí)對(duì)于細(xì)胞凋亡同樣具有重要作用。線粒體屬于真核細(xì)胞中的能量中心，會(huì)參與到機(jī)體多樣生理病理過程，所以線粒體健康狀態(tài)以及整體數(shù)量會(huì)對(duì)機(jī)體狀態(tài)產(chǎn)生直接影響。自噬能夠清除那些損傷線粒體，有利于維持細(xì)胞功能。

1 線粒體自噬分析

LEM ASTERS首次提出線粒體理念，即在細(xì)胞衰老、營(yíng)養(yǎng)不足和ROS等外部因素刺激下，細(xì)胞內(nèi)部線粒體形成去極化現(xiàn)象，最終形成損傷，損傷線粒體被特異性包裹至自噬體內(nèi)，同時(shí)和溶酶體全面融合，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)損傷線粒體降解功能，能夠使細(xì)胞整體環(huán)境維持一種穩(wěn)定狀態(tài)。自噬小泡主要經(jīng)過電鏡觀察發(fā)現(xiàn)的，具體內(nèi)容包含內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、氧化物酶體、線粒體、胞漿組分等細(xì)胞器，處于特定狀態(tài)下，不管是過量或是損傷，都會(huì)導(dǎo)致自噬問題發(fā)生，自噬大小類型不一。在該種因素影響下，最開始自噬被當(dāng)成某種隨意性活動(dòng)，并非是選擇性活動(dòng)。但通過深入研究發(fā)現(xiàn)，基于多種刺激條件下，細(xì)胞可以利用自噬對(duì)損傷線粒體實(shí)施選擇性講解，該種現(xiàn)象普遍存在于哺乳動(dòng)物和酵母細(xì)胞當(dāng)中。在酵母細(xì)胞處于營(yíng)養(yǎng)不足條件下，對(duì)應(yīng)自噬水平提升，經(jīng)過該種途徑使得大量線粒體被降解[1]。

2 線粒體融合分裂

細(xì)胞內(nèi)的線粒體并非屬于一種靜止孤立狀態(tài)，構(gòu)成一組動(dòng)態(tài)變化網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，融合與分裂之間動(dòng)態(tài)平衡能夠?qū)€粒體整體形態(tài)變化和結(jié)構(gòu)變化進(jìn)行有效調(diào)控，實(shí)現(xiàn)線粒體功能調(diào)節(jié)目標(biāo)，同時(shí)還與疾病產(chǎn)生以及能量代謝之間存在密切聯(lián)系。處于正常條件下，細(xì)胞中線粒體分裂過程與融合過程維持一種平衡狀態(tài)，使線粒體形態(tài)和數(shù)量維持一種穩(wěn)定狀態(tài)，保持正常功能變化。假如限制線粒體融合，，容易導(dǎo)致線粒體片產(chǎn)生斷化現(xiàn)象。但在線粒體分裂過程被限制條件下，會(huì)進(jìn)一步加速線粒體網(wǎng)絡(luò)化程度。

線粒體融合分裂以及調(diào)控主要依靠某些基因及其編碼蛋白。MFN1/2屬于兩種分布于線粒體外膜中促融合基因，其和線粒體內(nèi)OPA1調(diào)控存在一定聯(lián)系。線粒體分裂主要受到FISL以及DRP1兩種蛋白存在密切聯(lián)系，在線粒體分裂條件下，DRP1會(huì)被直接召回至線粒體中，同時(shí)和線粒體外膜中FISL融合。通過細(xì)致觀察肝臟細(xì)胞內(nèi)線粒體能夠進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，線粒體片段化和BAX調(diào)控細(xì)胞凋亡存在密切聯(lián)系。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，線粒體自噬和線粒體分裂融合具有一定聯(lián)系。融合分裂中的蛋白不但會(huì)參與線粒體網(wǎng)絡(luò)化過程，同時(shí)也會(huì)影響線粒體自噬。但線粒體自噬是否因?yàn)榫€粒體分裂融合導(dǎo)致系統(tǒng)平衡被破壞所形成的，依然處于未知狀態(tài)[2]。

3 線粒體自噬與融合分裂研究

當(dāng)前對(duì)于被破壞線粒體怎樣經(jīng)過自噬途徑被清除以及各種信號(hào)通路作用影響機(jī)制存在大量研究，但依然存在大量爭(zhēng)議。其中某種觀點(diǎn)提出線粒體清除主要通過ROS形成誘導(dǎo)的。

