阿爾茨海默病新藥為何“難產(chǎn)”

楊冬

2021年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了美國渤健公司（Biogen Idec）用于治療阿爾茨海默病的單克隆抗體藥物——阿杜卡奴抗體（Aducanumab）。該藥物的獲批引起了強烈爭議，多位專家因?qū)@個決定不滿而從FDA專家組辭職。隨后，美國衛(wèi)生部對阿杜卡奴抗體的批準(zhǔn)流程是否合規(guī)展開了調(diào)查。

為什么一種治療阿爾茨海默病的新藥會引發(fā)如此大的爭議？這種疾病到底有什么特殊之處？

阿爾茨海默病的典型特征

阿爾茨海默病是導(dǎo)致老年癡呆的主要原因。隨著社會老齡化加劇，老年人占總?cè)丝诘谋壤找嬖龆啵虼税柎暮Ｄ〖捌渌麑?dǎo)致癡呆的神經(jīng)退行性疾病患者也日益增多。很多人親眼目睹過身邊老年人的患病過程?？粗粋€通情達(dá)理、頗有見識的老人逐步失去記憶，被幻覺和恐懼控制，直到最終不可理喻、生活無法自理，是一種非常痛苦的經(jīng)歷。人們知道，無論患者本人或者周圍的人如何努力，患者的內(nèi)心世界都將不可避免地徹底瓦解，最后完全失去認(rèn)知能力，只能被困在某個治療機構(gòu)的一張床上。

為什么一個人會患上阿爾茨海默病呢？這是因為患者的大腦發(fā)生了廣泛的退行性病變。從影像學(xué)上看，患者的大腦嚴(yán)重萎縮，在記憶形成中起關(guān)鍵作用的海馬體、內(nèi)嗅皮層等組織均出現(xiàn)了病變。該病患者最初期的癥狀是難以形成近期記憶，就是由于以上腦組織發(fā)生了病變。從顯微鏡下看，患者的腦組織也有很多變化，其中最為典型的特征就是出現(xiàn)淀粉樣沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)。

那么，這些腦組織變化和癡呆癥狀是如何產(chǎn)生的呢？一個比較合理的解釋是，某種生物學(xué)機制導(dǎo)致了淀粉樣沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞（即神經(jīng)元）死亡，并發(fā)展出癡呆癥狀。如果這個解釋是正確的，科學(xué)家便可以通過開發(fā)一種藥物抑制該生物學(xué)機制，從而挽救大腦中的神經(jīng)元以阻止癡呆癥狀的發(fā)展。

大腦中淀粉樣沉積的主要成分是一段名為Aβ的蛋白片段。該蛋白片段是一種人體正常蛋白——淀粉樣前體蛋白（APP）的酶切產(chǎn)物。目前的科研結(jié)果表明，Aβ蛋白片段的產(chǎn)生和阿爾茨海默病有密切關(guān)系。比如，部分阿爾茨海默病是由遺傳造成的，大多數(shù)此類患者擁有“會增加腦內(nèi)Aβ蛋白片段”的基因突變。此外，編碼APP的基因位于第21號染色體上。唐氏綜合征患者擁有三條21號染色體，因此他們擁有比正常人多一個拷貝的編碼APP的基因。唐氏綜合征患者有很高的阿爾茨海默病的發(fā)病率，通常在40歲左右便會發(fā)病。這些證據(jù)似乎都說明，增加Aβ蛋白片段是導(dǎo)致阿爾茨海默病的充分條件。

Aβ蛋白片段會以幾個分子聚集的形式形成寡聚體，而這些寡聚體最終可以形成由成千上萬個Aβ分子參與的淀粉樣纖維（即顯微鏡下可見的淀粉樣沉積）?，F(xiàn)有證據(jù)表明，Aβ蛋白片段的某種聚合形式會影響神經(jīng)元之間的信息流動。神經(jīng)元之間是通過形成突觸來傳遞信息的，而Aβ蛋白片段的聚合體可能會導(dǎo)致神經(jīng)突觸的異常?？茖W(xué)研究表明，它們可能會使神經(jīng)元過度興奮，從而導(dǎo)致相應(yīng)的神經(jīng)回路無法正常工作，并且最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。這一機制也可以解釋為什么抑制神經(jīng)元過度興奮的藥物美金剛可以用來治療中晚期阿爾茨海默病，能夠在一定程度上緩解病人的某些癥狀。

除了淀粉樣沉積，阿爾茨海默病的另一個特征就是神經(jīng)纖維纏結(jié)。神經(jīng)纖維纏結(jié)產(chǎn)生的原因是細(xì)胞內(nèi)的Tau蛋白過度磷酸化。

在細(xì)胞內(nèi)，蛋白質(zhì)經(jīng)常會被共價連接上磷酸基團，這是蛋白質(zhì)的正常修飾過程。然而，Tau蛋白的過度磷酸化（即連接過多的磷酸基團）可以導(dǎo)致其沉積。Tau蛋白是維持神經(jīng)元中的微管正常運轉(zhuǎn)的重要蛋白。微管是神經(jīng)元中構(gòu)成細(xì)胞骨架的主要成分，它和神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)維持和物質(zhì)運輸都高度相關(guān)。失去Tau蛋白的正常功能會使微管異常，最后導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)。