PARONE等通過深入研究除去DRP1后對(duì)應(yīng)HELA細(xì)胞可以發(fā)現(xiàn)，線粒體失去了基礎(chǔ)呼吸功能，導(dǎo)致ATP濃度降低，縮短細(xì)胞周期，產(chǎn)生mtDNA部分缺失，至于LC3-Ⅱ表達(dá)缺相繼增加，經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)該種結(jié)論是ROS擴(kuò)大導(dǎo)致的。證明線粒體自噬于Drp敲除細(xì)胞內(nèi)受到某種抑制。ARNOULT等進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)DRP1能夠直接驅(qū)動(dòng)線粒體產(chǎn)生分裂，最終導(dǎo)致線粒體直接消失。同時(shí)另一種分裂蛋白FISL在線粒體自噬方面的作用影響也受到廣泛關(guān)注。FISL可以使線粒體呈現(xiàn)出片段化發(fā)展，促進(jìn)形成自噬小泡，擴(kuò)大線粒體自噬規(guī)模。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ISL突變會(huì)使線粒體功能和形態(tài)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生直接變化，最終引發(fā)某種功能性障礙。TWIG等通過深入研究線粒體自噬中的線粒體融合分裂作用，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)線粒體融合后會(huì)進(jìn)一步分裂成兩種子個(gè)體，其中一部分進(jìn)行融合，另一部分沒有融合。具備融合功能的子線粒體開始融合前會(huì)恢復(fù)，至于無法融合線粒體則不能恢復(fù)至，甚至還會(huì)在自噬小體內(nèi)產(chǎn)生。應(yīng)用熒光染料進(jìn)行追蹤，借助GFP-LC3驗(yàn)證極化線粒體整個(gè)分裂過程。此外，當(dāng)線粒體融入自噬小體最終階段應(yīng)用E64D和抑制劑肽素A實(shí)施綜合處理，線粒體首先產(chǎn)生去極化現(xiàn)象，隨后在自噬小泡內(nèi)出現(xiàn)，整體歷時(shí)較長(zhǎng)，從本質(zhì)上能夠促進(jìn)線粒體自噬與去極化作用全面分離。因?yàn)楹妥允上啾?，去極化作用先出現(xiàn)，具有較長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間，所以將其當(dāng)成因?yàn)椴豢赡媸录谥厝诤锨鞍l(fā)生，全面聚焦于OPA1中。此項(xiàng)研究認(rèn)為，對(duì)應(yīng)POA1表達(dá)下降率先誘導(dǎo)線粒體產(chǎn)生去極化現(xiàn)象，隨后便會(huì)產(chǎn)生自噬問題，提示OPA1在整個(gè)操作過程中容易產(chǎn)生信號(hào)分子變化。此外，F(xiàn)ISL敲除DRPL后所形成自噬作用進(jìn)一步縮減。線粒體自噬主要在大自噬基礎(chǔ)山形成的，整個(gè)發(fā)展過程存在選擇性特征，但自噬小體內(nèi)是否僅存在線粒體以及各種腦漿物質(zhì)尚未出現(xiàn)明確定論。

相關(guān)資料證明線粒體分裂屬于線粒體自噬的基礎(chǔ)條件，COMES等通過研究發(fā)現(xiàn)FISL同源物FISα1對(duì)應(yīng)野生型以及突變型同樣具備誘發(fā)線粒體自噬功能。通過對(duì)丟失進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)其屬于線粒體自噬基礎(chǔ)特征，使FISL以及對(duì)應(yīng)同源物具備誘發(fā)線粒體自噬功能。在神經(jīng)元內(nèi)線粒體消失后，便會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞直接凋亡，各種線粒體呈現(xiàn)出片段化發(fā)展趨勢(shì)，同時(shí)導(dǎo)致線粒體喪失。全面移除線粒體，使線粒體DNA被A1灰色霉素部分抑制，證明出現(xiàn)了自噬調(diào)控。

結(jié)語：綜上所述，相關(guān)研究證明線粒體自噬與融合分裂等過程之間屬于互相聯(lián)系的狀態(tài)，但線粒體自噬是否屬于最終融合分裂結(jié)果卻依然無法得知。通過研究線粒體自噬異常所引發(fā)疾病原因和線粒體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)功能作用，可以為相關(guān)研究提供全新入手點(diǎn)，為有效防治提供可靠參考依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1]張晨陽(yáng)，黑常春.SIRT3抑制線粒體自噬并減輕高糖加重的神經(jīng)元缺氧再灌注損傷[J].中國(guó)生物工程雜志，2021，41（11）：1-13.

[2]張妍，劉昉.線粒體動(dòng)力學(xué)和線粒體自噬與心血管疾病的研究進(jìn)展[J].中國(guó)心血管病研究，2021，19（02）：169-174.