由于阿爾茨海病患者的腦內(nèi)往往同時具有淀粉樣沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)，因此一個重要爭議點在于淀粉樣沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)的先后問題，即哪個是更為根本的致病因素。目前，大部分科學(xué)家認(rèn)為淀粉樣沉積可能早于Tau蛋白導(dǎo)致的神經(jīng)纖維纏結(jié)。淀粉樣沉積導(dǎo)致的神經(jīng)元功能異?？赡軙诩?xì)胞內(nèi)造成Tau蛋白的異常并且破壞微管，最終造成神經(jīng)纖維纏結(jié)。神經(jīng)纖維纏結(jié)一旦發(fā)生，會進(jìn)一步破壞神經(jīng)元功能并且導(dǎo)致其死亡。

飽受爭議的致病理論

根據(jù)上述理論，全球主要的制藥公司開發(fā)了各種藥物，試圖攻克阿爾茨海默病。針對淀粉樣沉積，主要有兩類方法。一類是通過減少Aβ蛋白片段的產(chǎn)生，從而減少淀粉樣沉積的形成。這類方法通常使用小分子化合物藥物抑制參與切割A(yù)PP的酶的活性。另一類方法是設(shè)法消除已經(jīng)形成的淀粉樣沉積。這類方法主要是使用針對淀粉樣沉積的單克隆抗體消除淀粉樣沉積，渤健公司的阿杜卡奴抗體就屬于此類藥物。針對神經(jīng)纖維纏結(jié)，研究者則設(shè)法通過抑制劑或者抗體阻止Tau蛋白的聚集，渤健公司的單克隆抗體Gosuranemab就是這類藥物。

不幸的是，目前開展的臨床試驗幾乎都無法證明這些藥物對于減緩阿爾茨海默病的發(fā)展有幫助。這些藥物可能確實減少了患者腦中由Aβ蛋白片段或Tau蛋白形成的腦組織病變，但是與對照組相比，服藥組患者的認(rèn)知功能仍然持續(xù)衰退。這些藥物中，唯一可能的例外就是阿杜卡奴抗體。渤健公司圍繞著這種抗體開展了多次臨床試驗，得到了互相矛盾的結(jié)果。有些試驗的結(jié)果顯示該藥物沒有效果，但是有一次臨床試驗則顯示其有一定改善病人認(rèn)知能力的效果。FDA以這個唯一的正面結(jié)果作為依據(jù)，不顧大部分專家的反對，批準(zhǔn)了這種藥物。這就是阿杜卡奴抗體飽受爭議的原因。不過，F(xiàn)DA采取這種非同尋常的藥物批準(zhǔn)手段也反映了目前阿爾茨海默病領(lǐng)域迫切渴望有效藥物的現(xiàn)實情況。

為什么基于淀粉樣沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)這兩種理論開發(fā)的藥物效果都不是特別理想？如此高的失敗概率，使人們開始質(zhì)疑現(xiàn)有阿爾茨海默病的致病理論。比如，目前很多科學(xué)家質(zhì)疑淀粉樣沉積是導(dǎo)致神經(jīng)元死亡這一傳統(tǒng)觀點。這些學(xué)者認(rèn)為，或許Aβ蛋白片段的某種聚合形式對神經(jīng)元是有害的，但是這種有毒的形式很可能只包含了幾個分子（即所謂寡聚體），因此在顯微鏡下看到的淀粉樣沉積其實并不是其毒性形式。甚至還有人認(rèn)為，淀粉樣沉積本身不僅無毒，反而有益，很可能是細(xì)胞的一種保護機制，即把可能有毒的Aβ寡聚體進(jìn)一步聚合成淀粉樣沉積使之失去毒性。根據(jù)這條思路繼續(xù)推理下去，消除淀粉樣沉積根本不能治療阿爾茨海默病，相反，設(shè)法促使細(xì)胞形成更多的淀粉樣沉積或許能起到治療作用。

另外，也有人把研究重點放在免疫學(xué)上，認(rèn)為理解中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的炎癥反應(yīng)以及免疫損失導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡更為關(guān)鍵。這個觀點仍然承認(rèn)淀粉樣沉積導(dǎo)致疾病的作用，但是認(rèn)為最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的不是沉積本身產(chǎn)生的毒性而是它激發(fā)的免疫反應(yīng)。還有人認(rèn)為，某些病毒（比如單純性皰疹病毒）的感染以及其導(dǎo)致的免疫反應(yīng)可能與阿爾茨海默病有關(guān)。由此可見，目前科學(xué)家尚未完全厘清阿爾茨海默病的發(fā)病機理。

隨著老齡化不斷加劇，阿爾茨海默病的發(fā)病率會不斷升高。那么，開發(fā)出一種有效的控制該疾病的治療方法對于老齡化社會是不可或缺的。除了進(jìn)一步研究其發(fā)病機理，以研發(fā)出可以從根本上控制疾病發(fā)展的藥物外，通過藥物或者物理手段（如深度腦刺激裝置）改善病人腦中還存活的神經(jīng)回路的功能也是值得嘗試的途徑。事實上，當(dāng)前用于治療阿爾茨海默病的藥物基本上屬于后一類，即改善神經(jīng)回路功能。這些治療手段被證明可以在一定程度上改善患者的認(rèn)知水平，但是治療效果并不理想，而且持續(xù)時間有限。所以，進(jìn)一步提高此類治療方法的效果是未來的研究方向。

可以設(shè)想，要讓老年人徹底擺脫阿爾茨海默病的折磨，很可能需要綜合性的方法，即既包括消除淀粉樣沉積，也包括控制腦中的免疫過程及改善尚存的神經(jīng)回路的功能。因此，在未來幾年內(nèi)，與阿爾茨海默病相關(guān)的研究領(lǐng)域還將是科學(xué)家持續(xù)關(guān)注的重點。